CH629750A5

CH629750A5 - Verfahren zur herstellung von delta-(8)-dihydropimaramid-derivaten.

Info

Publication number: CH629750A5
Application number: CH241577A
Authority: CH
Inventors: Hiromu Murai; Yukio Fujita; Tamiki Mori; Hiroshi Enomoto; Yoshiaki Yoshikuni
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1976-02-26
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1982-05-14
Also published as: GB1565250A; DE2705601A1; DE2705601C3; FR2342274A1; US4117159A; DE2705601B2; FR2342274B1; JPS52105158A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von A8-Dihydropimaramid-Derivaten der allgemeinen Formel (I)

(I)

worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, m 0 oder die 15 Zahl 1 bedeutet und Y1, Y2 und Y3, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Niederalkoxy, Carb-oxyl, Carbalkoxy, Hydroxy, Trihalogenmethyl oder Halogen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine funk- 20 tionelles Derivat der A8-Dihydropimarsäure der Formel (III)

worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, m 0 oder die Zahl 1 bedeutet und Y1, Y2 und Y3, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Niederalkoxy, Carb-oxyl, Carbalkoxy, Hydroxy, Trihalogenmethyl oder Halogen stehen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein funktionelles Derivat der A8-Dihydropimarsäure der Formel (HI)

25

30

CHI)

COOH

z.B. ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid, vorzugsweise A8-Dihydropimaroylhalogenid, mit vorzugsweise der 1 bis 3fachen molaren Menge eines Amins der Formel

H2N(CHR)

Y3

(II)

worin R, m, Y1, Y2 und Y3 wie oben definiert sind, umsetzt. 40 Die Verbindungen der Formel (I) sind neue Materialien und in der Literatur bisher nicht bekannt. Sie besitzen im allgemeinen sowohl antiphlogistische Wirkung als auch eine den Cholesterinspiegel des Serums senkende Wirkung und stellen somit, falls geeignet präpariert, beispielsweise ein 45 wirksames Antiphlogistikum und ein vorbeugendes oder heilendes Mittel gegen Arteriosklerose dar.

Bei der vorliegenden Umsetzung können gute Resultate erhalten werden durch Verwendung einer 1 bis l,5fachen molaren Menge einer anorganischen Base wie Alkalicar-50 bonat oder Alkalihydroxid oder eines tertiären Amins wie N-Dialkylanilin oder Triäthylamin für die Dehydrohaloge-nierung.

Die Umsetzung wird je nach Bedarf bei Raumtemperatur durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb 1 bis 10 Stunden 55 beendet. Die Reaktion zwischen dem Säurehalogenid und dem jeweils geeigneten Amin verläuft rasch bei Raumtemperatur oder unter Wasserkühlung und ist gewöhnlich innerhalb 3 Stunden beendet. Das Reaktionsende kann leicht bestimmt werden durch die Reduktion oder das Verschwinden 60 der Edukte bei der Silikagel-Dünnschichtchromatographie. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte A8-Di-hydropimaramid-Derivat von der Reaktionsmischung abgetrennt und mit bekannten Methoden aufgearbeitet werden.

Wird beispielsweise ein mit Wasser mischbares Reak-65 tions-Lösungsmittel eingesetzt, wie z. B. Aceton, so wird der entsprechende Reaktant abgetrennt unter Zugabe einer grösseren Menge Wasser (gewöhnlich die 10 bis 20fache Menge), wobei das gewünschte Rohprodukt erhalten wird.

Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, n-Hexan oder Chloroform, wird die Reaktionslösung vorzugsweise zuerst mit verdünnter Mineralsäure und dann mit Wasser gewaschen, die organische Lösungsmittelschicht mit wasserfreiem Natrium- oder Magnesiumsulfat entwässert und filtriert und schliesslich das Filtrat konzentriert, wobei das Rohprodukt der entsprechenden As-Dihydropimaramid-Derivate erhalten wird.

