DE2656093A1 - Neue d-6-alkyl-8-cyanomethylergolin-i-derivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue d-6-alkyl-8-cyanomethylergolin-i-derivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittelInfo
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- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
BEETZ-LAMPRECHT-BEETZ
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Telex B22O48-Telegramm Allpatent München
PATENTy
Dlpl.-Phy«. U. HEIDRICH auch Rechtsanwalt
Dr.-Ing. W. TIMPE Dlpl.-Ing. J. SI EOFRIED
233-26.337
10. 12. 1976
SPOPA, Vereinigte Pharmazeutische Werke, PRAG - CSSR
Neue D-ö-Alkyl-S-cyanomethylergolin-I-Derivate,
deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue D-6-Alkyl-8-cyan ome.thylergolin-I-Derivate
der allgemeinen Formel I
N-R
(D
in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, deren Salze, insbesondere die
pharmazeutisch geeigneten, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel mit diesen
233-(S9023)-FSBk
709825/104 0' ommAL inspected
■ι.
Verbindungen als Wirkstoffen.
Es ist bekannt, daß D-o-Methyl-B-oyanomethylergolin-I
der allgemeinen Formel I mit R = CE, einen bedeutenden
Prolactininhibitor darstellt und starke Antinidationswirksamkeit
aufweist (vgl. die US-PS 3 732 231); auch
die vor kurzem beschriebenen 2.8-dlsubstituierten D-6-Älkylergoline (vgl. die BE-PS 811 610) zeigen eine
prolactinhemmende Wirkung.
Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß die D-6-Alkylderivate des 8-CyanomethylergolIn-I die bedeutende
Fähigkeit besitzen, die Prolactinsekretion in
der Adenohypophyse zu hemmen, die Gonadotropinsekretion in dieser Drüse zu stimulieren und den Blutdruck stark
zu senken, wobei ihre Wirksamkeit in einigen Fällen wesentlich höher ist als die Wirksamkeit der oben genannten
bekannten Verbindungen. Die Erfindung baut auf dieser Fest stellung auf.
Die erfindungsgemäßen D-6-Alkyl-8-cyanomethylergoline
der allgemeinen Formel I können gemäß der Erfindung nach zwei Verfahrensweisen hergestellt werden:
a) durch Umsetzung von D-8-Cyanomethylergolin-l der Formel
(II)
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'40-
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III
X-R (III),
in der R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt und
X ein Halogenatom oder den Rest einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder den Schwefelsäurerest
bedeutet,
sowie ggf. Überführung der erhaltenen Base der allgemeinen Formel I in ein vorzugsweise pharmazeutisch
geeignetes Säureadditionssalz
b) durch Umsetzung eines D-o-Alkyl-S-hydroxymethylergolin-I-Esters
der allgemeinen Formel IV
- R
(IV)
HN.
mit X und R wie oben
mit einem Aikalimetallcyanid
sowie ggf.
überführung der erhaltenen Base der allgemeinen Formel I
in ein vorzugsweise pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz.
Die Alkylierung nach der unter a) angegebenen Verfahrensweise wird durch Einwirkung eines Alkylierungsmittels
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der allgemeinen Formel III auf das D-8-Cyanomethylergolin-I
der Formel II unter Verwendung eines Alkylhalogenids, vorzugsweise
eines Alkylchlorids, Alkylbromids oder Alkyljodlds
oder eines Alkylesters einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, vorzugsweise eines Methansulfonsäure- oder
p-Toluolsulfonsäureesters bzw. eines Schwefelsäurealkylesters
wie beispielsweise eines Dialkylsulfats^ vorgenommen, wobei die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel
wie beispielsweise Äthanol, Äthylenglycol, fithylenglycoldimethylather,
Dimethylformamid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid, ggf. in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, bei Temperaturen von O - 150 0C, vorzugsweise bei
20 - 100 0C, durchgeführt wird.
Als säurebindendes Mittel kann eine anorganische Base wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat
oder eine anorganische Base wie beispielsweise Triäthylamin oder N-Methylpiperidin Verwendung finden. Die bei der
Reaktion entstehende Säure läßt sich auch durch die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II binden.
Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktivität des verwendeten Alkylierungsmittels und der Reaktionstemperatur ab
und beträgt einige Stunden bis einige Tage.
Das als Ausgangsmaterial dienende D-8-Cyanomethylergolin-l
der Formel II ist eine neue Verbindung. Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin-I
der allgemeinen Formel I mit R » Methyl
mit Bromcyan bei Raumtemperatur in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform
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Hydrolyse oder Reduktion des erhaltenen D-6-Cyano-8-cyanomethylergolin-I
der Formel V
CH2CN
- CN
- CN
zur Verbindung der Formel II.
Die Eliminierung der 6-Cyanogruppe aus dem D-6-Cyana-8-cyanomethylergolin-I
der Formel V wird vorteilhaft durch selektive Reduktion vorgenommen, bei der die an- der Methylgruppe
in 8-Stellung gebundene Cyanogruppe nicht angegriffen
wird. r>iese Reduktion kann entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid oder mit Zink in Essigsäure oder mit
Natriumborhydrid in Methanol oder Pyridin durchgeführt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der unter b) angegebenen Verfahrensweise geschieht durch Einwirkung
von Alfcalimetallcyaniden wie beispielsweise Natriumoder
Kaliumcyanld auf einen reaktionsfähigen D-6-Alkyl-8- . hydroxymethylergolin-I-ester der allgemeinen Formel IV in
einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Äthanol, Ä'thylenglycol, Ä'thylenglycoldlmethyläther, Dimethylformamid,
Dirnethylsulfoxid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid
bei Temperaturen von 20 - l6o 0C, vorzugsweise bei
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- tf-
100 - IJO C.
Als reaktionsfähiger Ester der allgemeinen Formel IV
können das entsprechende Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, oder ein Sulfonsäureester wie beispielsweise der p-Toluolsulfonsäureester,
verwendet werden.
Die Ester der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen. Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise durch
Alkylierung des D-6-Nor-9.10-dihydrölysergsäuremethylesters
(vgl. T. Fehr, P.A. Stadler, A. Hofmann, HeIv. Chim. Acta 53
(1970) 2197) mit einem entsprechenden Alkylhalogenid,
Reduktion des entstandenen D-o-Nor-alkyl^.lO-dihydrolysergsäuremethylesters
der allgemeinen Formel VI
0OCH,
- R
(VI")
HM
mit R-wie;in.Formel I : ■' - ' '·■
und · ■ ■ ■ '
Überführung des erhaltenen D-6-Alkyl-8-hydroxymethylergolin-I
der allgemeinen. Formel VII
.CH2OH
- R
(VII)
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mit R wie in Formel I
in einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel IV mit X und R wie oben.
Die Alkylierung des D-6-Nor-9.10-dihydrolysergsäuremethylesters
wird durch Einwirkung eines Alkylhalogenids, vorzugsweise eines Alkyljodids oder -bromids," auf den erwähnten
Ester in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie beispielsweise Kaliumcarbonat bei
Temperaturen1 von 20 - 100 °C durchgeführt. " ν ■ "
Die Reduktion des D-e-Nor-o-alkyl-O/vlO-dihydrölysergsäuremethylesters
der allgemeinen Formel VI zum 8-Hydroxy-r
methylderivat der allgemeinen Formel VII kann mit komplexen
Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaläna't, Eiserne
thoxyäthoxyna triumalanat oder Natriumbdrhydrid £n einem
inerten Lösungsmittel 'durchgeführt werden;'Besonders günstig
für die genannte Reduktion 1st Lithiumalänat-in wasserTreiern '
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. . * - :" "
• Die überführung der 8-Hydroxymethylverbindung der all- :
gemeinen Formel VII in den reaktionsfähigen Ester-der augemeinen
Formel IV kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. So können die D-6-Alkyl-8-chlorine thy.lergolin-I- ;
Derivate der allgemeinen Formel IV, in der X ein Chloratom
bedeutet, beispielsweise durch Einwirkung von Chlorierungsmitteln wie etwa Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid
oder Thionylchlorid auf Verbindungen der allgemeinen Formel VI bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. Die obige
Verbindung läßt sich vorzugsweise durch Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit überschüssigem Phosphor-
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oxychlorid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische
gewinnen»
Die Säureadditionssalze der D-ö-Alkyl-S-cyanomethylergolin-I-Derivate
der allgemeinen Formel I einschließlich der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze werden
durch Einwirkung von mindestens 1 Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure auf 1 Äquivalent der Verbindung
der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol, Äthanol, Wasser oder
deren Gemischen, hergestellt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure
o.dgl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze weisen bedeutende pharmakologische
Wirksamkeit auf, die sich in der Human- und Veterinärmedizin ausnutzen läßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in erster Linie zu einer Hemmung der Prolactinsekretion
in der Adenohypophyse befähigt; bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen tritt ferner eine Stimulationswirkung auf die Gonadotropinsekretion in dieser Drüse auf.
