CH634567A5

CH634567A5 - Verfahren zur herstellung von uracilderivaten.

Info

Publication number: CH634567A5
Application number: CH1087377A
Authority: CH
Inventors: Shoichiro Ozaki; Yoshimasa Ike; Katsutoshi Ishikawa; Haruki Tamura
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date: 1976-09-06
Filing date: 1977-09-06
Publication date: 1983-02-15
Also published as: SE7709942L; US4267326A; SU795468A3; HU177482B; PL200685A1; NL7709808A; AU513153B2; DE2739912A1; FI62071B; FI772594A; GB1543467A; FR2363563A1; PH14000A; ZA775361B; FR2363563B1; JPS6114148B2; DK394477A; FI62071C; AU2857177A; PL108914B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur 60 Herstellung neuer Uracilderivate, insbesondere neuer 1-Acyl-oxymethyl-5-fluoruracilderivateund l,3-Bis-(acyloxy-methyl)-5-fluoruracilderivate.

Bisher sind verschiedene Arten von Uracilderivaten als Antitumormittel entwickelt worden. Was die 1-Acyloxy-65 methyl-5-fluoruracilderivate angeht, so wurde bisher in dieser Richtung durch niemanden als die vorliegenden Erfinder etwas unternommen. Es sei damit zum Ausdruck gebracht, dass zum ersten Male die vorliegenden Erfinder

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I - Acetoxymethyl-5-fluoracil, 1 -Pivaloyloxymethyl-5-fluoru-racil und l-Palmitoyloxy-5-fluoruracil als eine neue Klasse von Uracilderivaten entwickelt und in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 98280/76 geoffenbart haben.

Die oben erwähnten l-Acyloxymethyl-5-fluoruracilderi-vate haben aber Nachteile, insofern als l-Acetoxymethyl-5-fluoruracil eine hohe Toxizität, l-Pivaloyloxymethyl-5-fluor-uracil eine schwache Antitumoraktivität und 1-Palmitoyloxy-methyl-5-fluoruracil eine schlechte Absorptionsfähigkeit im Lebewesen aufweisen. Daher besteht nach wie vor ein grosses Bedürfnis, neue Antitumormittel aus der l-Acyloxymethyl-5-fluoruracilreihe zu entwickeln, welche eine starke Antitumor-wirkung und überdies eine gute Absorptionsfähigkeit im Lebewesen bei sehr niedriger Toxizität besitzen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Herstellung von neuen Uracilderivaten, welche wirksame Antitumormittel sind und insbesondere sich leicht injizieren und oral verabreichen lassen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Uracilderivaten, welche eine starke Anti-tumorwirkung und eine gute Absorptionsfähigkeit im Lebewesen bei sehr niedriger Toxizität besitzen.

Es wurde nun festgestellt, dass l-Acyloxymethyl-5-fluor-uracilderivate und l,3-Bis-(acyloxymethyl)-5-fluoruracilderi-vate, welche durch Umsetzung von 5-Fluoruracil mit einem Carbonsäure-a-halogenalkylester oder durch Hydrolyse einer anderen Art von l,3-Bis-(acyloxymethyl)-5-fluorura-cilderivaten mit Hilfe einer Säure oder eines Alkalis erhalten werden können, eine sehr starke Antitumorwirkung aufweisen. Diese Verbindungen sind insbesondere als Antitumormittel bei oraler Verabreichung oder durch Injektion wertvoll.

Erfi'ndungsgemäss gelangt man zu neuen Uracilderivaten der folgenden allgemeinen Formel:

o n

CH 0 C R3

worin R1 das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:

-CH-O-C-R'

I II

R- O

R: das Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Arylrest und R3 einen Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen sowohl R' als auch R: Wasserstoffatome sind, R3 einen Arylrest oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet.

In jenen Fällen, in denen R2 und R3 jeweils Alkyl- oder Arylgruppen bedeuten, können diese Gruppen die gleichen oder verschiedenartige sein. Bevorzugte Beispiele von geradkettigen oder verzweigten Alkylresten sind solche mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso-propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, Undecyl-,

Dodecyl-, Myristyl-, Heptadecyl- oder Octadecylgruppen. Bevorzugte Beispiele von Arylgruppen sind gegebenenfalls einen Substituenten oder mehrere Substituenten aufweisende Phenylgruppe, wobei als Substituenten in der Phenylgruppe Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkylgruppen und/ oder Halogenatome in Frage kommen können. Wenn sowohl R1 als auch R2 Wasserstoffatome darstellen, so sollte R3 dann eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoff-atomen oder eine Arylgruppe sein:

Typische Uracilderivate der Formel I sind 1-Propionyloxy-methyl-5-fluoruracil, 1 -Buty ryloxymethyl-5-fluoruracil, 1 -Valeryloxymethyl-5-fluoruracil, 1 -Caproyloxymethyl-5-fluoruracil, l-Önanthoyloxymethyl-5-fluoruracil, 1-Lauroyl-oxymethyl-5-fluoruracil, 1 -Benzoyloxymethyl-5-fluoruracil, 1 -(cc-Acetoxy-a-phenyl)-methyl-5-fluoruracil, 1,3-Bis-(aceto-xymethyl)-5-fluoruracil, 1,3-Bis-(palmitoyloxymethyl)-5-fluoruracil und l,3-Bis-(pivaloyloxymethyl)-5-fluoruracil.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man 5-Fluoruracil mit einem Car-bonsäure-a-halogenalkylester der folgenden allgemeinen Formel:

X-CH-O-C-R3 (II)

R2 O

worin R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und X für Halogen steht, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem polaren Lösungsmittel, welches in bezug auf die Umsetzung inert und das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Fluoruracil zu lösen in der Lage ist,

umsetzt.