Das erhaltene Rohprodukt kann leicht aufgearbeitet werden durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylalkohol oder Aceton, oder mittels Passieren durch eine Silikalgel-Kolonne und Eluieren des Produktes mit Benzol.

Pimarsäure der Formel

COOH

ist mit einer relativ hohen Konzentration beispielsweise in Fichtenharz enthalten. Die Säure wird, ohne Isolierung vom Fichtenharz, normalerweise in ein anorganisches Alkalisalz, wie z.B. Natriumsalz, umgewandelt. Dann wird gewöhnlich das Salz mit einem geeigneten Reduktionskatalysator, wie z.B. Raney-Nickel, zu A8(I4)-Dihydropimarsäure reduziert. Diese kann leicht gereinigt werden durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dekalin, und anschliessende Transformation der Doppelbindung mit Chlorwasserstoff o.dgl., wobei A8-Dihydropimarsäure der Formel III gebildet wird, welche nach Umkristallisation als Edukt des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet wird. Dieser Stoff kann auch leicht aufbereitet werden, indem man zuerst im Handel erhältliches reduziertes Fichtenharz, wie z.B. «Stabelite resin», einer Transformation der Doppelbindung mit HCl und dann der gleichen Behandlung wie oben unterwirft.

Dieses Edukt ist somit in der Regel eine sehr stabile, billige und leicht erhältliche Verbindung. Die Erfinder haben sich selbst vorzugsweise der Erforschung von neuen Verwendungsmöglichkeiten solcher ergiebiger und billiger Fichten-harzkomponenten auf dem Gebiet der Feinchemikalien, insbesondere der Arzneimittel, verschrieben und waren erfolgreich, indem sie eine neue Verwendung solcher Stoffe, der A8-Dihydropimaramid-Derivate, als Arzneimittel fanden.

Die Herstellung von Derivaten der aktiven Reaktanten, wie z. B. A8-Dihydropimarsäureanhydrid oder A8-Dihydro-pimaroylhalogenid, kann leicht nach gewöhnlichen Methoden durchgeführt werden. D.h. das Anhydrid kann erhalten werden durch Verwendung eines Dehydratisierungs-mittels wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, während das A8-Dihydropimaroylhalogenid leicht erhalten werden kann durch Verwendung eines Halogenierangsmittels wie z.B. PX5, PX3 oder SOX2 (worin X Halogen bedeutet).

Die als weiteres Edukt bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Amine der Formel II können beispielsweise sein: Anilin; 2,6-Dimethylanilin; 2,4-Dimethylanilin; 2,4,6-Trimethylanilin; 2-Methylanilin; 4-Methylanilin; 2-Äthylanilin; 2,6-Diäthylanilin; 2,6-Diisopropylanilin; m-Anisidin; o-Anisidin; o-Phenetidin; p-Phenetidin; 3,4-Di-methoxyanilin; p-Aminosalicylsäure und deren Ester; p-Aminobenzoesäure und deren Ester; ringsubstituierte Aniline (z.B. Trifluormethylanilin; 3-Chlor-o-toluidin; m-Brom-

629 750

anilin; 3,4-Dichloranilin oder 2,6-Dichloranilin); ringsubstituierte Benzylamine (z.B. o-Methylbenzylamin; p-Methyl-benzylamin; m-Methylbenzylamin; o-Methoxybenzylamin; o-Chlorbenzylamin; m-Chlorbenzylamin oder p-Chlorben-zylamin); oder in a-Stellung durch Niederalkyl substituierte Benzylamin-Derivate (wiez.B. a-Äthylbenzylamin; a-Me-thylbenzylamin oder 1-Phenylhexylamin).

Die vorliegende Erfindung kann durch die folgenden Beispiele detaillierter beschrieben werden, wobei diese die Erfindung keinesfalls einschränken sollen.

