DE1932231A1 - Diagnostisches und therapeutisches Praeparat auf der Basis eines chelatgebundenen Radio-Nuclids - Google Patents

Description

Diagnostisches und therapeutisches Präparat auf der Basis eines ohelatgebundenen Radio-Nuolida

Die Erfindung bezieht sich auf diagnostische Verfahren, vorzugsweise auf Verfahren zum Bestimmen des Zustandes von Körperorganen durch Nachweis von darin dispergierten radioaktiven Substanzen.

Bisher wurden Funktion und Zustand der Nieren unter Verwendung von radioaktiven Stoffen mit Hilfe eines Verfahrens untersucht, bei welchem eine Verbindung parenteral verabfolgt wurde, von der bekannt war, daß fie sich in den Nieren ansammelt und durch die Nieren ausgeschieden wird, z.B. l-^~3-Cchlormercuri>-2~methoxypropyl^Z-harnstoff (Chlorraerodrin) markiert mit Hg - oder Jodohippuran markiert mit I . Dabei läßt man die injizierte Verbindung sich in der Niere ansammeln und erfährt

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dann durch Radiographie oder Abtasten mit entsprechenden Überwachungsgeräten den Zustand der Niere.

Dieselben Stoffe wurden bereits zur Untersuchung des Verlaufs der Blutströme im Hirn verwendet. Dazu müssen aber diese Substanzen in ein Blutgefäß injiziert werden, das das Hirn speist, z.B. in die Halsschlagader. AbfcJietvtrfahPtn mit-Radioisotopen wurd&auch bereits zur Prüfung des Hi,rnzustandes, vor allem zum Nachweis der Anwesenheit von Tumoren angewandt, da die radioaktiven. Substanzen das Hirn durchlaufen.

Bei diesen bekannten Verfahren mußten Radio-lluclide mit extrem kurzer Halbwertszeit verwendet werden, da die Verbindungen in beträchtlichem Ausmaße dem Stoffwechsel unterliegen, wobei die Radio-Nuclide freigesetzt werden, die sich dann voraussichtlich in einem anderen Teil des Körpers ansammeln. So muß, wann immer radioaktive Jodisotrope zur Anwendung gelangen, die Schilddrüse mit gewöhnlichem Jod "blockiert" werden, um eine Strahlenschädigung der Schilddrüse zu verhindern.

Chelatbildende Mittel wurden bereits verwendet:, um Komplexe mit radioaktivem Chrom, z.B. Cr zu bilden, die zur Bestimmung von glomerularen Piltriergeschwindig— keiten verwendet wurden (The Lancet, 15. April 1967, Selten 818-819). Derartige Komplexe wurden Jedoch noch nicht zum Sichtbarmachen der Nieren oder des Hirns verwendet.

Chelatbildende Mittel wurden bisher auch in den Fällen

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verwendet, in denen Radio-Nuclide zufälligerweise in den menschlichen Körper eingeführt wurden. In diesem Falle unterstützen diese Mittel die Entfernung der radioaktiven Stoffe, indem sie als eine Art Spülmittel wirken. Sie wurden auch bereits verwendet, um Radio-Nuclide für diagnostische Zwecke dauerhaft oder vorübergehend zu binden, z.B. Indium , das 'i-sammen mit Diäthylentriaminopentaessigsäure für Nieren- und Hirnuntersuchungen zur Anwendung kommt. Der Nachteil dieser bisher bekannten Komplexverbindungen liegt darin, daß die Halbwertszeit der Radio-Nuclide zu kurz ist, um lagerfähige Produkte her-

114 zustellen« Ahnliche Verbindungen mit Indium weisen eine längere Halbwertszeit auf, aber ihre Emission enthält unerwünschtem—Strahlung, die sehr nachteilig wirkt.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Mitteln, mit denen mit größerem Sicherheitsfaktor Funktion und Zustand der Nieren unter Verwendung von Radioisotopen oder radioaktiven Stoffen untersucht

169 werden können. Erfindungsgemäß wird Ytterbium mit einem chelatbildenden Mittel in eine * Komplexverbindung überführt, die praktisch unverändert von den Nieren ausgeschieden wird. Diese Verbindungen sind wasserlöslich und werden zur Bestimmung der Nierenfunktion parenteral in geeigneten Dosen verabfolgt.

