DE1493424C

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Publication number: DE1493424C
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe substituierter Anthranilamide und deren physiologisch verträglichen Salzen mit der allgemeinen Formel:

/R"

CONH(CH₂)„N_n
NHR'

in der R einen Wasserstoff-, Chlor- oder den io R". einen CH,s- oder QHs-Rest und η die Zahl 2

OCH3-Rest, R' ein niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen- oder 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

Stoffatomen, einen C₆HsCH^-, p-ClCeH-iCH·*-, ein Dialkylaminoalkylamin der allgemeinen Formel P-CH₃OC₆HjCH₂-, C₆H₅- oder einen ClC₆H₄-ReSt,

H₂N -(CH₂),,- N

in der R" und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Derivat des Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel

in der R und R' und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart von einem Lösungsmittel, vorzugsweise von Wasser, in einem Temperaturbereich von 60 bis 110⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 90 und 1 IOC unter Einhaltung von vorzugsweise stöchiometrischen Mengenverhältnissen durchführt, das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gewiinschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt. Physiologisch verträgliche Salze von Anthranilamiden der oben angegebenen allgemeinen Formel sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Mandelsäure und Benzilsäure. Die Anthranilamide der angegebenen allgemeinen Formel und ihre Salze besitzen eine bemerkenswerte analgetische, entzündungshemmende und geschwürheilende Wirkung.

Die Reaktion läuft,nach folgender Gleichung ab:

/R"

+ H₂N(CH₂Ji₁N

Ein Teil der erfindungsgemäß eingesetzten Isatosäureanhydride ist in der Literatur bereits beschrieben worden; sie können alle gemäß den im nachfolgenden beschriebenen, an sich bekannten Herstellungsverfahren erhalten werden. Die Umsetzung zwischen den Isatosäureanhydriden und den Aminen der angegebenen allgemeinen Formel wird in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, und es hat sich dafür die Verwendung von Wasser als besonders vorteilhaft herausgestellt. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, eine ziemlich hochkonzentrierte wäßrige Lösung des Dialkylaminoalkylamins herzustellen und auf eine Temperatur zu erhitzen, die vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen etwa 60 und 110⁰C liegt. Dieser Lösung wird eine stöchiometrische Menge (es können auch geringere oder größere Mengen benutzt werden, doch sie ergeben keine Vorteile) eines Isatosäureanhydrides der angegebenen Formel in einzelnen Portionen zugesetzt. Nach Beendigung dieses Zusatzes kann das Reaktionsgemisch so lange erhitzt werden, bis sich kein weiteres Kohlenstoffdioxid entwickelt, um auf diese Weise die Umsetzung zu Ende zu führen.

_/R"
CONH(CH₂)„N + CO₂

NHR' ^R"

Das abgekühlte Reaktionsgemisch kann dann mit verdünnten Mineralsäuren angesäuert werden, die das Reaktionsprodukt auflösen und damit seine . Abtrennung von geringen Mengen der entsprechenden Anthranilsäure, die sich dabei im allgemeinen bildet, ermöglichen. Die Abtrennung erfolgt durch Filtration. Das Filtrat wird dann alkalisch gemacht, und man extrahiert das substituierte Anthranilamid anschließend mit geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äther, Benzol, Chloroform u. dgl.

Die organische Lösung kann mit Wasser gewaschen und getrocknet werden, und man erhält das gewünschte Endprodukt durch Vertreiben des Lösungsmittels.
Die substituierten Anthranilamide der angegebenen allgemeinen Formel sind bei Unterdruck flüchtige Flüssigkeiten oder auch kristallisierbare Feststoffe. Die genannten Salze können daraus auf bekannte Weise hergestellt werden.

