DE2345236A1 - Quaternaere ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Priorität; v. 19.Februar 1973 in Schweden Anm.No.: 7 302 279 - 0

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Zwischenprodukte, die auch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben. Spezieller betrifft die Erfindung neue Salze von Penicillinen und Cephalosporinen. Als chemische Zwischenprodukte sind diese neuen Salze von Penicillinen und Cephalosporinen besonders wertvoll für die Herstellung veresterter Penicilline und Cephalosporine, da die Verwendung der neuen Salze Ester hoher Reinheit und in einer Ausbaute ergibt, die wesentlich besser als die Ausbeute solcher Ester ist, wenn diese nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Auch betrifft die Erfindung neue Salze von 6-Aminopenicillansäure (6-APA) und 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) als chemische Zwischenprodukte. Als pharmakologisch aktive Verbindungen

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« O —

haben die neuen Penicillin- und Cephalosporinsalze nach der Erfindung gute antibakterielle Eigenschaften, die inhärente Eigenschaften der speziell verwendeten Penicilline und Cephalosporine sind, und diese pharmakologisch aktiven Verbindungen werden nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Auch betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung infektiöser Krankheiten bei Tieren und Menschen, das darin besteht, daß man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Penicillin- oder Cephalosporinsalzes nach der Erfindung verabreicht. Pharmazeutische Präparate, die wenigstens ein Penicillinoder Cephalosporinsalz nach der Erfindung enthalten, liegen ebenfalls im Erfindungsgedanken. Solche Präparate, wie beispielsweise Tabletten und Kapseln, kann man in bekannter Weise unter Verwendung üblicher Bindemittel, Hüllen und Verdünnungsmittel herstellen.

Ester von Penicillinen und Cephalosporinen sind von Interesse wegen der besseren Resorbierbarkeit bei oraler Verabreichung, die sich bei einigen solchen Verbindungen zeigt, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer ß-Lactamantibiotika, die sich von Penicillinen und Cephalosporinen herleiten. Zur Herstellung von Estern von Penicillinen und Cephalosporinen ist es üblich, ein Metallsalz des Penicillins oder Cephalosporins mit einem Halogenid des erwünschten Esterrestes in einem protonenfreien (aprotischen) dipolaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hexamethylphosphotriamid (HMPT) umzusetzen. Die Ester werden danach durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extraktion mit

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einem geeigneten Lösungsmittel erhalten. Die erwähnten Lösungsmittel haben den Vorteil, spezifisch Kationen zu solvatisieren, doch werden Anionen schlecht solvatisiert (A.J. Parker, Quart.Rev.16, Seite 163, 1962), was bedeutet, daß das Anion für eine Umsetzung mit dem Halogenid verfügbar wird. Wenn Lösungsmittel, wie Alkohole u.dergl. verwendet-werden, d.h. Lösungsmittel, die sowohl Anionen als auch Kationen sölvatisieren, erhält man schlechte Ausbeuten des erwünschten Esters (C.Reicharät, Lösungsmitteleffekte in der Organischen Chemie). Schlechte Ausbeuten erhält man auch in Tetrahydrofuran (THF>, Aceton, Dioxan und Dioxan/Wasser. Salze von Peni- · cillinen und Cephalosporinen sind zu schlecht löslich in THF, um einen annehmbaren Umwandlungsgrad möglich ^u machen, während Dioxan/Wasser das Anion so stark solvatisiert, daß es nicht in dem erwünschten Grad an der Reaktion teilnimmt.

Aus den oben erwähnten Gründen sind die polaren protonenfreien Lösungsmittel DMSO, DMF und HMPT geeigneter als Reaktionsmedien bei der Veresterungsstufe als die anderen erwähnten Lösungsmittel. DMSO, DMF und HMPT besitzen jedoch eine Reihe anderer wichtiger Nachteile:

es

1. Sie sind mischbar mit Wasser, was schwierig macht, sie vollständig aus dem Reaktionsprodukt zu entfernen.

2. Sie haben ziemlich hohe Siedepunkte, was bedeutet, daß sie nicht durch gewöhnliche Verdampfung im Vakuum entfernt werden können. Es müssen so hohe Temperaturen angewendet wer-

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-A-

den, daß die Penicillin- und CephalosporinStrukturen aufgebrochen werden.

3. DMSO ergibt oftmals schwefelhaltige Abbauprodukte, die schwierig zu entfernen sind.

4. DMSO, DMF und HMPT sind alle etwas hygroskopisch. Im Händel erhältliche Qualitäten dieser Lösungsmittel enthalten Wasser und müssen getrocknet werden, bevor sie bei der Veresterung verwendet werden können. Sowohl Penicilline als auch Cephalosporine sind extrem empfindlich gegen Wasser bei den Temperaturen zwischen etwa 50 bis etwa 60°C, die bei der Veresterungsstufe mit diesen Lösungsmitteln angewendet werden müssen.

5. Die Geschwindigkeit der Umwandlung von Penicillin- und Cephalosporinmetallsalzen mit sekundären Alkylhalogeniden in DMSO, DMF und HMPT ist merklich gegenüber der Geschwindigkeit der Umwandlung mit primären Alkylhalogeniden vermindert, und zwar wegen der sterischen Hinderung an der Reaktionsstelle.

Die Nachteile der bisher verwendeten Veresterungsmethoden werden nun nach der vorliegenden Erfindung überwunden, indem quaternäre Ammoniumsalze von 6-APA, 7-ACA, Penicillinen und Cephalosporinen hergestellt werden. Diese neuen Salze von Penicillinen und Cephalosporinen, die nachfolgend im einzelnen weiter beschrieben werden, sind löslich in Lösungsmitteln,

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wie Aceton, Üthylacetat, Butylacetat, Methylisobuty!keton, Methylenchlorid, Benzol und Chloroform, und sie reagieren leicht in solchen Lösungsmitteln mit halogenierten Esterresten und ergeben Ester der Penicilline oder Cephalosporine in hohen Ausbeuten und mit leichter Isolierbarkeit. Die neuen Salze von Cephalosporinen und Penicillinen können aber auch vorteilhafterweise zur Veresterung von Penicillinen und Cephalosporinen unter Verwendung anderer Lösungsmittel als Alkoholen, DMSO, DMF und HMPT verwendet werden.