Nach der Verabfolgung werden die Nieren mit Hilfe eines entsprechenden Detektors, z.B. einem Scintillationszähler oder autoradiographisch überwacht, um festzustellen, wann die radioaktive Substanz in die Nieren gelangt. Dann läßt man die Substanz sich eine Zeit lang ansammeln, darauf wer-

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den die Nieren erneut kontrolliert,um die Verteilung der radioaktiven Substanz innerhalb der Nieren zu bestimmen.

In ähnlicher Weise bietet die Erfindung ein sicheres und wirksameres Mittel für Hirnuntersuchungen, insbesondere für die Identifizierung von Tumoren. Das komplex gebundene Ytterbium sammelt sich vorübergehend in den extrazellularen Räumen des Hirns an, nachdem die Verbindung in eine dem Hirn blutzuführende Bahn injiziert wurde. Die Verbindung bleibt ausreichend lang im Hirn, um das Abtasten des Radioisotops in üblicher Weise zu gestatten. Die Verbindung wird über den Venenstrang zu den Nieren transportiert und dann ausgeschieden.

Da das radioaktive Ytterbium innerhalb der chelatbildenden Substanz komplex gebunden ist, wird es im Körper nicht abgebaut und die radioaktive Substanz wird nicht freigesetzt. Infolgedessen besteht praktisch keine Gefahr, daß sich das Radio-Nuclid an einer unerwünschten Stelle des Körpers absetzt, z.B. in den Knochen oder in anderen Organen, wo die kontinuierliche radioaktive Bestrahlung des Gewebes zu Schaden führen könnte.

Nachdem die das radioaktive Ytterbium enthaltende Verbindung kurze Zeit in den Nieren accumuliert wurde, wird Sie praktisch unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Auf diese Weise verläßt das radio-nuclide Material den Körper nach sehr kurzer Verweilzeit, die jedoch ausreicht, um die Nierenfunktion zu beurteilen und die Nierenstruktur sichtbar zu machen und das Gewebe wird nicht langer der Strahlung ausgesetzt.

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Pharmazeutische Präparate, bei welchen d^s chelat-gebundene radioaktive Ytterbium in pharmazeutisch"üblichen Streckmitteln dispergiert ist, sind unter den üblichen Lagerbedingungen recht beständig. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Autoklavieren, steriles Filtrieren oder ähnliches und dann abgepackt und während relativ langer Zeit bis zu ihrer Verwendung gelagert werden. Die Präparate lassen sich für diagnostische oder therapeutische Zwecke verwenden.

Geeignete chelatbildende Mittel sind Substanzen wie Athylendiaminotetraessigsäure, Diäthylentriaminopentaessigsäure und andere Aminopolycarbonsäuren u.a.m. Geeignet sind alle chelatbildenden Mittel, die Kationenkomplex binden und deren Bildungskonstante für den Komplex Yfa-chelatbildendes Mittel ΙΟ¹⁵ bis 10²⁰ beträgt, bestimmt gemäß "Tables of Stability Constants", veröffentlicht von der Chemical Society of London, 1964. Ein einfacher Test zur Bestimmung der Eignung solcher Mittel besteht in folgender Verfahrensweise: Es wird ein Calciumkomplex mit dem gewählten chelatbildenden Mittel hergestellt, intravenös in einen Säugetierorganismus, z.B. einen Hund, injiziert und aus dem Urin des Versuchstieres wiedergewonnen. Für die erfindungsgeraäßen Zwecke geeignete chelatbildende Mittel werden bei diesem T^st in Mengen über etwa 95 % wiedergewonnen und enthalten noch das Rad io-Nuclid.

Erfindungsgemäß werden je Mol Ytterbium etwa 2 bis 50 Mol chelatbildendes Mittel eingesetzt, vorzugsweise ein 2- bis 2Ofacher Überschuß.

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Als Radio-Nuclid für die erfindungsgemäßen Zwecke

, .... , . 169 ..,, . . 169 ., , , ' ,, . . wira Ytterbium , Ytteroium -oxxd oder ein Ytterbium salz, z.B. ein Halogenid oder Sulfat o.a.m. verwendet.

