NO753197L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling

av nye hetrocykliske forbindelser med formel I

hvori R betyr alkyl med 1-5 karbonatomer.

R står spesielt for metyl eller.én i a-stillingen til det nitrogen-

atom hvortil R er bundet, forgrenet alkylrest som isoprøpyl.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

a) et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en syre med formel II>7

hvori R har den ovennevnte betydning, kondenseres med forbindelsen med formel III

i saltform eller

b) forbindelser med formel IV

hvori R har den ovennevnte betydning, hydrogeneres i nærvær av en

katalysator.

Omsetningen i henhold til fremgangsmåten

a) utgjor en kondensasjonsreaksjon for amider.

Fra ergotkjemien er det kjent hvilke reaksjonsdyktige funksjonelle

derivater av 9,10-dihydrolysergsyre som kan anvendes ved slike omsetninger og under hvilke betingelser disse omsetninger kan gj ennomfores.

Som r.eaksjonsdyktige funksjonelle derivater av en syre med formel II kan for eksempel anvendes syreklorid-hydrokloridet, syreazidet eller et blandet anhydrid av en syre med formel II med svovelsyre eller trifloureddiksyre.

Foretrukket anvender man de reaksjonsdyktige funksjonelle derivater som kan erholdes ved omsetning av en syre med formel II med fra et kloreringsmiddel og N-di (lavere) alkylsubstituert syreamid av en alifatisk karbocylsyre med 1-3 karbonatomer. Som kloreringsmiddel kan anvendes for eksempel thionylklorid, phosgen eller oxalylklorid. For dannelsen av det anvendte amidklorid egnede syreamider nevnes for eksempel dimetylformamid eller dimetylacetamid.

Fremgangsmåten a) gjennomfores i en organisk losningsmiddelblanding. Egnende løsningsmidler er for eksempel kloroform/...métylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril.

Man arbeider i nærvær av e-t kondensasjonsmiddel. Hensiktsmessig anvendes tertiere organiske baser, for eksempel trietylamin, men foretrukket pyredin.

Omsetningen kan gj ennomf ores ved temperaturer, mellom -30 og +20°C. Man kan arbéideuuhder normal trykk.

Hensiktsmessig anvendes for hvert et mol av forbindelsen med formel III i saltform 1,2 til 2,4 mol av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre med formel III.

For forbindelsen med formel III er den foretrukne saltform hydrokloridet.

Hydrogeneringen (fremgangsmåten b) kan gjennomfores etter de for hydrogenering av meldroyealkaloider til ergolin I-forbindelser kjente metoder.

For eksempel opptas et lysergsyrederivat med formel IV i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel eller losningsmiddelblanding og tilsettes katalysatoren, for eksempel palladiumklorid eller palladium på aktivkull.

Egnende inertef Vilosmingmidler er for eksempel noytrale løsningsmidler som dioxan, amider av alifatiske karbocylsyrer som dimetylformamid eller også lavere alkanoler.

Hydrogeneringen kan gjennomfores ved romtemperatur eller svakt forhoyet temperatur. Trykket er ikke kritisk og kan variere mellom normaltrykk og omtrent 80 atmosfærer overtrykk. Vanlig arbeider man derfor hensiktsmessig under normaltrykk.

Etter avsluttet hydrogenopptagelse fraf iltreres katalysatoren.

Forbindelsene med formel I kan foreligge i fri form eller saltform, for eksempel som hydroklorid.

Fra de fri baser lar seg påkjent måteutvinne syreaddisjonssalter

og omvendt.

Av de som utgangsprodukt anvendte forbindelser med formel II er de forbindelser hvori. R står for metyl og etyl tidligere kjent.

De nye forbindelser med formel II kan fremstilles analogt med de

for fremstilling av 6-nor-6-etyl-9,10-dihydrolysergsyre beskrevne fremgangsmåter.

Forbindelsen med formel III i det folgende kor.tjbe tegnet som aminocyclol - er ny.

