EP0000533A1 - N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung Download PDF

Info

Publication number
EP0000533A1
EP0000533A1 EP78100419A EP78100419A EP0000533A1 EP 0000533 A1 EP0000533 A1 EP 0000533A1 EP 78100419 A EP78100419 A EP 78100419A EP 78100419 A EP78100419 A EP 78100419A EP 0000533 A1 EP0000533 A1 EP 0000533A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
atoms
compound
general formula
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP78100419A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0000533B1 (de
Inventor
Rudolf Rucman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lek Pharmaceuticals dd
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd filed Critical Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Publication of EP0000533A1 publication Critical patent/EP0000533A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0000533B1 publication Critical patent/EP0000533B1/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8

Definitions

  • the present invention relates to N-substituted 9,10-dihydrolysergic acid esters and a process for their preparation.
  • the alkyl group is simultaneously introduced into the 1-position of the compound of the general formula II and the group in the 8-position is esterified by the same alkyl group which was introduced into the 1-position.
  • R denotes hydrogen or an organic radical which can be hydrolyzed in an alkaline medium.
  • 9,10-dihydrplysergic acid esters can also be used for the process according to the invention, in which R denotes any organic radical which is higher than the introduced group R 1 is.
  • This organic radical R is replaced by a lower group R 1 by the intermediate alkaline hydrolysis.
  • the starting materials of formula II are alkylated by compounds of general formula III in the presence of a phase transfer catalyst.
  • This catalyst is an ammonium or phosphonium compound of the general formula Z 4 QA, where Z is the same or different alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl or alkylaryl groups with 1-16 C atoms, Q is a quaternary nitrogen or phosphorus atom and A is an anion such as chloride, bromide, iodide, hydrogen sulfate, acetate, tosylate, etc.
  • tetrabutylammonium bromide tetrabutylammonium hydrogen sulfate
  • triethylbenzylammonium chloride tricaprylylmethylammonium chloride
  • tetrabutylphosphonium bromide etc.
  • the phase transfer catalyst is used in an amount of 0.1 to 3 moles to 1 mole of 9,10-dihydroloysergic acid.
  • the amount of the catalyst within these limits has a great influence on the reaction rate. Since 9,10-dihydrolysergic acid and its derivatives are very sensitive compounds, a rapid course of the reaction is desirable. Therefore, the use of the catalyst in an amount close to the above upper limit is advantageous.
  • the water-immiscible inert organic solvent can e.g. Benzene, Toluok, xylene or a saturated hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane.
  • the alkaline aqueous phase is a 20-50% aqueous alkali hydroxide solution, e.g. Sodium hydroxide solution.
  • the inventive method is carried out at room temperature or moderately elevated temperature.
  • the substitution of the 9,10-dihydrolysergic acids in the 8-position is faster than in the 1-position. Therefore, the esters and the N-substituted esters can be isolated from the reaction mixture at the beginning of the reaction. By continuing the reaction, the concentration of the ester is reduced until it completely disappears at the end of the reaction and only the N-substituted ester is obtained.
  • the compounds according to the invention are important intermediate compounds for the synthesis of therapeutically highly effective compounds with N-substituted groups in the 1-position.
  • the further reactions of the synthesis proceed primarily in the direction of the reduction of the ester group in the 8-position to a primary alcohol group, to which a suitable acid residue, for example 5-bromnicotinic acid, is then bound. Therefore, the simultaneous introduction of the group R 1 in the 1 position and esterification of the carboxy group in the 8 position, which is thereby more accessible for the reduction into the alcohol group, is very advantageous.
  • the toluene phase is separated from the water phase and the water phase was extracted 3 times with 200 ml of toluene and 1.66 g (13.22 mmol) of dimethyl sulfate, in each case 20 minutes intensively stirred at 30 ° C.
  • the toluene extract is separated from the aqueous solution and then the aqueous solution is extracted twice with 200 ml of toluene and 0.63 g (5 mmol) of dimethyl sulfate.
  • the combined toluene extracts are washed with water and evaporated to dryness in vacuo. There are 2.14 g or 71.8% of theory.
  • Theor. obtained crystalline 1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester.
  • the compound has the properties given in Example 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester der Formel <IMAGE> worin R1 Alkylrests mit 1-5 C-Atomen, Alkenylreste mit 2-5 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3-5 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder Alkoxyreste mit 1-3 C-Atomen und X Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei die Verbindung, worin R1 Methyl- oder Äthylreste und R2 und X Wasserstoff bedeuten, sowie die Verbindung worin R1 einen Methylrest, R2 einen Methoxyrest und X Wasserstoff bedeuten, ausgenommen sind, als Zwischenverbindugen für die Synthese von therapeutisch hochwirksamen Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung durch Umsetzung von gegebenenfalls veresterten 9,10-Dihydrolylsergsäuren der allgemeinen Formel <IMAGE> worin R Wasserstoff oder einen in alkalischen Medium hydrolisierbaren organischen Rest bedeutet und X und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1Y (III) worin R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und Y Halogen oder Sulfat bedeutet, in Anwesenheit eines Katalysators zur Phasenübertragung, eines mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittels ind einer alkalischen wässrigen Phase. Diese Verfahren zeichnet sich gegenüber bekannten Verfahren durch eine gute Selektivität, einen einfachen und schellen Reaktionsverlauf, wobei die Reaktion leicht kontrolliert werden kann, die Verwendung von üblichen Lösungsmittel, aus denen das Wasser nicht entfernt werden braucht, sowie vorallem durch Reaktionsbedingungen aus, die ein gefahrloses Arbeiten ermöglichen. Die Verbindungen sind wichtige Zwischenverbindungen zur Synthese von therapeutische hochwirksamen Verbindungen mit N-substituierter Gruppe in der 1-Stellung.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Neue erfindungsgemäße N-substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    worin
    • R1 Alkylreste mit 1-5 C-Atomen, Alkenylreste mit 2-5 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3-5 C-Atomen;
    • R2 Wasserstoff oder Alkoxyreste mit 1-3 C-Atomen und
    • X Wasserstoff oder Halogen bedeuten,