Die prolactinhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
macht sich im Endeffekt beispielsweise durch die Antinidations- sowie Antilactationswirkung, die gonadotropinsekretionsstimulierende
Wirkung durch die Fähigkeit bemerkbar, den östrus hervorzurufen. Vom pathophysiologischen
Standpunkt aus können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise überall dort in der Human-
und Veterinärmedizin vorteilhaft eingesetzt werden, wo der Prolactinspiegel im Blut herabgesetzt und ggf. der Gonadotropinspiegel
im Blut erhöht werden soll. Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich ihrer Salze sind daher
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beispielsweise bei der Hemmung der Nachgeburtslactation, bei der Behandlung von Galaktorrhoea, Akromegalle,
Hypophysentumoren, Mammaearcinom, Parkinsonscher Krankheit,
Amenorhoea, Gehirnfunktionsstörungen organischen Ursprungs, Prostatahypertrophie, Prostatacarcinom, einigen
Gonadenfunktionsstörungen o.dgl. vorteilhaft anwendbar.
Unter den Verbindungen-der allgemeinen Formel I zeigt
beispielsweise das D-o-n-Propyl-S-cyanomethylergolin-I bei
Ratten eine außerordentliche Antilactationswirkung und ist noch in einer Dosis von 10 ,ug/kg signifikant wirksam;
gleiches gilt für das D-ö-Ä'thyl-S-cyanomethylergolin-I,
das noch in einer Dosis von 100 /Ug/kg wirksam ist. Die Antilactationswirkung wurde an stillenden Ratten (Wistar-Ratten)
ermittelt; dabei wurden zur Auswertung die Gewichts zunahme und die Überlebenszeit der saugenden Rattenjungen
einerseits sowie die sog. Milchflecken nach dem Auffüllen der Magen der Jungen mit Milch aufgrund der Bewertung nach
E. Flückiger, H.R. Wagner: Experientia 24, 1130/1968/;
M. Auskovä,. ;K. Re.zäbek, M. Semonsky: Arzneimittelforschung
4, 617/1273/.
Eine bedeutende stimulierende Wirkung auf die Gonadotropinsekretion
weist beispielsweise das D-6-Isobutyl-8-cyanomethylergolin-I
auf. Die Stimulierung der Hypophysenilonadotropinsekretion
wurde dabei nach dem Grad der Hypertrophie des nach einseitiger Kastration von erwachsenen
Rfittenweibchen zurückgebliebenen Ovariums beurteilt (zur
Methodik vgl. D. Benson, o. ."orrentlno, J. .T. Evans,
Endocrinology SjU1 (I969) 369).
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der D-o-Alkyl-S-cyanomethylergolin-I-Derivate der allgemeinen
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Formel I werden im folgenden anhand von AusfUhrungsbeispielen
näher erläutert. Die angegebenen spezifischen Drehwerte beziehen sich auf die kristallösungsmittelfreien Verbindungen.