Die substituierten Anthranilamide der angegebenen allgemeinen Formel sind dank ihrer analgetischen, entzündungshemmenden und magengeschwürheilenden Eigenschaften bemerkenswerte Therapeutika. Um hiervon einen Eindruck zu vermitteln, werden nach-

stehend die Eigenschaften eines Vertreters geschildert, nämlich von N-(2-ButyIamino-benzoyl)-N-(;-dimethylaminopropyl)-amin-maleat (entsprechend der angegebenen allgemeinen Formel, bei der R = H, R' = η-Butyl, R" = CH_;! und η = 3 ist).

a) Analgetische Wirkung

Der »entzündliche Schmerztest« (Siegmund et al, Proc. Soc. Exp. Biol., N. Y., 95, S. 729 bis 731, 1957; Randall und Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., Ill, S. 409 bis 419, 1957) zeigte bei einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg s. c. eine analgetische Wirkung. Die für den Wirkungseintritt angegebenen Mengen sind um ein Vielfaches niedriger als diejenigen, die bei Anwendung von Acetylsalicylsäure zur Erzielung eines ähnlichen Effektes notwendig wären, und sie liegen sehr nahe bei denjenigen für Codein. Im Gegensatz hierzu zeigte der »nichtentzündliche Schmerztest« (Woolfe und M ac D on a ld, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, S. 300 bis 307, 1944), daß in gleicher Weise, wie es bei anderen entzündungshemmenden Analgetica des Typs der Acetylsalicylsäure der Fall ist, von dem erfindungsgemäf3en Produkt nur eine geringe Wirkung ausgeübt wird.

b) Entzündungshemmende
bzw. reizlindernde Wirkung

Für die Untersuchungen wurde speziell das bei Ratten durch Injektion von verschiedenen Reizmitteln (Carragen, Bierhefe, Serotonin u. dgl.) hervorgerufene Fußoedem und das durch Fremdkörper (Meier et al., Experientia, 6, S. 469 bis 471, 1950) verursachte Granulom herangezogen. Beide Testmethoden zeigten eine hohe Wirksamkeit bei einer Dosis im Bereich von 5 bis 10 mg/kg s.C, wobei zu bemerken ist, daß diese Mengen etwa die Hälfte derjenigen sind, die zur Erreichung der gleichen Wirkung bei Benutzung von Phenylbutazon erforderlich sind.

c) Magengeschwürheilende Wirkung

Das erfindungsgemäße Produkt verhütet in einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg s. c. vollständig das bei Ratten durch Stillegung und Reserpin hervorrufbare Magengeschwür.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele genauer erläutert.

Beispiel 1

N-(2-Butylaminobenzoyl)-N-(;'-dimethylaminopropyl)-amin

a) (Herstellung des Ausgangsmaterials): Einer bei Zimmertemperatur gehaltenen Lösung von 200 g Phosgen in 1200 ml Toluol werden portionsweise 150 g trockene N-Butylanthranilsäure zugefügt. Die Säure löst sich dabei sofort auf. Die entstehende Lösung wurde 2 Stunden lang stehengelassen und das Lösungsmittel danach unter vermindertem Druck vertrieben. Der Rückstand wurde mit 200 ml Petroläther verrieben und ergab eine Ausbeute von 89% N-Butylisatosäureanhydrid. Das Umsetzungsprodukt schmolz nach Umkristallisierung aus Hexan bei 74 C.

b) (Verfahren der Erfindung): 7,7 g 3-Dimethylarnino-1-propylamin wurden in 30 ml Wasser gelöst und auf 100 C erhitzt. Dieser Lösung wurden 15 g N-Butylisatosäureanhydrid portionsweise zugesetzt.

Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zur Beendigung der Umsetzung 15 Minuten lang erhitzt, dann abgekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und schließlich filtriert, um geringe unlösliche Anteile abzutrennen. Die Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgetrieben, und man erhielt dabei als öliges Rückstandsprodukt das gewünschte N-(2-Butylaminobenzoyl)-N-(7-dimethylaminopropyl)-amin. Kp. 180 C/0,2 mm Hg. Die Ausbeute betrug 70%. Der Schmelzpunkt des Maleats lag bei 85 C.

Analysenergebnisse für CieH-jyNsO

Gefunden ... C 60,84, H 7,84, H 10.65%;
berechnet ... C 61,05, H 7,94, N 10,68"/».

Schmelzpunkt des Hydrochlorides ... 113 C
Schmelzpunkt des Phosphats 148 C

Beispiel 2

. · ^r

a) Gemäß der im Beispiel l,a) beschriebenen Methode wurde als Ausgangsmaterial N-Butyl-4-chlorisatosäureanhydrid (Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Benzol: 112 C) durch Umsetzen von 2-n-Butylamino-4-chlorbenzocsäure und Phosgen hergestellt.