Die neuen Salze von 6-APA, 7-ACA, Penicillinen und Cephalosporinen nach der vorliegenden Erfindung sind Salze von 6-APA, 7-ACA, Penicillinen oder Cephalosporinen mit einem quaternären Ammoniumion und besitzen die allgemeine Formel

-^ - - 0 /R¹R²R³R⁴N? © &-^C°y ^Z

worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder substituierten oder unsubstituier-

2 4

ten Aralkylrest bedeutet, R bis R , die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgrup-

2 3

pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R , R und

4 1

R Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn R

eine Alkylgruppe ist, und P-COO ^ den Rest von 6-APA, 7-ACA, eines Penicillins oder Cephalosporins bedeutet,.die die Gruppe -COO W im 6-Aminopenicillansäurerest bzw. 7-Aminocephalosporansäurerest enthalten. Der Rest P bedeutet die Gruppe

— 6 —

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^N - CH - CH - S n.^' I 1 I

worin E und G beide Wasserstoffatome bedeuten oder worin E ein Wasserstoffatom und G die Seitenkette in einem Penicillin oder Cephalosporin bedeutet und worin A eine der Gruppen

; I i

^J ■ ι CH₂ ; ι

'CH₃ ! oder C - CH₀ - B ;

-CH- i __c_

C ₀ C

bedeutet, worin B einen aus der Cephalospörinchemie bekannten Rest bedeutet, wie H, CH₃COO-, 1-Pyridinium oder 2-Methyl-l,3,4-tiadiazol-5-ylthio.

Beispiele für den Rest R sind folgende:

' CH₃ -CH₉CH₉CH,, -CH(CH-)«,-(CH₉)^CH,, -CH₉CH , -C-CH,,. -

CH₃ . CH₃ CH₂CH₃ CH₂CH₃ CH₂CH₃ CH₂CH₂CH₃

■_»H₉CH j —C—CH^r ι — \CH₉ yς-CH^r j -CH₉CHoCH _t —y—CJtl^r CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

_C1 __</ \y— CH₃ " V

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ο λ

Erläuternde Beispiele für die Reste R bis R sind folgende:

-CH₃, -CH₂CH₃-

CH, -CH

I ³ I

I I

-I₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CHg)₃CH₃, -CH₂CH , -C-CH₃, -(C^)₄CH₃,

CHpCH, CH₉CH, CH₀CH, CH₉CH₉CH,

ZIr. , -C-CH₃ , -(CH₂J₅CH₃, -CH₂CH₂CH , -C-CH₃ ZH CH CH

CH₃ CH₃

Es ist verständlich, daß sterische Betrachtungen bei der

12 3 4

Auswahl von Kombinationen der Reste R , R , R und R Beschränkungen auferlegen. Solche sterischen Betrachtungen, beispielsweise, daß Schwierigkeiten bei der Herstellung von Tetraalkylaiimoniumstrukturen, worin alle Alkylgruppen R bis

R verzweigt sind, auftreten, sind dem Fachmann bekannt und sind nicht als Beschränkung des Erfindungsgedankens anzusehen.

1 2 Erläuternde Beispiele geeigneter Kombinationen von R , R , R und R in dem quaternären Ammoniumion sind nachfolgend aufgeführt:

R¹R²R³R⁴N^ II

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Tabelle I

1 4 Beispiele geeigneter Kombinationen der Reste R bis R

in dem Ion

R¹R²R³R⁴U

n-Propyl·	n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl
n-Butyl	n-Butyl	n-Butyl	n-Butyl
n-Pentyl	n-Pentyl	n-Pentyl	n-Pentyl
n-Hexyl	n-Hexyl	n-Hexyl	n-Hexyl
Phenyl	Methyl	Methyl	Methyl
Phenyl	Äthyl	Äthyl	Äthyl
p-Tolyl	Äthyl	Äthyl	Äthyl
p-Chlorphenyl	Äthyl	Äthyl	Äthyl

1 4 Die bevorzugten Kombinationen der Reste R bis R sind Tetra-n-butyl, Tetra-n-pentyl und T-etra-n—hexyl. Von diesen ist die Kombination Tetra-n-butyl besonders bevorzugt.

1 4 Wenn die Reste R bis R alle verschieden sind oder wenn

1 4 irgendeiner der Reste R bis R ein asymmetrisches Zentrum enthält oder wenn die Seitenkette in dem Penicillin oder dem Cephalosporin ein asymmetrisches Zentrum enthält, kommen die resultierenden Verbindungen der Formel I in unterschiedlichen epimeren Formen vor. Die Erfindung soll sowohl die reinen Epimeren solcher Verbindungen der Formel I wie auch Gemische der Epimeren umfassen.

Der Rest P in der Formel I bedeutet einen 6-APA-Rest_f 6-ACA-Rest oder irgendeinen Penicillin- oder Cephalosporinrest, die

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eine Gruppe -COO ^ in dem 6-APA- oder 7-ACA-Rest enthalten. Erläuternde Beispiele geeigneter Penicilline und Cephalosporine sind nachfolgend aufgeführt. Diese Beispiele sollen den Erfindungsgedanken jedoch nicht beschränken.

Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Phenoxyäthylpenicillin, Phenoxypropylpenicillin, 2,6-Methoxypheny!penicillin, S-Phenyl-S-methyl^-isoxazoly !penicillin, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2-Fluor-6-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 6-(2-Äthoxy-l-naphthamido)-penicillan— säure, O\ -Carboxybenzylpenicillin, 6-(D-O{-Aminophenylacet— amido)-penicillansäure, 6-(D-^A-Amino-p-hydroxyphenylacetamido) penicillansäure, ^a -Carboxy-3-thienyl-methylpenicillin, 6-(D-0\ -Sulfoaminophenylacetamido)-penicillansäure, o(-Hydroxysulfony!benzylpenicillin, ^-Indanyloxycarbonylbenzyl—penicillin , 6- (D-Q\ -Ainino-3-thienylacetamido) -penicillansäure , 6- (D- ^ -Azidophenylacetamido)-penicillansäure, 6-(D-°(-Azido-rafluorphenylacetamido)-penicillansäure, 2-Thienylcephalosporin, Benzy!cephalosporin, Cyanomethylcephalosporin, 4-Pyridylthiorae thy !cephalosporin, 7- (D-iA-Aminophönylacetamido) -cephalosporansäure, 7-(D-O^-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(1-pyridylmethyl)-3-cephem-4-carboxylatbetain, 7-(lH-Tetrazol-1-yl)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-3Tce phem-4-carbonsäure und Verbindungen gemäß der niederländischen Patentanmeldung 70 16 435. .

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Die. quaternären Ammoniumsalze von 6-APA, 7-ACA, Penicillinen und Cephalosporinen nach der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzung von 6-APA, 7-ACA oder eines Penicillins oder eines Cephalosporins der allgemeinen Formel

III

worin P den oben angegebenen Rest von 6-APA, 7-ACA, eines Penicillins oder eines Cephalosporins bedeutet, mit einem quaternären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel

R¹R²R³R⁴N ⁺ X^ II

worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben und X ein

geeignetes einwertiges Anion, wie HSO. ^ , Cl^ oder

CH₃COO^-' bedeutet, unter Bildung eines quaternären Salzes

von 6-APA, 7-ACA, des Penicillins oder Cephalosporins rait der allgemeinen Formel

/ ^ /p-coo

worin R bis R und P die obige Bedeutung haben, hergestellt v/erden. Die Salze der Formel II können in bekannter Weise analog dem Beispiel der belgischen Patentschrift 751 791 hergestellt werden. Das Anion X^ ist in der bevorzugten Ausfüh rungsform HSO. ^ , doch sind auch andere Anionen möglich zu

verwenden, wie Cl^ und CH₃COO-^v-^/ .