Die beim obigen Verfahren zu verwendenden Carbon-säure-a-halogenalkylester, welche auch Acyloxymethylhalo-genide genannt werden können und der obigen allgemeinen Formel II entsprechen, sind bekannte Verbindungen oder lassen sich mit Hilfe von an sich bekannten Methoden leicht herstellen. Bevorzugte Beispiele für den Rest X als Halogenatom sind das Chlor- und Bromatom, wobei man aus wirtschaftlichen Gründen dem Chloratom den Vorrang geben wird. Beispiele von Carbonsäure-a-halogenalkylester sind Propionsäurechlormethylester (auch Propionyloxymethyl-chlorid genannt), Buttersäurechlormethylester, Capronsäure-chlormethylester, Caprylsäurechlormethylester, Laurinsäure-chlormethylester, Palmitinsäurechlormethylester, Capryl-säure-a-chloräthylester, Essigsäure-a-chlor-n-butylester, Benzoesäurechlormethylester, Essigsäure-a-chlorbenzylester und Pivalinsäurechlormethylester.

Es bestehen keine kritischen Einschränkungen in den Mengenverhältnissen des 5-Fluoruracils zum Carbonsäure-a-halogenalkylester. Diese Reaktionspartner werden aber gewöhnlich in stöchiometrischen Mengen verwendet. Will man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 das Wasserstoffatom darstellt (1-substituiertes Produkt), herstellen, so wird man das 5-Fluoruracil vorzugsweise mit einer äquimolaren Menge des Carbonsäure-a-halo-genalkylesters zur Umsetzung bringen. Will man andererseits ein 1,3-disubstituiertes Produkt herstellen, so kann man 5-Fluoruracil mit einer doppelten molaren Menge an Car-bonsäure-a-halogenalkylester umsetzen, wodurch die Ausbeute an Produkt erhöht wird.

Das obige Verfahren erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines normalerweise flüssigen, polaren Lösungsmittels, welches in bezug auf die Reaktion sich inert verhält, jedoch die Ausgangsmaterialien zu lösen vermag. Im allgemeinen sind 5-Fluoruracil und die Carbonsäure-a-halogenalkylester mit solchen polaren

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Lösungsmitteln mischbar und sogar darin leicht löslich. Beispiele solcher polarer Lösungsmittel sind die N,N-Dialkyl-carboxamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylace-tamid, oder die Dialkylsulfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd. Acetonitril kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.

Beispiele von säurebindenden Mitteln sind anorganische Basen, z.B. Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallbicarbonate, sowie organische Basen, wie z.B. aliphatische und aromatische tertiäre Amine und Tetraalkylammoniumhydroxyde. Vorzugsweise wird man Natriumhydrid, Caliumcarbonat, Triäthyl-amin oder Pyridin verwenden. Sind die Reaktionsteilnehmer in einem solchen aliphatischen oder aromatischen tertiären Amin löslich, so kann man das polare Lösungsmittel teilweise oder gänzlich durch ein solches teritäres Amin ersetzen.

Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur im Bereiche von 0°C bis 100°C, vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur und 50 °C. Die Reaktionsdauer hängt von der zur Anwendung gelangenden Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen im Bereiche von 1 bis 20 Stunden und vorzugsweise von 2 bis 10 Stunden.

Nach beendeter Kondensation wird das angestrebte Produkt isoliert und beispielsweise gemäss den folgenden Nachbehandlungen gereinigt. Die Reaktionsflüssigkeit wird filtriert, um die unlöslichen Bestandteile, welche sich zur Hauptsache aus einem anorganischen Salz oder einem tertiären Aminhydrohalogenid zusammensetzen, zu entfernen, worauf man das verwendete Lösungsmittel durch Destillation, vorzugsweise unter vermindertem Druck, entfernt. Der Destillationsrückstand wird einer Chromatographiebehandlung unterworfen, wobei man sich einer mit Kieselgel beschickten Säule und einer Mischung von Benzol und Äthyl-acetat als Entwicklungslösungsmittel bedient. Durch diese Behandlung wird das rohe Endprodukt vom als Nebenprodukt gebildeten 3-substituierten Isomer und von nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien abgetrennt. Man kann aber auch den Destillationsrückstand in Chloroform aufnehmen und die Chloroformlösung filtrieren, um unlösliches 5-Fluoruracil zu beseitigen, worauf man mit Wasser wäscht und trocknet. Beim Entfernen des Chloroforms durch Destillation erhält man das rohe Endprodukt. In gewissen Fällen kann man das Reaktionsprodukt in Wasser giessen, wodurch das sich während der Kondensationsreaktion gebildete anorganische Salz oder tertiäres Aminhydrohalogenid sich in Wasser auflöst, während die wasserunlöslichen, organischen Bestandteile zusammen mit dem Endprodukt ausgefällt werden. Das so erhaltene Rohendprodukt kann durch Umkristallisieren aus Benzol, Äthanol oder Äther, oder durch Auflösung in Chloroform und Zugabe dieser Lösung in ein Lösungsmittel, in welchem das Produkt unlöslich ist, gereinigt werden.