Analysenergebnis für CiäH

Gefunden ... C 56,73, H 5,04, N.5,52%;
,₅ berechnet ... C 56,81, H 4,77, N 5.52%.

b) (Verfahren der Erfindung): Entsprechend der im Beispiel 1, b) beschriebenen Methode wurde durch Umsetzen von N-Butyl-4-chlorisatosäureanhydrid und 3-Dimethylamino-l-propylamin in wäßrigem Medium eine hohe Ausbeute von N-(2-Butylamino-4 - chlorbenzoyl) - N - (/ - dimethylaminopropyl) - amin (Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Hexan: 47 C) erhalten.

Analysenergebnisse	für Ci	,64,	2H	5,82,	N	6,30%;
Gefunden ... C	65.	,74,	H	5,98,	N	6,39%.
berechnet ... C	65	H

Analysenergebnis für Cm

Gefunden ... C 61,82, H 8,70, Cl 11.36%:
berechnet ... C 61,62, H 8,41, Cl 11,36%.

Schmelzpunkt des Hydrochlorides ... 143 C

Beispiel 3

N-( 2- Benzy lam inobenzoyl )-N-(/i-dimethylaminoäthyl)-amin

Einer Lösung von 10 g Dimethylaminoäthylamin in 50 ml Wasser, die auf 80 C erhitzt war, wurden portionsweise 20 g gepulvertes N-Benzylisatosäureanhydrid (hergestellt gemäß W. L. F. A rm a reg o, J. Chem. Soc. 1961, S. 2700) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde lang erhitzt, dann abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Nach Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure erhielt man etwa 2 g N-Benzylanthranilsäure.

Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Zurücklassung eines festen Rückstandes vertrieben.

der aus Hexan umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 14 g: Schmelzpunkt: 75 G. Das aus Äthanol umkristallisierte Maleat schmolz bei 136 C.

Analysenergebnis für Cix

Gefunden ... C 63.85, H 6.44, N 10.26%;
berechnet ... C 63,90, H 6.58, N 10.16%.

Ausgehend von 3-Dimethylaminopropylamin wurde N - (2 - Benzylaminobenzoyl) - N - (;,· - dimetlnlaminopropyO-amin (Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Hexan: 65 C) erhalten, wenn man das vorstehend beschriebene Verfahren durchführte. Der Schmelzpunkt des Maleats: 106 C.

Analysenergebnis für C)iiHi-,N:tO · CiHiOi.'
Gefunden .... C 64.54, H 6.59, N 9.83%:
berechnet ... C 64.62. H 6.84. N 9.88%.

Ausgehend von 2-Diäthylaminoäthylamin und dem gleichen N-Benzylisatosäureanhydrid erhielt man bei Durchführung des gleichen Verfahrens N-(2-Benzylaminobenzoyl) -N- (/i - diäthylaminoäthyl) - amin. Das Maleat hatte nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol einen Schmelzpunkt von 93 C.

Analysenergebnis für CaiHarHjO · CjHiOi:

Gefunden... C 65.18. H 6.88%:
berechnet... C 65,28. H 7.08%.

Beispiel 4

N-(5-Chlor-2-methylaminobenzoyl)-N-(;-dimethylaminopropyl)-amin

Analysenergebnis für CmHaiCINijO: ^

Gefunden ... C 58.00, H 7,60, N 15,36%;
berechnet ... C 57,88. H 7,47, N 15,58%.

Schmelzpunkt des Hydrochloridcs ... 198 C

B e i s ρ i e 1 5

a) (Herstellung von Ausgangsmaterial): Einer Lösung von 13 g 5-Chlori.satosäureanhydrid in 120 ml Dimethylformamid wurden 7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 18 g Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend in 700 ml Wasser eingegossen, wobei sich 10 g des rohen N-Methylo-chlorisatosäureanhydrides ausschieden. Ausbeute: 72",,. Das rohe Anhydrid wurde durch Behandeln mit Benzol gereinigt und hatte einen Schmelzpunkt von 201 C (Zers.).