Beispiel 1: D-o-n-
Zu einer Lösung von 251 mg (1 mmol) D-e-^yanomethylergolin-I
in 10 ml wasserfreiem-Dimethylformamid werden 210 mg
(1,5 mmol) geglühtes Kaliumcarbonat und 184 mg (1,5 mmol) n-Propylbromid zugegeben; das Gemisch wird 24 h bei 65 0C
gerührt. Danach destilliert man das Dimethylformamid zum größten Teil unter vermindertem Druck ab, vermischt den
Rückstand mit 25 ml Wasser, macht das Gemisch durch Zusatz von Ammoniak auf pH 7,5 bis 8,0 alkalisch und filtriert
das ausgeschiedene Produkt ab. Man erhält 280 mg (96 %) Rohprodukt· nach Reinigung durch Chromatographie an Kieseigel
unter Verwendung eines Chloroform-Äthanol-Gemische (9:1) zur Elution und Umkristallisieren aus Äthanol wird
reines D-6-n-Propyl-8-cyanomethylergolin-I in Form farbloser
Nädelchen mit F. 264 - 266 0C (unter Zersetzung) erhalten; fo] ^0 = -85 ° (c = 0,4, Pyrldin).
Das entsprechende Hydrogentartrat wird durch Lösen
von 293 mg (1 mmol) D-ö-n-Propyl-S-cyanomethylergolin-I
in einer heißen Lösung von 300 ml Weinsäure in 20 ml Wasser
hergestellt. Nach dem Abdestillieren des Wassers unter vermindertem Druok wird das Salz aus Ä'thanol umkristallisiert·
F. 207 - 210 0C (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial dienende D-8-Cyanomethylergolin-I
wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 1,33 g (5 mmol) D-6-Methy1-8-cyano-
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methylergolin-I in 175 ml Methylenchlorid gibt man 0,7 g
(6,5 mmol) Bromeyan zu und rührt das Gemisch 2 Tage bei
Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren einer kleinen Menge des ausgeschiedenen Materials wird das Piltrat mit einer 10 $igen
Weinsäurelösung ausgeschüttelt, worauf das Lösungsmittel aus
der organischen Phase unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus 95 $igem
wäßrigen Äthanol 0,8 g D-6-cyano-8-cyanomethylergolin-l
in Form farbloser Nädelchen mit F. 276 - 278 0C (unter Zersetzung);
(Ot]^0= +46 ° (c = 0,4, Pyridin).
Zu einer Lösung von 0,60 g des vorstehenden D-6-Cyanoderivats in einem Gemisch von 120 ml Essigsäure mit 2,4 ml
Wasser gibt man 5,4 g Zinkpulver zu und erhitzt das Gemisch
unter Stickstoff 7 h am Rückfluß zum Sieden. Man filtriert das Reaktionsgemisch in der Hitze, destilliert das Lösungsmittel
aus dem Filtrat unter vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand durch Schütteln zwischen 25 ml Wasser und
25 ml Chloroform, schüttelt den wäßrigen Anteil noch dreimal mit je 25 ml Chloroform aus und macht ihn mit Ammoniak
auf etwa pH 8,0 alkalisch. Das ausgeschiedene Produkt wird
abfiltriert, getrocknet (0,46 g) und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Chloroform-Ä'thanol-Gemischs
(9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das erhaltene produkt liefert nach Umkristallisieren aus 90 #igem
Äthanol D-8-Cyanomethylergolin-I in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle mit F. 273 - 275 °C (unter Zersetzung);
Beispiel 2; D^^n-
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Ver-
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wendung von n-Butylbromid anstelle von n-propylbromid
und bei einer Reaktionszeit von 24 h bei 80 - 85 0C wird
D-ö-n-Butyl-S-cyanomethylergolin-I mit P. I87 - I89 0C
(unter Zersetzung) erhalten;^) ^0 = -49 ° (c = 0,4, Pyridin)
Beispiel 3; D^-
Zu einer Lösung von 301 mg (1,2 mmol) D-8-cyanomethylergolin-I
in 10 ml Dimethylformamid werden 500 mg 0,6 mmol)
wasserfreies Kaliumcarbonat und 3,1 g (25 mmol) Isopropylbromid
zugegeben, worauf das Gemisch 50 h auf 95 - 100 0C
erhitzt wird. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemischs auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wird D-6-Isopropyl-8-cyanomethylergolin-I
mit F. 256 - 258 0C (Äthanol; unter
Zersetzung) erhalten; [&] ^0 = -100 ° (c = 0,4, Pyridin).