Gemäss einem weiteren Verfahren werden die Uracilderivate der allgemeinen Formel:

worin R2 und R' die obigen Bedeutungen haben, dadurch erhalten, dass man ein nach dem zuvor beschriebenen Verfahren erhaltenes N,N'-disubstituiertes Uracilderivat der folgenden allgemeinen Formel:

R"

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[!']

■C-

S

ó

■o-

GH—N

0'

V

-F

[III]

CH-

I2

worin R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einer 20 Säure oder einem Alkali hydrolysiert.

Als für die Hydrolyse verwendbare starke Mineralsäuren kommen beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure sowie auch wässrige Lösungen davon, welche ein mit Wasser mischbares, organisches, polares Lösungsmittel enthalten 25 können, in Frage. Als Alkali für die Hydrolyse kann man eine starke anorganische Base, z.B. kaustisches Alkali, verwenden. Die Verwendung einer wässrigen Lösung eines kaustischen Alkalis, z.B. eine wässrige Natriumhydroxydlösung, welche ein mit Wasser mischbares organisches Lösungs-30 mittel, wie Äthanol, enthalten kann, ist besonders empfehlenswert.

Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich, indem man die als Ausgangsmaterial verwendete N,N' -disubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel löst und 35 diese Lösung langsam mit einer Säure oder einem Alkali oder einer wässrigen Lösung davon versetzt, um den pH-Wert der Flüssigkeit im Bereiche von ungefähr 10 bis 11 zu halten. Dabei wird man mit Vorteil das Gemisch so lange rühren, bis die Hydrolysierung beendet ist. Diese Umsetzung erfolgt im 40 allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von 0°C bis 100°C, vorzugsweise aber zwischen Zimmertemperatur und 80 CC, in der Regel während 1 bis 8 Stunden und vorzugsweise während 2 bis 5 Stunden.

Nach beendeter Hydrolyse wird die Reaktionsflüssigkeit 45 vorzugsweise unter vermindertem Druck eingeengt und dann stehen gelassen, wobei sich das rohe Produkt ausscheidet. Dieses Produkt wird hierauf durch Filtrieren gesammelt. Da das rohe Produkt Verunreinigungen, einschliesslich das als Nebenprodukt anfallende in 3-Stellung substituierte Isomer 50 enthält, wird es isoliert und gemäss den oben erwähnten Nachbehandlungsmethoden unter Verwendung der Säulenchromatographie gereinigt. Diese Arbeitsweise kann verwendet werden, um das als Nebenprodukt in der zuerst genannten Kondensationsreaktion gebildete N,N'-disubsti-55 tuierte Produkt in das Endprodukt überzuführen.

Die neuen Uracilderivate zeigen ein hohes Mass an Antitu-morwirkung bei äusserst geringen Nebenerscheinungen und sind überdies in einem Injektionsmedium leicht löslich.

Somit sind die Uracilderivate der Formel I insbesondere 60 wertvoll für die orale Verabreichung oder für Injektionszwecke.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

65 Beispiel 1

In 50 ml Dimethylacetamid löst man 6,50 g (0,05 Mol) 5-Fluoruracil. Dann versetzt man mit 15,18 g (0,15 Mol) Triäthylamin. Das Gemisch wird hierauf tropfenweise inner-

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halb von 30 Minuten mit 6,13 (0,05 Mol) Propionsäurechlor-methylester versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden zur Reaktion gebracht und anschliessend die Reaktionsflüssigkeit über Nacht stehengelassen und filtriert, um ausgefälltes Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen. Dann wird das Dimethylacetamid aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand unter Anwendung einer mit Kieselgel und einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 8:2 bis 1:1 ) beschickten Säule behandelt. Nach beendeter Säulenchromatographie erhält man das rohe 1-Propio-nyloxymethyl-5-fluoruracil. Dieses rohe Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 7,93 g reine weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 105 bis 106 °C in einer Ausbeute von 73,1 "oerhält.