Analysenergebnis für GiHiiCINOi:

Gefunden ... C 51.26. H 3.09, N 16.79%:
berechnet ... C 51.08. H 2.86. N 16.76%.

b) (Verfahren der Erfindung): Einer Lösung von 27 g 3-pimethylaminopropylamin in 100 ml Wasser, die auf i 10 C erhitzt worden war. wurden portionsweise im Verlauf von 15 Minuten 50 g N-MeUnI-5-chlorisatosäureanhydrid zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten lang erhitzt, dann gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt. Nach Ansäuern mit I0"„iger Schwefelsäure erhielt man eine Fällung von N-Mcthyl-5-chloranthninilsäure. die abfiltriert wurde. (·ο Die saure Lösung wurde mit Äther gewaschen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht.

Die auf diese Weise gewonnene Base wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung gewaschen und getrocknet. Man vertrieb das Lösungsmittel und ''> erhielt 3Sg festes N-(5-Chlor-2-methyIaniinobenzoyI)-N-(;-dimethylaminopropyl)-amin. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmolz das Produkt bei 92 C".

a) (Herstellung von Ausgangsmaterial): Eine alkoholische Lösung von 0,1 Mol Anthranilsäure wurde mit 0.1 Mol p-Methoxybenzaldehyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde kurzzeitig erhitzt und danach abgekühlt. Nach Verdünnen mit Wasser erhielt man einen aus dem p-Methoxybenzylidenderivat der Anthranilsäure bestehenden Niederschlag, Nach dem Trocknen wurde der Niederschlag in Äthylenglykoldiäthyläther aufgelöst und die auf diese Weise erhaltene Lösung mit einem geringen Überschuß an Natriumborhydrid behandelt. Nach Neutralisation mit Essigsäure und Verdünnen mit Wasser erhielt man eine kristallinische Ausscheidung von 2- ρ -Methoxybenzylamino- benzoesäure. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisieren aus Benzol 163 C.

Analysenergebnis für CiöHiöNO:s:
Gefunden ... C 70.10. H 6,05%;
berechnet ... C 70.02. H 5.88%.

b) (Ausgangsmaterial): Die vorstehend beschriebene, Säure wurde durch Behandlung mit Chlorameisensäureäthylester und Acetylchlorid in das entsprechende N-p-Methoxybenzylisatosäureanhydrid (Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol: 143 C) umgewandelt.

c) (Verfahren der Erfindung): Das Rohprodukt wurde einer wäßrigen Lösung von 3-Dimethylaminopropylamin zugesetzt und auf 100 C erhitzt. Man erhielt gemäß den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren eine hohe Ausbeute von N-(2-p-Methoxybenzylaminobenzoyl)-N-(;-dimethylaminopropyD-amin. das. aus Hexan umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 83 C besaß.

Das aus wasserfreiem Äthanol umkristallisierte Maleat schmolz bei 127 C.

Analysenergebnis für CjoH^N:^ ·

Gefunden ... C 62.88. H 6.63. N 9.35%:
berechnet ... C 63.00. H 6.83. N 9.19",,.

Beispiel 6

a) (Ausgangsmaterial): Entsprechend dem im Beispiel 5. a) beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von Anthranilsäure und p-Chlorbenzaldehyd. ein Benzylidenderivat erhalten, das mit Natriumborhydrid direkt zu der 2-p-Chlorbenzylaminobcnzoesäure reduziert wurde. Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisieren aus Alkohol 146 C.

Analysenergebnis für Ci iHi..CINOj:

Gefunden... C 64.37. H 4.79. N 5.37%:
berechnet ... C 64.25. H 4.62. N 5.35"».

b) Unter Anwendung der üblichen Verfahrensweise wurde die obenerwähnte Säure in N-p-Chlorbenzylisatosäureanlndrid (Schmelzpunkt 163 C) umgewandelt, das in einer siedenden wäßrigen Lösung direkt mit 3-Dinielhylaminopropylamin umgeselzt wurde. Auf diese Weise erhielt man das N-(2-p-Chlorben/\l-

amin, das. aus Hexan uinkristallisiert, bei 86' C schmolz.

Der Schmelzpunkt des Maleats betrug nach Umkristallisieren aus Äthanol 117°C.

Analysenergebnis für CüiHiiClNyO ■ C4H.4O.1:

Gefunden ... C 59.87, H 6,23, N 9,15%;
berechnet ... C 59,80, H 6,11, N 9,10%.