Beispiel 4: D-ö-Isobutjl-S-cyanomethjlergolin;!
Die Verbindung wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3,
jedoch unter Verwendung von Isobutylbromid anstelle von Isopropylbromid
als Alkylierungsmittel erhalten. F. 237 - 239 °C
(Äthanol; unter Zersetzung); fci] ^0= -91 ° (c = 0,4, Pyridin).
Zu einer Lösung von 251 mg (1 mmol) D-8-Cyanomethyl
ergolin-I in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden
152 mg (1,5 mmol) Triäthylamin und 232 mg (1,5 mmol) Diäthylsulfat
zugegeben, worauf das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt wird.
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Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemische auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wird D-ö-Äthyl-e-cyanomethylergolin-l
mit F. 253 - 255 0C (Äthanolj unter Zersetzung) erhalten;
Joe] p0= -95 °(o= 0,4, pyridin).
Beispiel 6; D^o^n^
Ein Gemisch von 0,32 g (1 mmol) D-6-n-Butyl-8-chlormethylergolin-I,
0,25 g Natriumcyanid und 6,5 ml Dimethylsulfoxid.
wird 3 h unter^ Stickstoff auf 120 0C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch gießt man in JO ml Wasser ein, filtriert
das ausgeschiedene Produkt ab> erwärmt es 15 nrin mit 20 ml
Wasser auf 65 °c und filtriert es nach Abkühlen des Gemischs
ab. Das Rohprodukt (0,24 g, Ausbeute 78 ^) liefert nach Umkristallisieren
aus Äthanol D-6~n-Butyl-8-cyanomethylergolin-I
mit F. 18? - 1&9 0C (unter Zersetzung); f0
(c = 0,4,
Auf dieselbe Weise> Jedoch unter Verwendung von D-6-n-Pr
opyl -8-eyanome thy lergol in-I bzw» D-6-A*thy 1 -8-cyanome thy 1-ergolin-I
anstelle von D-6-n-Butyl-8-cyanomethylergolin-I
wird &-6-n-Propyl-8-cyanome thy lergol in-I mit P. 264 - 266 °c
(Äthanol; unter Zersetzung)p.}§° = "8^ σ (c = 0,4, pyridin)
und D-o-Äthyl-e-cyanomethylergolin-I mit P. 253 - 255 0C
(Äthanol, unter Zersetzung),^] ^0 .= -95 ° (c = 0,4, Pyridin)
erhalten.
Das als Ausgangsmaterial dienende D-6-n-Butyl-8-chlormethylergolin-I
wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 0,135 g D-6-Nor-9.10-dihydrolyserg-
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säure in 7 ml Dimethylformamid werden 0,11 g wasserfreies
Kaliumcarbonat und 0,15 g n-Butylbromid zugegeben; das Gemisch wird 8h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
24 h bei derselben Temperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser eingegossen und das
ausgeschiedene Produkt abfiltriert; nach,dem Trocknen (0,1 g, Ausbeute 61 %)'wird es aus Methanol umkristallisiert. Man
erhält D-6-Nor-6-n-butyl-9.10-dihydrolysergsäuremethylester
mit F. I69 - 171 0C; fö&j ^0= -63 ° .(c = 0,47, Methanol).
Zu einer Suspension von 0,84 g Lithiumalanat in 200 ml abs. Äther wird unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung
von 0,436 g des erhaltenen D-6-.Nor-6-n-butyl-*9«10-di- ,
hydrolysergsäuremethylesters in 120 ml Äther zugegeben, worauf das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird.
Das überschüssige Reduktionsmittel wird durch Zutropfen
eines Gemischs von 5 ml Äthanol und 1,65 ml Wasser ersetzt;
der anorganische Anteil wird abfiltriert und dreimal mit je 35 ml eines heißen Gemischs von Chloroform und Äthanol (8:2)
extrahiert; aus den vereinigten organischen Phasen: wird, das , Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Der ,
Rückstand (0,31 g, Ausbeute 78.$) liefert nachzweimaliger ·
Kristallisation aus wäßrigem Äthanol ,(1:1). D-6-n-Butyl-8- '
hydroxymethylergolin-I in Form des Monohydrats mit.F. 152 154
0C, das 5,87' % Kristallwasser enthält, das sich dyrch
Trocknen bei II7 °C/0,2 Torr entfernen läßt; let]^0 = -68 ° .