Die Herstellung der neuen Salze der Formel I erfolgt zweckmäßig in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser im wesentlichen unmischbar ist. Das organische Lösungsmittel kann Methylenchlorid, Monochlorbenzol, Dichlorbenzol oder Chloroform oder ein Gemisch derselben sein.

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ORIGiMAL INSPECTED

Der Ausdruck "Dichlorbenzol" bedeutet 1,2-Dichlorbenzol, 1,3-Dichlorbenzol, 1,4-Dichlorbenzol oder Gemische hiervon.

Das quaternäre Ammoniumsalz I wird in der organischen Phase

(2)
angereichert, während das Anion X^v—^/ und das Kation des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillin- oder Cephalosporinsalzes in der wässrigen Phase angereichert werden. Geeignete Kombinationen organischer Lösungsmittel und Anionen X^ lassen sich mit einfachen Versuchen finden.

Die neuen Penicillin- und Cephalosporinsalze nach der vorliegenden Erfindung einschließlich der 6-APA- und der 7-ACA-Salze* erwiesen sich als besonders brauchbar als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Estern von Penicillinen und Cephalosporinen. Die Verwendung der neuen quaternären 6-APA-, 7-ACA-, Penicillin- und Cephaiosporin-Salze ergibt eine hohe Ausbeute und hohe Reinheit des erwünschten Esters. Erläuternde, doch nicht beschränkende Beispiele von Gruppen, die leicht in die Carboxylgruppe des Penicillin- oder Cephalosporinkerns in 6-APA, 7-ACA, Penicillinen oder Cephalosporinen eingeführt werden können, sind Alkylgruppen, Aralkylgruppen, wie Benzyl, mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, wie F, Cl oder Br, der Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Benzyl, Phenacyl, mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome, wie F, Cl oder Br, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenacyl oder einer der Reste

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409834/1077 S

ORlGiNAL INSPECTED

O .ο

-CH-OCO-R⁶ , -CH-O-C-R⁶

R⁵ · A⁵

worin R H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die obige Aufzählung von Esterresten umfaßt nur einige Beispiele und soll nicht den Erfindungsgedanken beschränken. Die Natur des Esterrestes, der an die 6-APA, die 7-ACA, das Penicillin oder Cephalosporin gebunden werden soll, ist nicht kritisch für die vorteilhafte Verwendung der neuen Salze nach der vorliegenden Erfindung.

Erläuternde, doch nicht begrenzende Beispiele spezieller Ester, die unter Verwendung der neuen Salze nach der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind in den Beispielen 11 bis 33 aufgeführt.

Bei der Herstellung von Estern von Penicillinen und Cephalosporinen unter Verwendung der neuen Salze nach der vorliegenden Erfindung wird die folgende Umsetzung durchgeführt:

/P-C00_/ ^ /R¹ R²R⁵R^N/ ® + Hai /Esterrest/-} P-COO fEsterrest/ ,

1 4
worin P und R bis R die obige Bedeutung haben, Hai ein HaIogenatom, wie Cl, Br oder I bedeutet und der Ausdruck "Estarrest'¹ die spezielle Estergruppe bedeutet, die bei der Reaktion

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an den Penicillin- oder Cephalosporin- oder den 6-APA- oder 7-ACA-Rest gebunden werden soll. Die Umsetzung wird zweckmäßig unter Verxtfendung von Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Jithylacetat, Butylacetat, Methyl is obu ty lketon oder Benzol als Lösungsmittel durchgeführt. Aceton, Methylenchlorid und Chloroform sind die bevorzugten Lösungsmittel.

Die quaternären Ammoniumsalze der Formel I können in der
Estersynthese in der Form isolierter und/oder gereinigter
Verbindungen verwendet werden, doch ist es auch möglich, die Salze bei der Veresterungsreaktion in situ herzustellen und zu verwenden, d.h. ohne Isolierung oder Reinigung des als Ausgangsmaterial verwendeten quaternären Ammoniumsalzes.

Die guten und verbesserten Ausbeuten an Estern, die man erhält, wenn man die Penicillin- oder- Cephalosporinsalze nach dar vorliegenden Erfindung verwendet, können beispielhalber mit der Herstellung der Verbindung

(/ \\__CH_o-C0-NH-CH - CiT

O IV

Il ·

CO - N -CH-COO-CH-O-C-O-CpH₅

dargestellt werden.

In der nachfolgenden Tabelle III sind die Ausbeuten des Esters IV unter Verwendung einer Methode nach dem Stand der Technik,

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d.h. bei Umsetzung eines Natrium-_e Kalium- oder Äthylpiperidinsalzes des Benzylpenicillins in Lösungsmitteln, vie Di— methylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und Hexaraethylphosphortriamid (KMPT), im Vergleich mit den Ergebnissen aufgeführt, die wan bei Verwendung eines Tetrabutylaimnoniunisalzes von Benzylpenicillin in den Lösungsmitteln Methylenchlorid, Methylisobutylketon, Chlorbenzol, Äthylacetat, Butylacetat und Chloroform erhält. Die Umsetzung wurde in allen Fällen unter Verwendung eines Überschusses von 10 bis 40 % des Reaktionspartners CA-Chlordiäthylcarbonat durchgeführt. Etwa O ,O2 Mol Benzylpenicillin wurden in jedem Experiment verwendet. Die Veresterung nach den bekannten Methoden erfolgte in üblicher Weise- Die Veresterung unter Verwendung des neuen Salzes nach der vorliegenden Erfindung wurde analog den Beispielen 11 bis 33 durchgeführt.

Tabelle II

Ausbeute an Benzylpenicillin-CA-chlordiäthylcarbonsMureester

Lösungsmittel Ausbeute (%) an Ester unter Verwendung

von

Benzyl- Benzyl- Benzyl- Benzylpenicillinpenicillinpenicillin- penicillin-Kaliumsalz Äthylpipe- Natrium- Tetrabutyl-

ridinsalz salz amrr.oniuir.- ^ salz

0 - · 84

51* 9

46* 78

- 46

. - 75

- - €6

79 30 76*

/107-7 - ~ ¹⁰⁰*

Aceton	—
Dimethylsulfoxid	19
Dimethylformamid	49*
Hexamethylphosphor-
triamid	49*
Methylenchlorid	-
Methylisobutylketon	-
Chlorbenzol	-
Äthylacetat	-
Butylacetat	-
Chloroform	/. η Q Q '

"-" bedeutet, daß kein Experiment gemacht wurde.

"*" bedeutet, daß die Ausbeute nicht entsprechend der Reinheit des Produktes korrigiert wurde.

Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, ergeben die bisher verwendeten Salze eine Ausbeute von höchstens etwa 50 %, während das neue Salz nach der vorliegenden Erfindung eine Ausbeute von bis zu etwa 100 % ergibt.

Die Verbindungen der Formel I können leicht in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, und sie können mit festen Trägern oder Hilfsstoffen oder beidem vermischt werden. In solchen Präparaten kann das Verhältnis zwischen der therapeutischen Substanz und den Trägern und Hilfsstoffen zwischen 1 % und 95 % variieren. Die Präparate können entweder beispielsweise zu Tabletten, Pillen oder Dragees verarbeitet werden oder sie können in medizinische Behältnisse abgefüllt werden, wie in Kapseln, oder, was Gemische betrifft, können sie auch auf Flaschen abgefüllt werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger können bei der Herstellung der Präparate verwendet werden-, und zwar zweckmäßig solche für orale oder enterale oder für örtliche oder parenterale Verabreichung. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Fette und öle, Pflanzengummi und Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für Pharmazeutika sind alle geeignet zur Herstellung von Präparaten dieser Verbindungen. Außerdem kann das Präparat auch andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmäßig zusammen mit den Verbindungen nach der

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Erfindung bei der Behandlung infektiöser Krankheiten verabreicht werden, wie beispielsweise andere geeignete antibiotische Substanzen, wie Gentamycin und Polymyxin.

An Hand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

I. Herstellung von Penicillin- und Cephalosporinsalzen

Beispiel 1
Tetrabutylairanonium-phenoxymethylpenicillinat

Zu einem Gemisch von Kalium-phenoxymethylpenicillinat (7,8 g, 0,02 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (6,8 g, 0,02 Mol) unter Rühren und Kühlen mit Eis zugesetzt, während der pH-Wert durch Zugabe von 2 η NaOH auf 7 gehalten wurde. Dia organische Schicht wurde im Vakuum verdampft, der letzte Rest an Methylenchlorid wurde azeotrop mit Cyclohexan entfernt. Man erhielt eine halbkristalline Masse, Reinheit 94 %, ß-Lactamabsorption bei 1765 cm

Beispiel 2
Tetrabutylairanonium-^-phenoxypropylpenicillinat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei man von Kalium-CN-phenoxypropylpenicillinat (4,16 g, 0,01 Mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,4 g, 0,01 Mol) ausging und ein hellgelbes öl mit einer Reinheit von 33 % und einer ß-Lactamabsorption bei 17 65 cm erhielt.

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Beispiel 3

Tetrabuty!ammonium-2,6-dimethoxyphenylpenicillinat

Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei von. Kalium-2_/6-dimethoxyphenylpenicillinat (4,02 g, 0,01 Mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,4 g, 0,01 Mol) ausgegangen wurde. Man erhielt ein hellgelbes öl mit einer ß-Lactamabsorption bei 1770 cm" . NMR: 60 bis 100 cps (Multiplets, Dimethyl des Penicillinkerns und Propyl von Tetrabutyl) , bis 215 cps (Multiplet von Methylen in Kachbarschaft zum Stickstoff in Tetrabutyl), 230 cps (Dimethoxy), 256 cps (3-Stellung des Penicillinkerns), 347 cps (Quartett, 5- und 6-Stellung des Penicillinkerns), 391 bis 448 cps (Multiplet für Phenyl und Stickstoff in 6-Stellung des Penicillinkerns).

Beispiel 4

Tetrabutylammonium-^-aminobenzylpenicillinat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei von ¹^-Aminobenzylpenicillin (6,98 g, 0,02 Mol) und Tetrabutylamrconiumhydrogensulfat (6,8 g, 0,02 Mol) ausgegangen wurde. Es wurde ein öl erhalten, IR-Absorption bei 1760 cm· , (ß-Lactam); NMR: 58 bis 98 cps (Multiplets für Dimethyl in 2-Stellung des Penicillinkerns und Propyl von Tetrabutyl), 180 bis 198 cps (breites Signal für Methylen in Nachbarschaft zum Stickstoff in Tetrabutyl), 252 cps (Singlet für die 3-Stellung des Penicillinkerns), 269 cps (Singlet für Methin in Nachbarschaft zu Phenyl), 313 bis 336 cps (Multiplet für die 5- und 6-Stellung des Penicillinrestes), 438 cps (Phenyl).

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-IS-

Beispiel 5

Tetrabutylammoniuin-4- (2 '-chlorphenyl) -S-methylisoxazolyl-3-penicillinat

Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt', wobei von Kalitan-4-o-chlorphenyl-5-methylisoxazolyl-3~penicillinat (4,6 g, O,O1 Mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,4 g, O,Ol Mol) ausgegangen wurde. Man erhielt ein öl,· IR-Absotption bei 1765 cm"¹ (ß-Lactam), NI-IR: 54 bis 90 cps (Multiplets _rf ür Dimethyl in 2-Stellung des Penicillinkerns und Propyl von Tetrabutyl), 163 cps (Methyl in Isoxazol), 186 bis 210 cps (Multiplet für Methylen in Nachbarschaft zum Stickstoff in Tetrabutyl), 246 (Singlet für die 3-Stellung des Penicillinkerns), 33.6 cps (Quartett für die 5- und 6-Stellung des Penicillinkerns) , 368 cps (Doublet für 6-Amido, J = 8 cps), 450 cps (Phenyl).

Beispiel 6

Tetrabutylairanonium-4-(2·, 6'-dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-3-penicillinat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei man von Kalium-4-(2', 6'-dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-3-'-penicillinat (2,25 g, 0,0045 Mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,5 g, 0,0045 Mol) ausging und ein öl erhielt. IR-Absorption 177O cm"¹ (ß-Lactam) , NMR: 58 bis 94 cps (Multiplets für Dimethyl in 2-Stellung des Penicillinkerns und Propyl von Tetrabutyl) , 168 cps (Singlet für Methyl in 5-Stellung des Isoxazole), 188 bis 204 cps (Hultiplet für Methylen in Tetrabutyl) , 252 cps (Singlet für die 3-Stellung des Penicillinkerns) , 330 bis 342 cps (Multiplet für die 5- und 6-Stellung

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des Penicillinkerns), 366 cps (Doublet für Amido J = 8 cps), 450 cps (Phenyl).

Beispiel 7
Tetrabutylammonium-^-azidobenzylpenicillinat Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 aus Kalium-^ -azidobenzylpenicillinat (4,13 g, 0,01 Mol) und Tetrabutylammoniuiahydrogensulfat (3,4 g, 0,01 Mol) hergestellt, wobei man weiße Kristalle (aus Äthylacetat) erhielt. IR-Absorption bei 1760 cm (ß-Lactam) und 2070 cm"¹ (Azido); NMR: 58 bis 98 cps (Multiplets für Dimethyl in 2-Stellung des Penicillinkerns und Propyl in Tetrabutyl), 187 bis 203 cps (Multiplet für Methylen in Tetrabutyl), 255 cps (Singlet für die 3-Stellung des Penicillinkerns) , 306 cps (Singlet für Methin in Nachbarschaft zu Phenyl), 318 bis 340 cps (Multiplet für die 5- und 6-Stellung des Penicillinkerns und für Amido), 443 cps (Phenyl).