Beispiel 7

a) (Ausgangsmaterial): Einer Suspension von 21 g des Kaliumsalzes der 2-Brom-5-methoxybenzoesäure ' in 250 ml Amylalkohol wurden 4 g Kupfer, 20 g wasserfreies Kaliumkarbonat und 22 g Butylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang bei 110 C unter Rühren erhitzt. Anschließend wurde der Alkohol mit Dampf abdestilliert, der Rückstand abfiltriert und das Filtrat angesäuert. Man erhielt 12 g kristallinische 2-Butylamino-5-methoxybenzoesäure. Ausbeute: 65%. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und schmolz bei 119 C.

alkalisch gemacht und die dabei abgetrennte Base mit Äther extrahiert. Die LcTsung in Äther wurde über Kaliumkarbonat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel vertrieben. Der Rückstand wurde abdestilliert und ergab in hoher Ausbeute N-(2-Phenylaminobenzoyl)-N-(y-dimethylaminopropyl)-amin. Der Siedepunkt betrug 190⁰C bei 0,1 mm Hg.

Analysenergebnis für C18H23N3O:
Gefunden ... C 72,46, H 8,07, N 14,15%;
berechnet ... C 72,69, H 7,80, N 14,13%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten Anthranilamiden und deren physiologisch verträglichen Salzen der allgemeinen Formel:

Analysenergebnis für C12H
Gefunden ... C 64.54, H 7,82, N 6,24%;
berechnet ... C 64.55, H 7,68, N 6,27%.

b) (Ausgangsmaterial): Unter Durchführung des Verfahrens gemäß Beispiel 1, a) wurde die oben erwähnte Säure mit einem Überschuß an Phosgen in Toluollösung behandelt, wobei man das N-Butyl-5-mcthoxyisatosüurcanhydrid erhielt. Schmelzpunkt: 121 C.

Analysenergebnis für Ci:iHi.-,NO.i:

Gefunden ... C 62.67. H 6,18. N 5,76%;
berechnet ... C 62.64, H 6,07, N 5,62%. _3J

c) (Verfahren der Erfindung): Einer auf 90 bis 100 C erhitzten wäßrigen Lösung von 3-Dimethylaminopropylamin wurde eine äquimolare Menge von N-Butyl-5-mcthoxyisatosäureanhydrid portionsweise zugesetzt. Unter Durchführung des Verfahrens gemaß Beispiel 4, b) erhielt man eine hohe Ausbeute von N-(2-Butylamino-5-methoxybenzoyl)-N-(/-dimethylaminopropyl)-amin.

'Siedepunkt: 180 C/0.2.mm Hg.

45 Analysenergebnis für C₁₇H₂₉N₃O₂:

Gefunden ... C 66.37, H 9,50, N 13,63%;
berechnet ... C 66,41, H 9,15,· N 13,67%.

Der Schmelzpunkt des Phosphats..... 164⁰C

Beispiels

Einer auf 100 C erhitzten Lösung von 20,5 g 3- Dimethylamine-propylamin in 100 ml Wasser wurden im Verlauf von etwa 20 Minuten portionsweise 48 g N-Phenylisatosäureanhydrid zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten lang erhitzt, abgekühlt und mit 3 Volumteilen Wasser verdünnt sowie mit 10'Voigcr Schwefelsäure bis zum Umschlag von Kongo- ^⁰ rot angesäuert. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wurde das Filtrat mit Natriumhydroxyd ,R'

C0NH(CH₂)„N^
NHR'

in der R einen Wasserstoff-, Chlor- oder den QCH₃-ReSt, R' ein niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen CeH₅CH₂-, P-ClC₆H₄CH₂-, P-CH₃OCeH₄CH₂-ZCoH₅- oder einen ClC₆H₄-ReSt, R" einen CH₃- oder C₂H₅-Rest und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dialkylaminoalkylamin der allgemeinen Formel

in der R" und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Derivat des Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel

in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart von einem Lösungsmittel, vorzugsweise von Wasser, in einem Temperaturbereich von 60 bis 110⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 90 und 110⁰C unter Einhaltung von vorzugsweise stöchiometrischen Mengenverhältnissen durchführt, das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überfuhrt.

009 633/196