Denne aminocyclol erholdes ved at man fra forbindelsen med formel

V,

hvori står for en selektivt avspaltbar beskyttelsesgruppe av-spalter R^.

Den selektive avspalting av beskyttelsesgruppen, for eksempel benzyloksykarbonylgruppen, kan g-j ennomf ores analogt med i péptid-kjemien kjente metoder.

Står'R^ for benzyloksykabonylgruppen går man for eksempel frem på fSigende måte: Beskyttelsesgruppen avspaltes ved hydrogenolyse i surt medium. Hydrogeneringen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av en edelmetall— katalysator. Palladium er spesielt egnet for denne reaksjon. Som bærer afor palladium velges for eksempel aktiv kull. Den katalyt-ii . tiske hydrogenolyse gjennomfores under sure betingelser, for eksempel, i nærvær av 1,2 til 1,5 mol.isyre. Egnende reaksjonsmedier er for eksempel blandinger av inerte. organiske løsningsmidler som dimetylformamid med dioksan, eller metanol med tetrahydrofluran,

med klorhydrogensyre som syre. Hydrogeneringen gjennomføres hensiktsmessig ved romtemperatur og normaltrykk.

Forbindelsen med formel V erholdes analogt med kjente metoder, for eksempel fra det tilsvarende syreazid med formel VI.

Syreazidet med formel VI kan også overfores direkte,ved behandling med tilnærmet den teoretiske mengde vann og syre, for eksempel saltsyre, i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel i aminocyclolen.

De ovennevnte aminocyelolsynteser er i prinsippet deltrinn av Curtius-metoden henholdsvis modifikasjoner derav og skjer under anvendelse av forbindelser med formel VII,

hvori R2står for lavere alkyl, for eksempel etyl, som utgangsprodukt. Esterne med formel VII overfores analogt med kjente metoder i deres tilsvarende fri syre, over karbocylkloridet i syreazidet med formel VI, og dette gir etter gjennomføring av de beskrevne forhåndsregler aminocyclolen.

Fremstillingen med forbindelsene med formel VII kan foretas analogt med kjente metoder under anvendelse av L-isoleucyl-L-prolin-lactam og S+metyl-benzyloksymalonsyremondetylesterklorid som utganga-material.

Forbindelsene med formel IV kan erholdes analogt med kjente metoder ved omsetning av aminocyclolen med formel rn med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den tilsvarende lysergsyre, for eksempel som det fremgår av den eksperimentelle del av denne beskrivelse.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er be-skrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente eller analogt med i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I og deres physiologisk tålbare salter utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan folgelig anvendes som legemidler.

Ved ikke-narkotiserte rotter med kronisk implanterte EEG-elektroder bevirker de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser en signifi-kant forlengelse av våkenfåsene, en forkortelse av fasene for dai klassiske og paradoksale sovn og forlengelse av latenstiden til den forste opptreden av paradoksal sovn.

Videre reduserer de tallet av de med reserpien i katter fremkalte topp-potensialer "corpus geniculatum laterale" (PGO Spikes).

Disse forandringer er uttrykk for en vigilans forhoyelse. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er derfor indikert for behandling av seribralinsuffiens.

De legemidler, som kan inneholde forbindelsen med formel I i fri form eller i form av dens fysiologisk tålbare addisjonssalter med syrer, kan foreligge for eksempel f form av en losning eller

tablet som kan fremstilles etter kjente metoder under anvendelse av valige hjelpe- og bærerstoffer.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturangivelser i grader Celsius.

EKSEMPEL 1: 2' B- metyl- 51g- sec. butvl- 9, 10- dihydro- ergopeptin.

I det folgende benevnt dihydro-6-ergosin.