Beispiel 1

N-(2-Äthylphenyl)-A8-dihydropimaramid 0,6 ml Triäthylamin, 0,5 g o-Äthylanilin (4,2 Millimol) und 5 ml Aceton wurden gemischt und unter Kühlung mit Eis geschüttelt. Unter Schütteln wurde der Mischung eine Lösung zugegeben, welche durch Lösen von rohem A8-Dihydropimaroylchlorid, hergestellt aus einem Überschuss an Thionylchlorid und 1,0 g (3,3 Millimol) A8-Dihydropimarsäure, in 5 ml Aceton erhalten wurde. Nach 3 Stunden Schütteln wurde die Reaktionslösung in 30 ml 5%ige verdünnte Salzsäure ausgegossen und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Produkt aus Äthylacetat kristallisiert, weiter aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert, filtriert und getrocknet. Es wurden schliesslich 1,27 g farblose Schuppen erhalten. Ausbeute 87%, Schmelzpunkt 139 bis 141 °C.

Elementaranalyse: c28h41on Berechnet: C 82,50 H 10,14 N 3,44%

Gefunden: C 82,55 H 10,16 N 3,47% Infrarot-Absorptions-Spektrum:

IR^^cnr1): 3330,1640

Es wurden ebenfalls folgende Verbindungen auf ähnliche

Weise hergestellt:

Name der Verbindung

Schmelzpunkt

A8-Dihydropimaranilid

125-128 °C

N-(2,6-Dimethylphenyl)-

A8-dihydropimaramid

181-184 °C

N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-

A8-dihydropimaramid

207-210°C

N-(2,6-Diisopropylphenyl)-

A8-dihydropimaramid

252-254°C

N-(4-Athoxyphenyl)-

A8-dihydropimaramid

118-122°C

N-(2-Methyl-5-chlorphenyl)-

A8-dihydropimaramid

203-205°C

N-(3-Trifluormethylphenyl)-

A8-dihydropimaramid

159-162°C

N-(3-Hydroxy-4-carboxyphenyl)-

A8-dihydropimaramid

252-254°C

(Zersetzung)

N-(4-Methoxycarbophenyl)-

A8-dihydropimaramid

70- 73 °C

N-(3,4-Dichlorphenyl)-

A8-dihydropimaramid

194-196°C

N-a-n-Pentylbenzyl-

A8-dihydropimaramid

121-124°C

Bei den folgenden Verbindungen konnte der Schmelzpunkt nicht bestimmt werden, deshalb sind unten das Aussehen und das IR-Absorptionsspektrum angegeben.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

629750

4

Name der Verbindung

Aussehen Absorptionsspektrum

N-a-Methylbenzyl-

A8-dihydropimaramid

N-(4-Methoxybenzyl)-

A8-dihydropimaramid

N-Benzyl-A8-dihydro-

pimaramid

N-(4-Methylbenzyl)-

A8-dihydropimaramid

N-(2-Chlorbenzyl)-

A8-dihydropimaramid

N-a-Äthylbenzyl-

A8-dihydropimaramid

N-(3-Methoxyphenyl)-

A8-dihydropimaramid

ölartig IR^Ccm-1);

max 1640

Stordg IRl^(cn.-); JgO

ölartig IR^ (cm"1);

max io3U

ölartig IRXfilm (cm"1); ^ max 1630

ölartig IRA.film (cm"1);

max 1645

ölartig IRÄ,^m (cm-1);

max 1645

glasartig IR^fflm (cm"1); ^0 max 1650

s

Claims

629 750

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von A8-Dihydropimar-amid-Derivaten der allgemeinen Formel (I)

(I)

(III)

** COOH

mit einem Amin der Formel (II)

Y3

(II)

worin R, m Y1, Y2 und Y3 wie oben definiert sind, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin der Formel II in 1- bis 3facher molarer Menge einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Formel III ein Säure-halogenid oder ein Säureanhydrid der A8-Dihydropimar-säure einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A8-Dihydropimaroylchlorid einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart der 1- bis l,5fachen molaren Menge einer anorganischen Base, vorzugsweise Alkalicarbonat oder Alkalihydroxid, durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart der 1- bis l,5fachen molaren Menge eines tertiären organischen Amins durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von N-Dialkylanilin oder Triäthylamin durchführt.

10