Die Elementaranalyse des umkristallisierten Produktes ist in Übereinstimmung mit dem berechneten Wert, wie sich dies aus folgendem ergibt:

Elementaranalyse als Cu H isFNnO:

Gef.: C 44,50% H 4,03% F 8,39% N 12,92%

Ber.: C 44,45% H 4,20% F 8,79% N 12,96%

Die Resultate der kernmagnetischen Resonanz-Spektralanalyse (Lösungsmittel: DMSO-dó) dieses Produktes sind die Folgenden:

ò= 1,05 (3H, t, J = 8, CH3), 2,37 (2H, q, J = 8, COCH2), 5,63(2H, s, OCH:), 8,18 (d, J = 6, Cs-H) und 12,05 (1H, breit, NH)

Die Infrarot-Absorptions-Spektralanalyse für dieses Produkt zeigt die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden bei 3420,3200, 3080, 2930,1756,1725, 1704, 1675, 1472.1468, 1418, 1382, 1360,1268,1204, 1175,1147,1090, 1018,962,900, 842, 812,788 und 715 cm"1.

Beispiel 2

In 80 ml Dimethylformamid löst man 10,41 g /,08 Mol) 5-Fluoruracil. Dann fügt man 24,29 g (0,24 Mol) Triäthy-lamin der Lösung hinzu. Das Gemisch wird hierauf tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 10,93 g (0,08 Mol) Buty-ryloxymethylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht, worauf die Reaktionsflüssigkeit filtriert wird, um das ausgefällte Triäthylamin-hydrochlorid zu entfernen. Das Lösungsmittel wird hierauf aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand einer Behandlung unterworfen, und zwar unter Verwendung einer mit Kieselgel und einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 1:1) beschickten Säule, wodurch man rohes 1-Butyryl-oxymethyl-5-fluoruracil erhält. Dieses rohe Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 16,0 g reine weisse Kristalle erhält, welche bei 96 bis 98 °C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 86,9%.

Die Elementaranalyse des Produktes ist in Übereinstimmung mit den berechneten Werten und zwar wie folgt:

Elementaranalyse für CjHi 1 FN:04:

Gef.: C 47,12% H 4,73% F 8,08% N 12,82%

Ber.: C 46,96% H 4,82% F 8,25% N 12,17%

Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Lösungsmittel: DMSO-d«) für dieses Produkt zeigt folgende Werte:

6 = 0,92 (3H, t, J = 8, CH3), 1,60 (2H, m, CH2),2,35 (2H, t, J = 8, COCH:), 5,64 (2H, s, OCH:),8,17 (1 H, d, J = 6, Ce-H) und 12,02(IH,breit, NH).

Die Infrarotabsorptions-Spektralanalyse liefert für dieses

Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 3410, 3290,3080,2970, 2920, 2830, 1740(s), 1665, 1472,1420,1380, 1350,1320,1268,1250,1195,1180,1145,1115,1095,1040, 1000,900,880,790,770 und 725 cm-'.

Beispiel 3

In 50 ml Dimethylformamid löst man 3,90 g (0,03 Mol) 5-Fluoruracil. Dann versetzt man mit 3,0 g Triäthylamin. Hierauf giesst man tropfenweise 4,73 g (0,0287 Mol) Capro-yloxymethylchlorid hinzu. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei 50 °C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abfiltriert, um das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen, worauf man das Dimethylformamid durch Abdestillieren aus dem Filtrat entfernt. Dann wird der Rückstand mit 50 ml Chloroform versetzt und das Gemisch gerührt und filtriert, um das unlösliche, nicht umgesetzte 5-Fluoruracil zu entfernen. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet. Durch Entfernen des Chloroforms mittels Destillation erhält man 3,0 g l-Caproyloxymethyl-5-fluoruracil in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 96 °C in einer Ausbeute von 38,7%.

Die Elementaranalyse der Kristalle ist in Übereinstimmung mit den berechneten Werten, wie dies aus den vorliegenden Daten hervorgeht:

Elementaranalyse als C11H15FN2O4:

Gef.: C 50,42% H 5,63% F 7,17% N 10,42% Ber.: C 51,16% H 5,85% F 7,36% N 10,85%

Die kernmagnetische Resonanzspektralanalyse (Lösungsmittel: CDCb) dieses Produktes liefert die folgenden Werte:

5 = 0,90 (3H, t, J = 6, CHb), 1,34 (4H, m, -CH2CH2-), 1,62 (2H, m, COCH2CH2-), 2,40 (2H, t, J = 6, -COCH2-), 5,68 (2H, s, N-CH2-), 7,62 ( 1 H, d, J = 6, Ce-H) und 9,85 ( 1H, breit, NH).

Bei der Infrarotspektralanalyse liefert dieses Produkt charakteristische Absorptionsbande bei 3420,3260,3065, 2940, 2920, 2850,1720, 1684,1655, 1463, 1408, 1368,1255, 1200,1168,1137,1108,972 und 780 cm-'.