I en sulfideringskolbe ble det innfort 300 ml absolutt dimetylformamid, avkjolt til -20°C og ved denne temperatur ble det i lopet av 20 minutter under omroring tildryppet en losning av 12,3 ml

(0, 143 mol) nydestilert oxailylklorid i 65 ml absolutt acetonitril. Den dannede gule suspensjon ble omrort videre i 15 minutter, deretter ble det ved -20°C tildrysset 38,6 g (0,143 mol) vakuumtorret finpulverisert dihydrolysergsyre. Reaksjonsblandingen omrores videre i 30 minutter, idet temperaturen steg. til 0°C. Deretter ble det på nytt avkjolt til -20°C og 143 ml absolutt pyridin ble tildryppet så hurtig som mulig. Deretter ble det tildrysset 31,6 g (0,0713 mol) aminocyclol-hydroklorid ( inneholder . 1 mol krystall-dimetylformamid og ^ mol krys tall-te trahydrof ifcariy. molvekt dermed 442,9), hvorved temperaturen steg til -10°C og det dannet seg en orangebrun tykk suspensjon som ble omrort ennå i en time. For opparbeidelsen ble det på nytt avkjolt til -20°C og tildryppet 200 ml fosfatpuffer med ph 4. Deretter ble reaksjonsblandingen uthelt på 2,6 1 2N sodalosning og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridlosningene ble ettervasket med 700 ml vann, deretter torret med natriumsulfat og inndampet til torrhet på rotasjonsinn-damper. Det ble tilbake en skumaktig harpiks som ble kromatografert på den 15-dobbelté mengde aluminiumoksyd med aktivitet II. Det således erholte nesten rene dihydro-6-ergosin ble omkrystallisert frai metylenklorid/metanol.

Smeltepunkt 180-183°C (spalting), [a]!2-0^ -44° (c== 3, pyridin)

Aminocyclolen ble erholt på folgende måte:

17,2 g av forbindelsen med formel V (R1= C6H5-CH20-CO)

(40 mmol) ble opplost i 90 ml absolutt dimetylformamid og helt inn

i en widmerkolbe, som forst var utspylt med nitrogen- Deretter ble det tilsatt 6 g palladiumkatalysator (10% palladium på kull)

og etterspylt med 80 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 8 ml 6,5 N hydrogenklorid i tetrahydrofuran (52 mmol) ble det hydrogenert med engang. Etter avsluttet hydrogenering (25 minutter)

ble katalysatoren frafiltrert og det ble inndampet på rotasjons-inndamper ved maksimalt 2 5°C i vakuum for fjernelse av tetrahydro^u furan og dimetylformamid. Resten ble lost med 100 ml dimetylformamid, og losningen ble gnidd litt en spatel. Aminocyclolen krystalliserer som hydroklorid med ét mol krystall-dimetylform-

amid og ^ mol krystall-tetrahydrofuran og smelter etter filtrering og ettervasking med tetrahyrdofuran ved 122-123°C.

Under syntesen av forbindelsen med formel V (smeltepunkt 188-189°C) ble det dannet folgende mellomprodukter:

- ester med formel VII med R2= C2H5(smeltepunkt 124-125°C)

- den syre som tilsvarer esteren (smeltepunkt 168jC (spalting))

- syreazidet med formel VI som videre forarbeides direkte.

EKSEMPEL 2: 6- nor- 6- isopropvl- 2' B- metvl- 5' g- sec. butvl- 9, 10- dihvdro-erqopeptin ( 6- hor- 6- isopropyl- dihvdro- g- erqosin)

Det gås frem analogt med eksempel 1, men det anvendes 13,2 g torr 6-nor-6-isoprpyl-dihydrolysergsyre istedet for dihydrolysergsyre og den i overskriften nevnte forbindelse erholdes med smeltepunkt 182-183°C (spalting), [<g>j^<0>= -15,5° (c = 1 metylenklorid).