Die für diagnostische oder tnerapeutische Zwecke erforderliche Menge an radioaktivem Ytterbium ist außer- ordentlich gering und allgemein nicht ausreichend, um vollständig mit der eingesetzten Menge chelatbildenden Mittels zu reagieren. DeshalxD kann zusätzlich nichtradioaktives Ytterbium eingesetzt werden, um mit dem überschüssigen chelatbildenden Mittel zu reagieren; es kann auch ein anderes ungiftiges, d.h. physiologisch für diesen Zweck unbedenkliches Ketall verwendet werden, um vollständig mit dem chelatbildenden Kittel zu reagieren. Geeignet sind z.B. Eisen, Calcium u.a.m.

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-Ytterbium in Form eines wie beschrieben sehr beständigen Chelats ist eine besonders vorteilhafte und brauchbare Verbindung für die genannten Zwecke. Aufgruna

169 seiner Halbwertszeit von 32 Tagen kann das Ytterbium chelat nach der Herstellung bis zu seiner Verwendung 60 Tage oder sogar langer gelagert werden, bevor seine Aktivität so stark abgenommen hat, daß es nicht länger brauchbar ist. Es können daher dem Arzt diagnostische oder therapeutische Präparate direkt zur Verfügung gestellt werden, ohne daß diese unmittelbar vor ih£er Anwendung aus Radioisotopen hergestellt wex'den müssen.

169 Die Emission des radioaktiven Ytterbium , ,ist-,besonders geeignet, da sie praktisch keine or- oder ß-Strahlung enthalt und daher keine Gefahr der Gewebeschädigung durch

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diese Strahlen besteht. Die Energieniveaus der^-Strahlung von Ytterbium fällt innerhalb der für die derzeit gebräuchlichen Abtast-Arbeitsweisen besonders geeigneten Bereiche.

Da die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen nach der Injektion schnell ausgeschieden werden, sind sie für biologische Zwecke äquivalent den Radioisotopen mit sehr kurzer Halbwertszeit. Hingegen sind sie aufgrund ihrer eigenen langen radioaktiven Halbwertszeit, die eine Vorratsherstellung und Lagerung der Präparate ermöglicht, überraschend gut brauchbar und den gebräuchlichen Radioisotopen stark überlegen.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird der radioaktive Ytterbiurn-Chelatkomplex in Form einer Lösung oder einer Dispersion in einem pharmazeutischen Streckmittel hergestellt, die etwa 10 Microcurie bis 500 Millicurie Radio-Nuclid je ecm enthalten. Die übliche Dosis für Injektionen liegt bei 1 bis 10 cm. Geeignete pharmazeutische Streckmittel sind z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Ringers-Lösung, Gummiarabicumlösung u.a.m. Da derartige Präparate steril sein müssen, werden sie z.B. im Autoklaven erhitzt, durch sterilisierende Porsellanfilter filtriert oder mit UV-Licht bestrahlt und in üblicher Weise unter sterilen Bedingungen konserviert und angewendet.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Teile sind, wenn" nichts anderes angegeben ist, Gew.-Teile.

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Beispiel 1

169 Zu einer Lösung aus Ytterbium-Chlorid (Yb , ImC) in Salzsäure (0,05 n) wurden unter kräftigem Rühren 200 ,ug Eisen-III-Ionen in Form einer Lösung aus Ferrichlorid in verdünnter Salzsäure (0_f05 n) gegeben und 1,6 -ug Diäthylentriaminopentaessigsäure (DTPA) als 1 ecm einer verdünnten Lösung in destilliertem Wasser für Injektionen (frei von Temperatur erhöhenden Stoffen) zugesetzt. Das Chelat von radioaktivem Ytterbium und Eisen (das die Reaktion mit DTPA vervollständigt) bildete sich schnell.· Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft; die radioaktive Komplexverbindung hinterblieb als weißes Pulver. Dieses konnte gelagert und nach Bedarf wieder aufgelöst werden unter Beachtung der üblichen Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung von radioaktiven Stoffen.