Beispiel 4

In einem Gemisch von 10 ml Pyridin und 10 ml Wasser löst man 4 g(0,01 Mol) l,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracil. Zu dieser Lösung gibt man langsam tropfenweise und unter Schütteln bei einem pH-Wert der Flüssigkeit von 10 bis 11 eine 5%ige wässrige Natronlauge hinzu. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei 60 °C gehalten, wodurch die alkalische Hydrolyse des als Ausgangsmaterial verwendeten l,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracil erfolgt. Nach beendeter Hydrolyse wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt und gekühlt. Etwa verbleibendes, nicht umgesetztes 1,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracil wird hierauf ausgefällt und abfiltriert, worauf das Filtrat einer Säulenchromatographiebehandlung unterworfen wird, und zwar unter Verwendung einer mit Kieselgel beschickten Säule. Unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat als Eluiermitel (Mischungsverhältnis 3:1) lässt sich das gewünschte l-Benzoyloxymethyl-5-fluoruracil als erste Elutionskomponente isolieren. Das als Nebenprodukt gebildete 3-Benzoyloxymethyl-5-fluoruracil wird ebenfalls als zweite Eluierkomponente abgetrennt. Die Ausbeuten an l-Benzoyloxymethyl-5-fluoruracil und 3-Benzoyloxymethyl-5-fluoruracil betragen 0,92 g (Ausbeute: 35 %) bzw. 0,65 g. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man das s

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gewünschte l-Benzoyloxymethyl-5-fluoruracil in Form von weissen Kristallen, welche bei 179 bis 180 °C schmelzen.

Die kernmagnetische Resonanzspektralanalyse (Lösungsmittel: DMSO-de) für l-Benzoyloxymethyl-5-fluoruracil liefert folgende Werte:

S = 5,87 (2H, s, -CH2-), 7,4-8,1 (5H, m, O-

8,27

( 1 H, d, J = 6, Cfi-H) und 12,00 ( 1H, breit, NH).

Durch Infrarotspektralanalyse der obigen Verbindung erhält man charakteristische Absorptionsbande bei 3410, 3385,3365,3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408,1372, 1272, 1260, 1242,1200, 1165, 1144,1106,1091, 1068, 1041, 1023,962, 778 und 702 cm-'.

Beispiel 5

19,51 g (0,15 Mol) 5-Fluoruracil und 75,90 g (0,75 Mol) Triäthylamin werden in 100 ml Dimethylacetamid gelöst. Dann wird diese Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur in 41,05 (0,165 Mol) Laurinsäurechlormethylester versetzt und das Gemisch während 20 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach erfolgter Umsetzung werden das Triäthylamin und das Dimethylacetamid durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in 400 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei sich Kristalle ausscheiden, welche anschliessend aus 200 ml Äthanol umkristallisiert werden. Auf diese Weise erhält man 38,06 g l-Lauroyloxymethyl-5-fluoruracil vom Schmelzpunkt 113,7 bis 114,2°C in einer Ausbeute von 74,2%.

Mittels Elementaranalyse dieses Produktes kann man fest-5 stellen, dass die berechneten Werte, wie dies nachstehend wiedergegeben wird, praktisch in Übereinstimmung sind.

Elementaranalyse als C17H27FN2O4:

io Gef.: C 59,94% H 8,16% F 5,52% N 8,07%

Ber.: C 59,63% H 7,95% F 5,55% N 8,19%

Die kernmagnetische Resonanzspektralanalyse (CDCb) dieses Produktes liefert die folgenden Werte:

15

5 = 0,88(3H, t, J = 8, CH3), 1,24(18H, m, -(CH2», 2,38(2H, t, J = 8, COCH2), 5,63(2H, s, OCH2) und 7,63 (1H, d, J = 6, Cö-H)

Mittels Infrarotabsorptionsspektralanalyse kann man bei

20 diesem Produkt die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden feststellen und zwar bei 3420,3200,3050, 2920(s), 2850, 1755, 1710(s), 1672,1478, 1450, 1420,1372, 1360, 1325,1267,1205,1170,1148(s), 1090, 1042, 1002,995, 980,872,845,790 und 720 cm-1.

25 Die Tabelle 1 zeigt Resultate von synthetischen Uracilderivaten der allgemeinen Formel I' in ähnlicher Weise wie jene, welche in den Beispielen 1 bis 3 und 5 beschrieben worden sind.

Tabelle 1

Nr. Ausbeute Uracilderivate der allgemeinen Formel I' Stellen im Infrarotbereich, worin die Hauptpeak-Absorptionsbande im

% Strukturformel Schmelzpunkt Infrarotabsorptionsspektrum (cm-') festgestellt werden

R3 R3 %

6

77,0

H

C4H9

91

-92

3420,3070,2940, 1740, 1720, 1468,1362, 1260, 1140 und 785

7

82,8

H

CôHl3

109

-110

3410,2940, 1730(s), 1692, 1463, 1366,1254, 1140(s) und 780

8

73,6

H

C7H.5

112

-113

3420,2915,1728(s), 1693,1462,1367,1255, 1140(s) und 782

9

75,8

H

CsHn

111

-112

3030,2923,1730(s), 1695,1468, 1372,1260,1142(s) und 785

10

68,0

H

G>Hl9

115

-116

3060,2910,1720,1693(s), 1465,1362,1260,1140(s) und 780

11

38,3

C3H7

CH3

175

-176

3160,3040, 1744, 1726, 1695,1655, 1462, 1373,1205(s) und 775

12

57,0

CH3

C4H9

132

3170,3055, 1730(s), 1695,1657, 1460, 1392,1265(s), 1170 und 1088(s)

Beispiel 13 45 Beispiel 14

In 70 ml Dimethylacetamid löst man 2,60 g (0,02 Mol) Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 5. Man ver-