Beispiel 8

Tetrabutylammonium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat

Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei von Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat (2 g, 0,0048 Mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,63 g, 0,0048 Mol) ausgegangen wurde und man ein öl mit IR-Absorption bei 1770 cm (ß-Lactam) erhielt.

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Seispiel 9
Tatrabutylammoniuiabenzylpenicillinat

Tetrabutylaromoniumhydrogensulfat (85 g, 0,25 Mol) wurde unter Eiskühlung und Rühren zu 1 η NaOH (225 ml) und Methylenchlorid (3OO ml) zugesetzt. Kaliumbenzylpenicillinat (93 g, 0,25 Mol) wurde zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 η NaOH (18 ml) auf 7,1 eingestellt. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft, und Äthylacetat (1000 ml) wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Die Hälfte des Äthylacetats wurde im Vakuum verdampft, während das Produkt zu kristallisieren begann. Das Salz wurde mit Äthylacetat (750 ml) aufge— schlämmt, filtriert und mit Äthylacetat und Petroläther gewaschen und ergab weiße Kristalle (87,2 g, (6O %) . Die Mutterlauge wurde erneut im Vakkum eingedampft, und die verbleibenden Kristalle wurden in Äthylacetat aufgeschlämmt und filtriert. Nach dem Waschen mit Äthylacetat und Petroläther erhielt man einen weiteren Produktertrag von 33,3 g. Gesamtausbeute 83 %, F. = 148 bis 151°C, IR-Absorption bei 17 6O cm"¹ (ß-Lactam) , Reinheit 97,6 %.

Beispiel 10

tr

Dltetxabutylammonium— *A—carboxylpenicillinat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten, wobei von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (6,8 g, 0,02 Mol) und Dinatrium-^A-carbojcybenzylpenicillinat (4,22 g, 0,01 Mol) ausgegangen und ein öl erhalten wurde. IR-Absorption bei 177Ο cm"¹ (ß-Iactam) .

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II. Verwendung der Salze für die Esterherstellung

HA. Esterherstellung unter Verwendung isolierter quaternärer Ammoniumsalze

Beispiel 11
Benzylpenicillindiäthylcarbonsäureester Tetrabutylammoniumbenzylpenicillinat (0,05 Mol) und ^ diäthylcarbonat (0,07 Mol) wurden in Aceton (200 ml) miteinander vermischt und unter Rühren auf 55°C gebracht. Lösung trat nach 15 Minuten ein. Nach 20, 40, 60, 90, 120, 180 und 240 Minuten wurden 10 ml der Reaktionslösung zwischen Wasser (7 ml) und Äther (20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Wasser—gesättigtem Äther gewaschen und auf 10 ml gebracht. 4 ml dieser Lösung wurden auf Chlorid mit 0,1 η Silbernitrat auf einem Potentiometer (Quecksilbersulfat-Silberelektroden) titriert.

Das restliche Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und dann zwischen Wasser (200 ml) und Butylacetat (300 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Bicarbonatlösung gewaschen, die dann einmal mit Butylacetat (50 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Aktivkohle (1,4 g) behandelt, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther angerieben und getrocknet. Man erhielt hellgelbes halbkristallines Material, 74 % Reinheit, 84,4 % Ausbeute (auf Reinheit korrigiert).

Dieses Produkt konnte aus Äther oder Isopropanol umkristallisiert v/erden und ergab eine der diastereoisomaren Formen. Nach

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drei Kristallisationen aus Isopropanol besaß diese einen konstanten Schmelzpunkt, F = 110 C und eine optische Drehung

/"cK.7²⁰ = 109 (el"., Chloroform) .

Beisniel 12

Benzylpenicillin-diäthylcarbonsäureester

Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 11 beschrieben, wurden Tetrabutylammoniumbenzylpenicillinat (0,05 Mol) und ^ diäthylcarbonat (0,02 Mol) in MethylisobutyIketon (200 ml) drei Stunden miteinander umgesetzt. Proben (10 ml) wurden nach 40, 90 und 180 Minuten abgenommen und, wie in Beispiel 11 beschrieben, behandelt. 107 ml des restlichen Reaktionsgemisches wurden aufgearbeitet, wie in Beispiel 11 beschrieben ist, wobei 8,1 g Produkt erhalten wurden. Reinheit 81,6 %, Ausbeute 66 %.

Beispiel 13
Benzylpenicillin-diäthylcarbonsäureester Tetrabutylammoniumbenzylpenicillinat CO,05 Mol) und o(-Chlordiäthylcarbonat (0,05 Mol) wurden in Aceton (2OO ml) miteinander vermischt und unter Rühren auf 55°C gebracht. Lösung trat nach 15 Minuten ein. Nach 2O, 4O, 6O, 9O, 120, 240 und 360 Minuten wurden Proben von 10 ml abgenommen und wie in Beispiel 11 behandelt. Nach 7 Stunden wurde das restliche Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wie in Beispiel 11 beschrieben ist, und ergab 11,7 g Produkt mit einer Reinheit von 90,2 %. Ausbeute 71 %.

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Beispiel 14

1 * -Kthoxycarbonylooqrätirflljenzylpenicil llnat

Tetxabutylamnoniuaiieiaz^lpenicillinat (O,O5 Mol) wurde in Dimethylsulfoxld bei Baamfcemperatur unter Rühren (15 Minuten) gelöst- ^-ChlardiätiBflcarljonat (O,O7 Mol) wurde zugesetzt, und die ReaktionslQsang wurde unter Rühren auf 55°C gebracht.

Each 24O Minuten wmnflp die Reaktionslösung zwischen Wasser (2OO ml) und Butylacetat (3OO ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit B&carhonatlösung und Wasser gewaschen, welche dann 2-mal mit Bntylacetat (2-mal 5O ml) extrahiert wurden. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzwasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedaaipCtv wobei man einen öligen Rückstand von Ί ^>-XHH|r>^Y*'jir-lir>»iyllif»wgy1p«»ii^o< 1 Hnqf erhielt. Ausbeute 9,3 g (9 %, korrigiert auf Reinheit), 22,6 % Reinheit.

Beispiel 15

1 * -Äthoxycrbonylbenzylpeniclllinat

Beispiel 14 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß Dimethylformamid als Lösungsmittel an Stelle von Dimethylsulfoxid verwendet wurde.

Man erhielt l'-Ääiaaqpcarbonyloxyäthylbenzylpenicillinat als einen öligen, halbkristallJuien Rückstand. Ausbeute 21,9 g (insgesamt 73 %) „ «elimieit 8O,l %.