Den som utgangsprodukt anvendte 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergsyre erholdes for eksempel på folgende måte: a) Alkylering av 6-nor-9,lO-dihydro-lysergsyre-metylester med iso-propylbromid gir 6-nor-6-iisopropyl-9,10-dihydro-lysergsyreme tyles ter som krystalliserer fra etanol i form av fargelose krystaller med smeltepunkt 194°C. tdc\^ ° = -80,2° (c = 0,582 i metylenklord).

b) Forsepning av den under a) erholte ester ved hjelp av natron-

lut i metanol/metylenklorid gir 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergsyre. Speltepunkt 290°C (spaltning) [ccj^^ = -101° (c = 0,6

i metanol).

EKSEMPEL 3 Dihydro- g- erqosin..

5,48 g (0,01 mol) (3-ergosin (smeltepunkt 203-205°C (spating))/Qajp<20>= -140,2° (c = 1 i kloroform) ble lost i 100 ml etylalkohol

og dimetylformamid og hydrogenert med 2 g palladium-aktivkull-katalysatore (5% palladium) ved normaltrykk og romtemperatur.

Etter opptagelse 2,5 1 hydrogen ble reaksjonen mye langsommere og hydrogeneringen ble avbrutt, katalysatoren ble frafiltrert og filt-ratet inndampet til torrhet i vakuum. Resten ble omkrystallisert to ganger fra metylenklorid/metanol hvorved den i overskriften nevnte forbindelse fremkom som .tynnskiktkomatografisk homogent material, smeltepunkt 181-183°C (spalting) ^ajfi^ = -45° (c = 1 i pyridin).

6-ergosin ble framstilt på folgende måte:

24,1 g lysergsyre ble suspendert i 270 ml acetonitril og avkjolt til -20°C. Véd denne temperatur lot man i lopet av ca. 4 minutter tildryppe an blanding av 12,5 ml trifluoreddiksyreanhydrid, 6,88 ml trifluoreddiksyre og 100 ml acetonitril. Det ble etterrort i 5 minutter, ved -20°C ble det tildrysset 26,6 g aminocyclol-hydroklorid og med en gang deretter ved -20°C ble 90 ml pyridin tildryppet så hurtig som mulig, hvorved temperaturen steg til 0°C. Deretter ble det etterrort i \\ time ved 0°C/på nytt avkjolt

til -20°C og tildryppet 2 70 ml fosfatpuffer med ph 4. Deretter ble reaksjonsblandingen uthelt på 11- 2N sodalosning og ekstrahert 3 ganger med etylenklorid. Metylénkloridlosningen ble ettervasket med vann, torret og inndampet. Det ble tilbake et skum som ble renset på den 30-dobbelte mengde aluminiumoksyd med metylenklorid 0,4 til 0,6% metanol. (3-ergosinet ble vasket med metylenklorid/

0,6 til 1% metanol fra kolonnen og omkrystallisert fra metylenklorid etylassetat.

Etter omkrystallisering ble 6-ergosinet torret under hoyvakuum. Smeltepunkt 203 til 205°C, [aj^° = +11,1° (c = 3,5 i pyridin)

EKSEMPEL 4; 6- nor- 6 isopropyl- 21B- metvi- 5' g- sec. butvl- 9, 10-dihydro- erqopeptin ( 6- nor- 6- isoprpvl- dihvdro- B- erqosin)

Det gås frem analogt med eksempel 3 og erholdes ved hydrogenering av 6-nor-6-isopropyl-6-ergosin den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 182-183°C (spalting)

Wq<0>= 15,5° (c = 1 i metylenklorid).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye hetrocycliske forbinda eiser med formel I,

hvori R betyr alkyl med 1-5 karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre med formel II

hvori R har den ovennevnte betydning, kondenseres med forbindelsen med formel III

issåltform, ellerb) forbindelsen med formel IV,

hvori R har den ovennevnte betydning, hydrogeneres i nærvær av en katalysator og de erholdte forbindål sera med formel I utvinnes i form av baser eller som syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte'som angitt i krav 1, karakterisert ved at 2 '|3-metyl-5 1 a-sec.butyl-9,10-dihydro-ergopeptin fremstillies.