(c = 0,5, Pyridin).
Ein Gemisch von 0,494 g D-6-n-Butyl-8-hydroxymethylergolin-l
und J50 ml Phosphoroxychlorid wird 1 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden
unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rück-
709825/10AÖ
stand mit einer 5 ^igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung vermischt
und die Suspension 15 min lang auf 90 - 95 °C erhitzt
wird; nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird
das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1 % Äthanol enthaltendem Chloroform als EIutionsmittel
gereinigt. Es werden 0,33 ß (63 %) D-6-n-Butyl-8-chlormethylergolin-l
erhalten, das nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-n-Hexan-Gemisch bei 186 - 188 °c schmilzt
(unter Zersetzung); \aü\ ^0 = -62 ° (c = 0,4, Pyridin).
Auf dieselbe Weise wie oben für 6-n-Butylderivate beschrieben
werden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
D-6-Nor-6- äthyl-9.10-dihydrolysergsäuremethylester
(T. Fehr, P. A. Stadler, A. Hofmann, HeIv. Chim. Acta 53
(1970) 2197)J
D-ö-Nor-o-n-propyl-g.lO-dihydrolysergsäuremethylester,
P. 212 - 214 0C (Äthylacetat);[ά.] p° = -63 ° (C= 0,4, Dichlormethan);
D-o-Äthyl-e-hydroxymethylergolin-I, P. 252 - 254 0C
(Äthanol-Chloroform-Cyclohexan);^]^ = -9I (c =0,5,
Pyridin);
D-ö-n-propyl-e-hydroxymethylergolin-I, P. I8I - I82 0C
(wäßr. Äthanol); [öiTL· » -66 ° (c = 0,5, Pyridin);
D-ö-Äthyl-e-ohlormethylergolin-I, P. 239 - 241 °c
(Äthanol-Hexan);Gx]^0 = -87 ° (c = 0,2, Pyridin);
D-o-n-Propyl-S-chlormethylergolin-I, P. 232 - 234 0C
(Chloroform-Äthanol-Cyclohexan);[o6]H° = -68 ° (c = 0,4, Pyridin)
709825/1040
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Derivate sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze können zur pharmazeutischen
Anwendung sowohl als reine Substanzen als auch zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in pharmazeutischen
Zusammensetzungen therapeutisch verwendet werden.
Die Erfindung umfaßt daher auch pharmazeutische Mittel, die die erfindungsgemäßen Ergolinderivate als solche bzw.
zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen als Wirkstoff
enthalten.
709825/1040
Claims (20)
1. D-6-Alkyl-8-cyanomethylergolin-I~Derivate der allgemeinen
Formel
CH2GN
I?-R
(D
in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeutet,
sowie deren Salze.
2. D-6-Äthyl-8-cyanomethylergolin-I und dessen Salze.
j5. D-o-n-Propyl-S-cyanomethylergolin-I und dessen Salze.
4. D-6-Isobutyl-8-cyanomethylergolin-I und dessen Salze.
5. Verfahren zur Herstellung der D-6-Alkyl-8-cyanomethylergolin-l-Derivate
der Formel I nach einem der Ansprüche 4 sowie deren Salzen,
gekennzeichnet durch
Umsetzung von D-8-cyanomethylergolin-I der Formel II:
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INSPECTED
(II)
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III
X-R (III),
in der R dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und
X ein Halogenatom oder den Rest einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure oder den Schwefelsäurerest
bedeutet
sowie ggf. Überführung der erhaltenen Base der allgemeinen Formel I in ein vorzugsweise pharmazeutisch geeignetes
Säureadditionssalz.