5-Fluoruracil. Diese Lösung versetzt man mit 0,96 g wendet aber anstelle von Essigsäurechlormethylester, wie

(0,02 Mol) 50%igem Natriumhydrid, worauf man eine dies in Beispiel 13 der Fall ist, 6,10 g (0,02 Mol) Palmitinsäu-

Lösung von 2,16 g (0,02 Mol) Essigsäurechlormethylester in rechlormethylester. Auf diese Weise erhält man 1,02 g

10 ml Dimethylacetamid hinzugibt. Das Gemisch wird dann so 1,3-Bis-(palmitoyloxymethyl)-5-fluoruracil mit einem während 5'A Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung Schmelzpunkt von 80 bis 80,5 °C in einer Ausbeute von gebracht. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsflüs- 15,2%.

sigkeit filtriert, um das ausgefällte Material zu beseitigen, Die Elementaranalyse dieses Produktes ist in Übereinstim-

worauf das als Lösungsmittel verwendete Dimethylacetamid mung mit den berechneten Werten, wie dies nachstehend durch Destillation aus dem Filtrat entfernt wird. Der Rück- ss ersichtlich ist:

stand wird in 100 ml Äther aufgenommen und die ätherische

Lösung filtriert, um unlösliche Bestandteile zu beseitigen. Elementaranalyse als C38H67FN2O0:

Der Äther wird durch Destillation entfernt und der Rückstand einer Absorptionsbehandlung unter Verwendung einer Gef.: C 68,10% H 10,24% F 2,65% N 4,69% mit Kieselgel beschickten Säule unterzogen. Die adsorbierte 60 Ber.: C 68,43% H 10,13% F 2,85% N 4,20% Substanz wird mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 1:1) eluiert, wobei man zuerst Die kernmagnetische Resonanzabsorptionsspektralana-180 mg 1,3-Bis-(acetoxymethyl)-5-fluoruracil in einer Aus- lyse (Lösungsmittel: CDCI3) dieses Produktes liefert die fol-beute von 3,2% gewinnt. Dieses Produkt stellt eine viscose _ genden Werte:

Flüssigkeit dar und weist bei der Infrarotabsorptionsspektral- «s analyse charakteristische Absorptionsbande bei 3120,2970, 8 = 0,87(6H, t, CH3), 1,24(52H, m, CH2), 2,30(4H, breit,

1755(s), 1704(s), 1690(s), 1478,1375,1285,1230(s), 1170, -COCH2), 5,71(2H, s, CH2O), 6,02(2H, s, CH2O) und

1087, 1035(s), 980,842,790 und 772 cm"1 auf. 7,71(1H, d, J = 6, C6-H).

7

634567

Bei der Infrarotabsorptionsspektralanalyse erhält man mit diesem Produkt charakteristische Absorptionsbanden bei 2900,2830, 1740(s), 1690(s), 1467, 1355, 1280, 1162,956, 864, 760 und 724 cm-1.

5

Beispiel 15

In 40 ml Dimethylacetamid löst man 2,60 g (0,02 Mol) 5-Fluoruracil. Hierauf versetzt man mit 1,52 g (0,011 Mol) pulvrigem Kaliumcarbonat. Das so erhaltene Gemisch wird tropfenweise innerhalb von einer Stunde mit einer Lösung io von 3,31 g (0,022 Mol) Pivalinsäurechlormethylester in 10 ml Dimethylacetamid versetzt. Das Gemisch wird dann während 15,5 Stunden bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit filtriert, um den gebildeten Niederschlag zu entfernen, worauf is man das als Lösungsmittel verwendete Dimethylacetamid durch Destillation aus dem Filtrat beseitigt. Der Rückstand wird in 30 ml Äther aufgenommen und filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu beseitigen. Das ätherische Filtrat wird hierauf eingeengt, wobei man 2,52 g Kristalle erhält. Diese 20 Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wobei man 1,88 g l,3-Bis-(pivaloyloxymethyl)-5-fluoruracil in einer Ausbeute von 47,8% in Form von weissen Kristallen zum Schmelzpunkt 113 bis 114 °C erhält.

Die Elementaranalyse dieses Produktes ist in Übereinstim- 25 mung mit den berechneten Werten, wie dies nachstehend gezeigt wird.

30

Elementaranalyse als CK.H23FN2O6:

Gef.: C 54,02% H 6,69% F 4,99% N 7,72% Ber.: C 53,62% H 6,47% F 5,30% N 7,82%

Die kernmagnetische Resonanzspektralanalyse (Lösungsmittel: Tetrachlorkohlenstoff) dieses Produktes ergibt fol- 35 gende Werte:

Ö = 1,17(9H, s, CH3), 1,19(9H, s, CH.V), 5,63(2H, s, CH2), 5,83(2H, s, CH:) und 7,70( 1 H, d, J = 6, Cf>-H).

Bei der Infrarotabsorptionsspektralanalyse zeigt dieses ■)» Produkt charakteristische Absorptionsbande bei 3420,2970, 1737(ss), 1685(s), 1482, 1470, 1450, 1366, 1268, 1130(ss), 1050,1035,980,927,888,855,800,774 und 762 cm-'.