Für die unmittelbare Herstellung einer für diagnostische Zwecke geeigneten Injektionslösung wurde das Reaktionsgemisch nicht bis zur Trockne eingedampft. Statt dessen wurde die Lösung mit natriumchlorid isotonisch gemacht und mit O,5n—Natronlauge auf pH-Wert 4,5 bis 5,5 titriert. Der Endpunkt der Titration wurde durch eine tiefgelbe Verfärbung aufgrund der Bildung des Eisen-Ytterbium-DTPA-Komplexes angezeigt. Die Lösung wurde durch Filtrieren durch ein sterilisierendes Filter sterilisiert.

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Beispiel 2

169 Zu einer Lösung aus Ytterbium-Chlorid (Yb , 1 mC) in Salzsäure (0,05 n) wurden 200,ug Fe als 0,2 ecm einer Lösung aus Ferrichlorid in 0,05n-Salzsäüre gegeben. Die Lösung wurde stark gerührt und mit Äthylendiaminotetraessigsäure (EDTA) in Eorm einer Lösung, enthaltend 1,6 mg in 1 ecm destilliertem Wasser für Injektionen', Versetzt. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid isotonisch gemacht und durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 3

1 69 Die sterile Lösung aus Beispiel 1 (Yb , 1 mC) wurde einem Hund intravenös als Einzelinjektion verabfolgt. Die Nieren wurden mit Hilfe eines Picker scanner abgetastet; es wurden gute Bilder der Nieren erhalten. Gleichartige Ergebnisse wurden erzielt, wenn die halbe Dosis schnell verabfolgt und der Rest langsam infundiert wurde, während das Abtasten der Nieren vorgenommen wurde.

Beispiel 4

Eine sterile Lösung des Radio-Nuclid-Chelat-Komplexes gemäß Beispiel 1 wurde einem Hund intravenös injiziert. Seintillations-Detektoren wurden über den Nieren und der Blase angeordnet und die Ankunftszeiten und die folgende Strahlungsintensität in den Organen kontinuierliche überwacht. Die Ablesung war ein Maß für die Nierenfunktion. Anschließend vorgenommene Urinuntersuchungen zeigten, daß mehr als 95 % des Nuclids ausgeschieden worden waren.

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- 10 Beispiel 5

Eine sterile Lösung des Radio-Nuclid-Chelat-Komplexes gemäß Beispiel 1 wurde einem Patienten verabfolgt, der an schwerer beidseitiger NierenerJcrankung litt und starke Stickstoffretention zeigte (Harnstoff N im Serum 100 bis 150 mg %). Vorangegangene Versuche, die arbeitende

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Nierensubstanz, z.B. mit Hg -Chloromerodrin sichtbar zu machen, waren erfolglos geblieben.

Nach der Injektion wurde der Patient gemäß Beispiel 5 abgetastet. Das Abtastbild zeigte, daß beide Nieren normal groß waren. Diese Informationen wurde verwendet, um die Krankheit des Patienten zu diagnostizieren.

PATENTANSPRÜCHE

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Claims (7)

Patentanspruch«

1. Diagnostisches mid therapeutisches Präparat auf der Basis eines chelatgebundenen RaUo-lfuclide enthaltend einen wasserlöslichen Ohelatkomplex von radioaktivem Ytterbium ait

Stabilitätskonstante von über 10 und gegebenenfalls zusätzlich einen Chelatkomplex eines physiologisch unbedenklichen Netalls·

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ohelatkomplex radioaktives Ytterbium in einer Menge enthält, die geringer ist als die für vollständige Umsetzung mit dem chelatbildend©!! Mittel erforderliche Menge, sowie ein physiologisch unbedenkliches Metall in ausreichender Menge zur Vervollständigung der Reaktion mit dem chelatbildenden Mittel.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2₅ gekennzeichne t durch Biäthylentriaminopentaessigsäure als ehelatbildendes Mittel,

4· Präparat nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch Äthylendiaminotetraessigsäure als ohelatbildendes Mittel.

5. Präparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel in einer Menge von etwa 2 bis 50 Mol je Mol radioaktives Ytterbium vorhanden ist.

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6. Präparat nach Anspruch 1 bis 5 in Form einer Lösung für parenterale Anwendung dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Chelat in einer Konzentration vorhanden ist, die etwa 10 Microcurie bis 500 MÜlicurie Radioaktivität je cm entspricht.

7. Verwendung der Präparate nach Anspruch 1 bis 6 zur Bestimmung der Funktion und des Zustandes der Nieren«

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