• - ν
6. Verfahren zur Herstellung der D-ö-Alkyl-S-cyanomethylergolin-I-Derivate
der Formel I nach einem der Ansprüche 1 k- sowie deren Salzen,
gekennzeichnet durch
Umsetzung eines D-ö-Alkyl-S-hydroxymethylergolin-I-Esters
der allgemeinen Formel IV
- R
(IV)
709825/10 40
ORieiNAL IMSPECTED
.3-
mit χ und R wie in Anspruch 1 mit einem Alkalimetallcyanid sowie ggf.
Überführung der erhaltenen Base der allgemeinen Formel I in ein vorzugsweise pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz.
7. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß
als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III ein Alkylhalogenid, vorzugsweise ein Alkylchlorid, Alkylbromid
oder Alkyljodid, verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch fi, dadurch gekennzeichnet, daß
als Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III ein Alkylester einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure,
vorzugsweise ein Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäureester
bzw. ein Schwefelsäurealkylester wie beispielsweise ein Dialkylsulfat verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel
wie Äthanol, Sthylenglycol, Ä'thylenglycoldimethyläther,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid,
ggf. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bei Temperaturen von 0 - 150 0C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die Alkylierui
geführt wird.
geführt wird.
die Alkylierung bei einer Temperatur von 20 - 100 0C durch-
11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß als säurebindendes Mittel eine anorganische Base wie Natrium-,
Kalium- oder Calciumcarbonat oder eine organische Base wie
Triäthylamin oder N-Methy!piperidin verwendet wird.
709825/1040
12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktionsfähiger Ester der allgemeinen Formel IV das
entsprechende Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, oder ein Sulfonsäureester, vorzugsweise der p-Toluolsulfonsäureester,
verwendet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Alkalimetallcyanid in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels wie Äthanol, Äthylenglycol, Äthylenglycoldimethyläther,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid
bei Temperaturen von 20 - 1βθ °c durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Alkalimetallcyanid bei einer Temperatur von 100 - Γ30 0C
durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Einwirkung
von 1 Äquivalent einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure auf 1 Äquivalent der Verbindung der allgemeinen
Formel I in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser oder deren Gemischen zum entsprechenden
pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz umgesetzt wird.
16. D-8-Cyanomethylergolin-I der Formel II
.CH2CN
(II)
709825/1040
- aar -
26S6093
sowie dessen Salze.
17. Verfahren zur Herstellung von D-6-Cyanomethylergolin-I
der Formel II sowie seiner Salze nach Anspruch 16,
gekennzeichnet durch
Umsetzung von D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin-I der allgemeinen
Formel I mit R = Mettjyl
mit Bromcyan.bei Raumtemperatur in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform und
Hydrolyse oder Reduktion des erhaltenen D-6-Cyano-8-cyanomethylergolin-I
der Formel V
CH2CN
- CN
(V)
HN-—-
zur Verbindung der Formel II sowie ggf. Salzbildung mit einer anorganischen oder organischen. Säure.
18. D-o-Alkyl-e-hydroxymethylergolin-I-Ester der allgemeinen
Formel IV
- R
(IV)
709825/1040
mit X und R wie in Anspruch 5 sowie deren Salze.
19. verfahren zur Herstellung der D-o-Alkyl-S-hydroxymethyl
ergolin-I-Ester der allgemeinen Formel IV nach Anspruch 18
sowie ihrer Salze,
gekennzeichnet durch
Alkylierung des D-6-Nor-9.10-dihydrolysergsäuremethylesters mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, Reduktion des entstandenen
D-6-Nor-alkyl-9·10-dihydrolysergsäuremethylesters
der allgemeinen Formel VI
OOCH,
- R
(VI)
mit R wie in Anspruch 1
Überführung des erhaltenen D-6-Alkyl-8-hydroxymethylergolin-I der allgemeinen Formel VII
- R
(VII)
709825/1040
mit R wie in Anspruch 1
in einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel IV mit X und R wie in Anspruch 5
sowie ggf. Salzbildung mit einer anorganischen oder organischen
Säure.
20. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens
ein D-6-Alkyl-8-cyanomethylergolin-I-Derivat der allgemei nen Formel I nach Anspruch 1- und/oder zumindest eines seiner
pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff, ggf. zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
7 09825/1040
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