Beispiel 16 45

In 100 ml Dimethylformamid löst man 7,80 g (0,06 Mol) 5-Fluoruracil. Hierauf versetzt man mit 10,24 g (0,06 Mol) Benzoesäurechlormethylester. Zu diesem Gemisch gibt man dann tropfenweise langsam eine Lösung von 6,07 g (0,06 Mol)Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid hinzu, so Hierauf wird das Gemisch bei Zimmertemperatur während 6 Stunden zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit filtriert, um das ausgefällte Triäthylamin-hydrochlorid zu entfernen, worauf man das als Lösungsmittel verwendete Dimethylformamid durch ss Destillation aus dem Filtrat beseitigt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung filtriert, um die unlöslichen Bestandteile abzutrennen. Das Filtrat wird gewaschen und getrocknet und hierauf das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird einem Reinigungs- 60 prozess unterzogen, indem man eine mit Kieselgel beschickte

Säule verwendet. Dabei erhält man 2,73 g 1-Benzoyloxy-methyl-5-fluoruracil vom Smp. 178 bis 180°C und 8,43 g l,3-Bis-(benzoyloxymethyl)-5-fluoruracil als viskose ölige Substanz in einer Ausbeute von 17,1% bzw. 35,4%.

Die kernmagnetische Resonanzspektralanalyse (Lösungsmittel: DMSO-de) von l-Benzoyloxymethyl-5-fiuoruracil zeigt folgende Werte:

5 = 5,87(2H, s, -CH2-), 7,4-8,1(5H, m, -O ), 8,27

( 1 H, d, J = 6, Ce-H) und 12,00( 1H, breit, NH)

Bei der Infrarotabsorptionsspektralanalyse zeigt die obige Verbindung charakteristische Äbsorptionsbanden bei 3410, 3385,3365,3255, 1730,1720, 1700, 1659,1597, 1463, 1449, 1408,1372,1272,1260, 1242,1200,1165,1144,1106,1091, 1068,1041,1023,962,778 und 702 cm-'.

Andererseits liefert die kernmagnetische Resonanzspektralanalyse (Lösungsmittel: DMSO-df.) von l,3-Bis-(benzoyloxy-methyl)-5-fluoruracil folgende Werte:

S = 5,5~6,4(4H, m,-CH2-) und 7,4-8,2(1 IH, m, -(/ \ -CH-). \=/

In der Infrarotabsorptionsspektralanalyse zeigt die obige Verbindung charakteristische Absorptionsbanden bei 3110, 3078,3000, 1768, 1755, 1743,1707,1608, 1591,1462,1381, 1329,1270, 1190,1169, 1100,1073,1055, 1032,984,770,714 und 692 cm-'.

Die Uracilderivate der Formel I können nach der unten definierten Methode auf ihre Antitumorwirkungen, ausgedrückt in prozentualer Verlängerung der Lebensdauer (Percent Increase in Life Span ILS %), geprüft werden. Diese Methode ist zur Zeit für die Bewertung einer Antitumorwir-kung sehr verbreitet. Das Resultat einer solchen Prüfung ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle 2.

Methode zur Bestimmung der Antitumorwirkung

Man verwendet eine Gruppe von 6 BDFi-Mäusen, wobei man jeder Maus intraperitoneal 1 x 105 Tumorzellen der lymphatischen Leukämie L-1210 (beim "National Cancer Institute" hinterlegter Stamm) verabreicht. 24 Stunden nach der Impfung der Tumorzellen erhielten die so behandelten 6 Mäuse täglich einmal, während 5 Tagen, intraperitoneal (i.p.) oder per os (p.o.) eine bestimmte Menge einer Suspension einer jeden der zu prüfenden Verbindungen in 0,5%iger Car-boxymethylcellulose. Die Überlebenstage der behandelten Mäuse werden aufnotiert. ILS % werden nach der folgenden Gleichung im Verhältnis zu den Überlebenstagen einer Kontrollgruppe von Mäusen berechnet.

ILS% = ^x 100

Worin T die Tage seit dem ersten Tage der Verabreichung der Testverbindung bis zu jenem Tage, an welchem die behandelte Gruppe von Mäusen gestorben ist und C die Tage vom ersten Tage der Verabreichung von Placebo bis zum Tage, an welchem die Kontrollgruppe der Mäuse gestorben ist, bedeuten.

Aus der Tabelle 2 geht eindeutig hervor, dass die Uracilderivate der Formel I eine ausgeprägte Antitumorwirkung ausüben und somit als Antitumormittel geeignet sind.