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Beispiel 16

1'-Äthoxycarbonyloxyäthylbenzylpenicillinat

Beispial 14 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß Hexamethylphosphortriamid als. Lösungsmittel statt Dimethylsulfoxid verwendet wurde. Das l'-Äthoxycarbonyloxyäthy!benzylpenicillin wurde als öliger Rückstand erhalten. Ausbeute insgesamt 16,0 g (46 %)", Reinheit 64,7 %.

BeisDiel 17

n-Butylbenzylpenicillinat

Zu einem eiskalten Gemisch von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (8,5 g, 0,025 Mol) in 1 η NaOH (25 ml). und Chloroform (50 ml) wurde Kaliumbenzylpenicillinat (9,3 g, 0,025 Mol) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, und die wässrige Schicht wurde nach einer Stunde weggeworfen. n-Butylbromid (3,4 g, 0,025 Mol) wurde zu dar organischen Phase zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf 100 ml Eiswasser und 100 ml Äther gegossen. Die Wasserphase wurde abgetrennt ein weiteres Mal mit Äther (100 ml) extrahiert- Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Natriurcbicarbonatlösung. Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und hinterließ ein gelbes Öl, das mehrmals mit Petroläther angerieben wurde, um unumgesetztes Butylbromid zu entfernen, wobei man hellgelbe Kristalle erhielt. Das Produkt zeigt eine starke IR-Absorption

bei 1780 cm ¹ (ß-Lactam).

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Beispiel 18

1'-Acetoxyäthylbenzylpenicillinat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 17 aus Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (4,25 g, 0,013 Mol), Kaliumbenzylpenicillinat (4,65 g, 0,013 Mol) und 1-Chloräthylacetat hergestellt und ergab ein gelbes öl, das aus Äthanol/PetrolSther umkristallisiert werden konnte. IR-Absorption bei 1780 cm (ß-Lactam).

Beispiel 19
Phenoxycarbonyloxymethylbenzylpenicillinat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 17 aus Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (17 g, 0,05 Mol), Kaliumbenzylpenicillinat (18,6 g, 0,05 Mol) und Phenoxycarbonyloxymethylchlorid hergestellt und ergab ein gelbes öl. IR-Absorption 1770 cm (ß-Lactam).

Beispiel 20
Äthoxycarbonyloxymethylbenzylpenicillinat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 17 aus Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (17 g, 0,05 Mol), Kaliumbenzylpenicillinat (18,6 g, O,O5 Mol) und Äthoxycarbonyloxymethylchlorid (6,9 g, 0,05 Mol) hergestellt und ergab ein gelbes öl. IR-Absorntion 1780 cn (ß-Lactain) .

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Beispiel 21

2', 6'-Dichlorbenzyl-benzylpenicillinat

Ein Gemisch von Tetrabutylammoniumbenzylpenicillinat (2,88 g,. 0,005 Mol) und 2,6-Dichlorbenzylbromid (1,20 g, 0>005 Mol) in Aceton (20 ml) wurde 4 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Äther (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt. Nach der Abtrennung der Ätherphase wurde die wässrige Schicht weitere 2 Male mit Äther extrahiert, die kombinierten Ätherphasen wurden nacheinander mit Bicarbonatlösung und Salzwasser gewaschen, getrocknet und ausgestreift. Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt und ergab weiße Kristalle. IR-Absorption 1665 cm (ß-Lactam).

Beispiel 22
p-Bromphenacylbenzylpenicillinat

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 21 aus Tetrabutylammoniumbenzylpenicillinat (28,8 g, 0,05 Mol) und p-Bromphenacylbromid (13,9 g, 0,05 Mol) in Aceton (200 ml) hergestellt und ergab ein gelbes öl, IR-Absorption 1780 cm (ß-Lactam).

HB. Esterherstellung unter Verwendung in situ hergestellter

quaternärer Ammoniumsalze

Beispiel 23

Karstellung von 6-( tA -Carboxyphanylacetamido)-penicillansäure-3-(1'-äthoxycarbonyloxyäthyl)-monoester-natriumsalz

Zu einar gerührten und eisgekühlten Lösung von Tetrabutylamnoniunhydrogensulfat (17,0 g, 50 nl) in V7asser (25 ml) wurde

- 27 -409834/1077

Chloroform (50 ml) zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit 2 η Matronlauge auf 7,0 eingestellt. 6-( ^-Carboxyphenylacetanido)-penicillansäure-iA-benzylmonoester-kaliumsalz (25,3 g, 50 mMol) wurde portionsweise zugesetzt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde ^-Chlordiäthylcarbonat (7,6 g, 50 mMol) zugesetzt. Man ließ die Lösung bei 40 C 16 Stunden stehen.. .

Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Wasser (150 ml) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit Äther (3 mal 100 ml) extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergab einen öligen Rückstand (17,4 g), der unter Verwendung von Kieselgel (250 g) und der üblichen Technik chromatographiert wurde. Der Diester (8,9 g, 30,5 %) wurde als ein Schaum isoliert, der nach TLC-Analyse rein war. IR (CHCl₃): 1780 bis 1740 (ß-Lactam, Ester und Carbonat-C=0) , 1680 (Amid-C=0. NMR (CDCl₃): 7,28 (d, 2 CgH₅)-, 6,77 (q, OCH(CH₃)O), 5,80 - 5,40 (m, 5-H und 6-H), 5,16 (s, C₆H₅CH₂O), 4,61 (d, C₆H₅CHCO), 4,42 (d, 3-H), 4,20 (q, OCH₂CH₃), 1,60 - .1,10 (m, gem, CH₃, OCH₂CH₃ und OCII(CH₃)O).

Analyse: berechnet für C₂₉H₃₂O₉N₃S (584,66): C 59,58, H 5,52, 0 24,63, N 4,79, S 5,49, gefunden: C 59,66, H 5,60, 0 24,34, N 4,64, S 5,32.

Hydrierung des Diesters über vorhydriertem Palladiumkohlekatalysator (Palladiumgehalt 10 %) in einem Gemisch von Äthanol und Natriumbicarbonat bei Normaldruck und Raumtemperatur ergab

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die in der Überschrift angegebene Verbindung (5,4 g, 9 6 %) , die gemäß TLC-Analyse (Butanon-Pyridin-Wasser-Essigsäure-Syjiiem) rein war. IR(KBr) : 1780 - 1760 (ß-Lactam, Ester und Carbonat-C=0) , 1675 (AnId-C=O) , 1615 (Carboxyl-C=0) . NxMR (D₂O): 7,35 (s, CgH₅), 6,71 (q, OCH(CH₃)O), 5,70 - 5,60 (m, 5-H und 6-H) , 4,42 (s, 3-H) , 4,15 (q, OCH₂CH₃), 1,50 - 1,10 (m, gem, CH₃, OCH₂CH₃ und OCH(CH₃)O).