634567 8

Tabelle 2

Testverbindung ILS%

Substituenten (ip) (po)

R1 R! R3 30 100 30 100 300

(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) mg/kg (mg/kg)

H H H H H H H H H

H

H H

H

H H H H H H H H H

H

CsHT

CHa

C2H5

iî-CaHî

IJ-C4H9

Jî-CsHu Xl-CeHu n-C7H.5 ìi-CSH.7 /3-C9H10 /1-C11H23

CHa

44 54 40

30 25 25 46 64

25

31 35

40

44 16

19 23 29 12

106

45

40 10 25 -9

20 34 31

43

CH2OOCCH3 H CHJ 29

CHîOOC-n-C^H'i H n-OH* 15

CH:OOC-f-C4H) H f-C4H9 25

CH200C-n-Cf.Hi3 H ij-CôHU 15

CH:QOC-n-OHi5 H n-OHis 13

CH2OOC-/1-C15H31 H n-CisH.u 10

Vergleichsbeispiel wobei man die Änderung der Konzentration der Testverbin-

Eine Testverbindung wird jeweils 6 Ratten in einer Menge dung im Blut in Zeitabständen bestimmt. Das Resultat dieser von 50 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal injiziert (i.p.), Bestimmung findet sich in Tabelle 3.

Tabelle 3

Testverbindung Konzentration im Blut

Substituenten Zeitablauf in Stunden nach erfolgter Injektion

R1 R2 R3 1 2 3 5 Bemerkungen

H

CHs

8,4

1,4

N.D.

H

C2H5

6,8

4,2

1,2

N.D.

H

17-C3H7

5,7

3,3

0,8

0,02

H

n-CsHii

7,7

7,8

4,1

1,3

H

12-C11H23

4,3

6,5

0,9

0,05

H

n-CisHîi

1,2

1,8

0,2

0,01

H

Phenyl

3,7

2,8

0,4

0,02

H

Phenyl ch3

6,1

1,3

0,1

N.D.

von 5 Ratten sind 3 tot

Bemerkungen:

( I ) Das Sternchen * bezeichnet bekannte Verbindungen

(2) Das Symbol «N.D.» bedeutet, dass nichts beobachtet werden konnte.

Die obige Tabelle lässt erkennen, dass l-Acetoxymethyl-5-fluoruracil, welches eine ähnliche, bekannte Verbindung darstellt, eine starke Toxizität und ein rasches Abfallen der Blutkonzentration aufweist, während l-Palmitoyloxymethyl-5-fluoruracil, welches eine andere ähnliche bekannte Verbindung darstellt, eine niedrige Blutkonzentration und eine schlechte Absorption im lebenden Körper mit sich bringt.

Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Uracilderivate eine niedrige Toxizität und eine gute Absorptionsfähigkeit im Lebewesen. Dabei ist es überraschend, dass ungeachtet ihrer Strukturähnlichkeit mit den bekannten Ver-65 bindungen die neuen Uracilderivate sich durch eine niedrige Toxizität, gute Absorptionsfähigkeit im lebenden Körper und hohe Blutkonzentration auszeichnen.

B

Claims

634567

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten der folgenden alleemeinen Formel:

II]

II']

worin R1 das Wasserstoffatom oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

-CH-O-C-R3

I II R2 O

worin R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen ls Arylrest und R3 einen Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen R2 das Wasserstoffatom darstellt, R3 einen Arylrest oder einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Ver-20 fahren gemäss Anspruch 1 ein N,N'-disubstituiertes Uracilderivat der folgenden allgemeinen Formel:

25

R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Arylrest darstellt und R3 einen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet R 3<=~- Ç «—O-«2™ CH^ mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen sowohl R1 als auch R: Wasserstoffatome bedeuten, R3 einen Arylrest oder einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor- 30 uracil mit einem Carbonsäure-a-halogenalkylester der folgenden allgemeinen Formel:

A

-N 1

[III]

CH-—-O-

-C-

-Rc

X-CH-O-C-R3

I II

R2 O

(")

35

worin R: und R3 die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure-a-halogenalkylester, Essigsäurechlormethylester, Propionsäurechlormethylester, Butter-säurechlormethylester, Capronsäurechlormethylester, Caprylsäurechlormethylester, Laurinsäurechlormethylester, Palmitinsäurechlormethylester, Pivalinsäurechlormethyl-ester oder Benzoesäurechlormethylester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines normalerweise flüssigen, polaren Lösungsmittels, welches sich in bezug auf die Umsetzung inert verhält und das 5-FIuoruracil zu lösen vermag, durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 100°C während 1 bis 20 Stunden durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein aliphatisches oder aromatisches tertiäres Amin verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel eine anorganische Base verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erwünschten Uracilderivate durch Entwicklung mittels chromatographischer Behandlung aus dem Reaktionsprodukt gewinnt.
8. Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten der folgenden allgemeinen Formel:

worin R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Arylrest und R3 einen Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen R2 das Wasserstoffatom darstellt, R3 einen Arylrest oder einen 40 geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt und dieses Derivat mit einer Säure oder einem Alkali hydrolysiert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine starke Mineralsäure oder eine wäss-

45 rige Lösung davon verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkali eine kaustische Alkalilösung oder eine wässrige Lösung davon verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, so dass man die Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 0°C und 100 °C während 1 bis 10 Stunden durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die gewünschten Uracilderivate durch Entwicklung der-

55 selben mittels einer chromatographischen Behandlung vom Reaktionsprodukt abgetrennt werden.