Beispiel 24

Herstellung von 6-(D- ^-Acetylureido-phenylacetamido)-penicillansäure-3-(I¹-phenoxycarbonyloxyäthyl)-ester 6-(D-C^-Acetylureido-phenylacetamido)-penicillansäurenatriumsalz (9,15 g, 20 mMol) wurde zu einem gerührten und eisgekühlten Gemisch von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (6,8 g, 20 mMol), Natriumhydroxid (10 ml, 2m Lösung), Wasser, (10 ml) und Chloroform (20 ml) zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat auf 7,5 gehalten. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, und C^ -Chloräthylphenylcarbonat (5,1g, 25 mMol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 4O C gerührt.

Wasser (100 ml) und Äther (100 ml) wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,5 η Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die organische Phase zur Trockne eingedampft, und das erhaltene gelbe Öl (4,9 g) wurde auf einer Kieselgelsäule (100 g) mit Isopropyläther-Aceton-Gemisch (6:4) chromatographiert. Das erwünschte Produkt wurde als ein Schaum isoliert (1,0 g, 8,4 %) und zeigte nur einen Fleck bei der TLC-Analyse.

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IR(KBr): 1790 - 1780 (ß-Lactam und Ester), 169O(Amid).
i::iR (CDCl₃): 7,36 (s, CgH₅), 6,85 (q, OCH(CH₃)O), 5,90 (s,
COCHC₆H₅), 5,40 (s, 5-H bis 6-H), 4,33 (s, 3-H), 2,10 (s,
MHCOCH₃), 1,65 - 1,40 (m, gem. CH₃, OCH(CH₃)O).

Analyse: berechnet für C₉₃H₃₀N₄O₉S (598,65, C 56,18,
H 5,05, N 9,36, 0 24,05, S 5,36.

gefunden: C 56,33, H 5,19, N 9,14, 0 23,94, S 5,16.
Hydrolysegrad: B 3 = 5,9 %, H3=25,7%, R 1 = 92,5 %, . ! G 0,5 = 65,6 %. j

Auf die gleiche Weise wurden die analogen 3-(l'-Äthoxycarbonyl- · oxyäthyl)- und 3-(I¹-Phenoxycarbonyloxyäthyl)-ester der in
der Überschrift angegebenen Verbindung hergestellt.

Beispiel 25 ^:

D1-/7-(D-O^-azidophenylacetamido)-cephalosporanyl- ;

methylT-carbonat

Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,4 g, 10 mMol) wurde in ; 10 ml eisgekühlter 1 η Natronlauge gelöst. Kalium-7-{D-Ck'-

azidophenylacetamido)-cephalosporanat (4,7 g, 10 mMol} und j

10 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde ge- j.

schüttelt und die Methylenchloridschicht abgetrennt. !

Dichlormethylcarbonat (0,8 g, 5 mMol) wurde zugesetzt, und '-die Lösung v/urde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eisgekühlte Natriumbicarbonatlösung ;

- 3o -

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gegossen und mit 3 χ 50 ml £thylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Hatriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 3,5 g braunen Gummi.

Das Produkt wurde in Chloroform (75 ml}aufgelöst, mit Eis gekühlt, während 90 %-ige m-Chlorperbenzoesäure (1,7 g, 10 mMol), gelöst in 50 ml Chloroform, während 10 Minuten zugesetzt wurde. Das Rühren wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab dabei 3,2 g eines dunklen Öls.

•Das öl wurde in 25 ml Dimethylformamid aufgelöst. Natriumdithionit (2,1 g, 12 mMol) wurde zugesetzt. 2u der gerührten* gekühlten Suspension wurde Acetylchlorid,(1,2 ml, 17 mMol) während einer Zeit von 10 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wurde in 50 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 1,4 g als ein dunkles öl erhielt.

Das Produkt zeigt eine starke IR-Absorption bei 2100 cm und bei 1785 bis 1730 cm" auf Grund der Azidogruppe und der ß-Lactamgruppe sowie der Estercarbonylgruppen.

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Beispiel 26

Di-/6- (2,6-dinethoxybenzamido) -penicillanyl-methyl/-carbonat

Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,4 g, 10 mMol) wurde in 10 ml eiskalter 1 η Natronlauge gelöst. Natrium-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillanat (7,0 g, 10 mMol) und 10 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt, und die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt. Dichlormethylcarbonat (0,8 g, 5 mMol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei 40°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eisgekühlte Natriumbicarbonatlösung gegossen und 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonafclösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 1,2 g als einen weißen Schaum. Das Produkt, zeigte IR-Absorption bei 1790 bis 1750 cm""¹ auf Gruad, dar B-Lactaiu™ und Ester-carbonylgruppen.

NMR(CDCl₃, Tetramethylsilan als innerer Standard) . =1,50 bis 1,70 (d), 3,80 (s), 4,45 (s), 5,60 - S,10 (m), 6,50 7,45 (m) ppm.

Beispiel 27

Di-/T-(phenylacetamido)-cephalosporanyl-methyl/-carbonat

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 wurde das in der Überschrift angegebene Produkt aus Kalium-7-(phenylacetamido)-

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cephalosporanat (3,7 g, 10 mMol) und Dichlormethylcarbon.at (0,8 g, 5 mMol) in 10 ml Methylenchlorid hergestellt. Nach der Oxydation und Reduktion erhielt man das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 0,6 g als gelbliches öl.

Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1785 bis 1730 cm auf Grund der ß-Lactam- und Estercarbonylgruppen.

Beispiel 28

Phenoxycarbonyloxymethy 1-m-F- C** -azidobenzylpenicillinat

Zu einer eisgekühlten ,gerührten Lösung von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (6,8 g, 0,02 Mol) in 20 ml 1 m Natronlauge (0,02 Mol) wurden 20 ml Methylenchlorid und Natrium-m-F- C^ azidobenzylpenicillinat (8,3 g, 0,02 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt, und die Schichten wurden voneinander getrennt. Zu der organischen Lösung wurde Phenyl chlorine thy 1-carbonat (3,72 g, 0,02 Mol) zugesetzt, und die Lösung wurde bei 40°C über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in 80 ml Eiswasser gegossen und mit 80 + 40 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30°C eingedampft, wobei man 6,7 g eines grünen Öls erhielt. Das Produkt wurde wiederholt mit Petroläther gewaschen, um Phenylchlormethylcarbonat zu entfernen, in Toluol gelöst und im Vakuum bei 30 C eingedampft, um das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 6,0g als ein grünes, schweres öl zu ergeben. Das Produkt zeigte

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starke IR-Absorption bei 2130 cm"^x auf Grund der Azidogruppe und bei 1790 bis 1750 cm auf Grund der ß-Lactam™ und Estercarbonylgruppen. Das Produkt wurde in Gegenwart von menschlichem Serum schnell hydrolysiert. NMR CCDCl₃, Tetramethylsilan als innerer Standard) = 1,45 - 1,65 (d), 450 (s), 5,05 (s) , 5,50 - 5,90 (m) , 6,80 - 7,30 (m) ppm.

Beispiel 29

Cyclopentoxycarbonyloxyäthyl-e-(4-phenyl-2;5-thiazolylacetamido)-penicillinat

Auf gleiche Weise wie in Beispiel.28 wurde das in der Überschrift angegebene Produkt aus Natrium-6-(4-phenyl-2,5-thiazolylacetamido)--penicillinat (1,0 g, 0,0022 Mol) und ^-Chloräthylcyclopentylcarbonat (0,42 g, 0,022 Mol) synthe tisiert. Das Produkt wurde in einer Menge von 250 mg als ein gelbes, schweres öl erhalten. Das IR-Spektrum zeigte starke Absorption bei 1780 bis 1740 cm" auf Grund von ß-Lactam- und Estercarbony!gruppen.

Beispiel 30

(Diäthylamino)-äthoxycarbonyloxy-methyl-benzylpenicillinat

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 wurde das in der Überschrift angegebene Produkt aus Kaliumbenzylpenicillinat (3,7 g, 0,01 Mol) und (Diäthylamino)-äthylchlormethylcarbonat, das frisch aus seinem Hydrochlorid bereitet worden war, (2,5 g, 0,01 Mol) synthetisiert, wurde aber mit Äthylacetat statt mit Mther extrahiert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde in einer Menge von 1,3 g als ein gelblicher Gummi erhalten. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis

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1730 cm auf Grund von ß-Lactam- und Estercarbonylgruppen. Das Produkt wnrde schnall in Gegenwart von menschlichem Serum hydrolysiert.

Beispiel 31

(Diäthylamino)-äthoxycarbonyloxy-methyl-OS-hydroxybenzylpenicillinat

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 wurde das in der Überschrift angegebene Produkt aus Natrium- <A-hydroxybenζylpenicillinat (3,7 g, 0,01 Mol) und (Diäthylamino)-äthylchlormethylcarbonat hergestellt. Das Produkt wurde in einer Menge von 0,6 g als gelber, fester Schäum erhalten. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1740 cm" auf Grund von ß-Lactam- und Estercarbonylgruppen.

Beispiel 32

Äthoxycarbonyloxymethyl-7-(D-Q\-azidophenylacetamido)-cephalosporanat

Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,4 g, 10 mMol) wurde in 10 ml eisgekühlter 1 η Natronlauge gelöst. Kalium-7-(D-OS-azidöphenylacetamido) -cephalosporanat (3,7 g, 10 mMol) und 10 ml Methylchlorid wurden zugesezt. Das Gemisch wurde geschüttelt und die Methylenchloridschicht abgetrennt, Äthylchlormethylcarbonat (1,4 g, 10 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei 40°C gerührt. Die Lösung wurde in 50 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben ein öl, das

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wiederholt mit Petroläther gewaschen wurde, um 3,8 g bräunlichen Gummi zu ergeben.

3,0 g das Produktes wurden mit m-Chlorperbenzoesäure (1,5 g, 8 mMol) in 50 + 25 ml Chloroform oxydiert. Das Produkt wurde in einer Menge von 3,3 g als ein dunkelbraunes öl erhalten.

Das gesamte Produkt wurde mit Natriumdithionit (3,3 g, 13 mMol) in 30 ml Dimethylformamid und Acetylchlorid (1,2 ml, 17 mMol) reduziert und ergab das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 2,0 g als ein dunkelbraunes öl.

1,0 g des Produktes wurde in der kleinstmöglichen Menge Benzol gelöst und nach der Gradienten-Eluiermethode auf einer Kieselgelsäule (100 g) unter Verwendung von Isopropylather/ Aceton (1:1) als das zweite Lösungsmittel chromatographiert. Die erwünschte, in der Überschrift angegebene Verbindung wurde als ein bräunlicher Schaum (0,1 g) aus der Mittelfraktion isoliert. Die Verbindung zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1750 cm , was die Anwesenheit eines ß-Lactamringes und von Estergruppen anzeigte. Das Produkte wurde durch menschliches Serum zu der entsprechenden Cephalosporansäure hydrolysiert.

Auf gleiche Weise konnte Cyclopropyloxycarbonyloxyäthyl-?- (m-fluor- O^-azidophenylacetamido)-cephalosporanat hergestellt werden.

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Beispiel 33

Methoxycarbonyloxymethyl-7-(enanthamido)-. cephalosporanat

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 32 wurde das in der Überschrift angegebene Produkt aus Kalium-7-(enanthamido)-cephalosporanat (4,2 g, 10 mMol) und Methylchlormethylcarbonat ■(1,2 g, 10 mMol) synthetisiert. Nach der Oxydation und Reduktion in Beispiel 5 erhielt man das in der Überschrift angebene Produkt in einer Menge von.::2,6 g als einen braunen, festen Schaum. Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1780 bis 1730 cm auf Grund von ß-Lactam- und Estercarbonylgruppen. ^v

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Claims (15)

1. Patentansprüche

   i) Salze von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure, Penicillinen und Cephalosporinen mit einem quaternären Ammoniumion der allgemeinen Formel

   2 *

   worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder eine substituierte

   2 3

   oder unsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet und R _r R

   und R , die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Koh-

   2 3 4

   lenstoffatomen bedeuten, wobei R , R und R Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn R eine Alkylgruppe ist.
2. 2.) Salze nach Anspruch 1, worin das" quaternäre Ammoniumion ein Tetrabutylammoniumion ist.
3. 3.) Tetrabutylammonium-phenoxymethylpenicillinat.
   4.) Te tr abutylairünonium-Ok-phenoxypropylpenicillinat.
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5. 5.) Tetrabutylanunonium-2 ,6-dimethyloxyphenylpenicillinat.
6. 6.) Tetrabutylammonium-^-aminobenzylpenicillinat.
7. 7.) Tetrabutylammonium-4-(2'-chlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-3-penicillinat.
8. 8.) Tetrabutylammonium-4-(2*7 6'-dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl 3-penicillinat.
9. 9.) Tetrabutylammonium-CA -azidobenzylpenicillinat.
10. 10.) Tetrabutylammonium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat.
11. 11.) Tetrabutylammonium-benzylpenicillinat.
12. 12.) Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure, ein Penicillin oder ein Cephalosporin mit einem quaternären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel

    R¹R²R³R⁴N ^y X ^

    worin X ein einwertiges Anion, wie HSO₄^, Cl^ oder bedeutet, umsetzt.
13. 13.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Ammoniumsalz verwandet, in dem X^ HSO₄ ^ bedeutet.

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14. 14.) Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet/ daß man die umsetzung in Methylenchlorid, Benzol, Monochlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform oder einem Gemisch derselben als Lösungsmittel durchführt.
15. 15.) Arzneimittel,, gekennzeichnet durch den Gehalt wenigstens eines Salzes, insbesondere wenigstens eines Penicillinoder Cephalosporinsalzes nach Anspruch 1 bis 11, besonders in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

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