    wobei die Verbindung, worin R1 Methyl- oder Äthylresteund R2 und X Wasscrstoff bedeuten, sowie die Verbindung, worin R1 einen Methylrest, R2 einen Methoxyrest und X Wasserstoff bedeuten, ausgenommen sind,
    sind wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese von therapeutisch hochwirksamen Verbindungen.
  • Das bisher bekannte Verfahren der N-Alkylierung von Lysergsäuren oder anderen Verbindungen dieser Basisstruktur beruht auf der Metallisierung von Indolstickstoff mit Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak bei -50°C und anschliessender Einführung der Alkylgruppe. Gemäß diesem Verfahren wird die Alkylgruppe nur in die 1-Stelluna eingeführt, Da die Reaktion niaht Lesonders selektiv ist, wird sie, insbesondere beim notwendigen Überschuss von Alkylhalogenid, auch durch die Substitution des aktivierten Wasserstoffs am Chiralitätszentrum 8 mit einer Alkylgruppe begleitet, so dass die Ausbeute an N-Alkylverbindung geringer wird (F. Troxler und A. Hofmann, Helv. chim. Acta 40, 1957, 1721). Die Arbeit unter den angegebenen Reaktionsbedingungen ist aufwendig, es sind wasserfreie Lösungsmittel erforderlich und unter ungünstigen Bedingungen kann es auch zu Explosionen kommen. Das Reaktionsprodukt muss durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten 9,10-dihydrolysergsäureestern der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass die gegebenenfalls veresterten 9,10-Dihydroloysergsäureester der allgemeinen Formel
    Figure imgb0002
     worin
    • R Wassarstoff oder einen in alkalischem Medium hydrqlisierbaren organischen Rest be- deutet, und
    • X und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
      mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0003
      worin
    • R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und
    • Y Halogen oder Sulfat bedeutet,

    in Anwesenheit eines Katalysators zur Pha- ,senübertragung, eines,mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittels und einer alkalischen wässerigen Phase umgesetzt werden.
  • Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird gleichzeitig in die 1-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel II die Alkylgruppe eingeführt und die Gruppe in der 8-Stellung wird durch dieselbe Alkylgruppe, die in die 1-Lage eingeführt wurde, verestert.
  • In der Verbindung der allgemeinen Formel II bedeutet R Wasserstoff oder einen in alkalischem Medium hydrolysierbaren organischen Rest. Deswegen können für das erfindungsgemässe Verfahren auch dee 9,10-Dihydrplysergsäureester verwendet werden, worin R irgend einen organischen Rest bedeutet, der höher als die eingeführte Gruppe R1 ist. Dieser organische Rest R wird durch die intermediäre alkalische Hydrolyse durch eine niedrigere Gruppe R1 ersetzt.
  • Die Verbindungen deralicemeinen Formeln II und III sind bekannt und in der Literatur beschrieben oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt Werden.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II werden durch Verbindungen der allgemeinen Formel III in Anwesenheit einesr Katalysators zur Phasenübertragung alkyliert. Dieser Katalysator ist eine Ammonium- oder Phosphoniumverbindung der allgemeinen Formel Z4QA, worin Z gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Alkylarylgruppen mit 1-16 C-Atomen, Q ein quaternäres Stickstoff- oder Phosphoratom und A ein Anion, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Hydrogensulfat, Acetat, Tosylat usw., bedeuten. Als Katalysator zur Phasenübertragung können also z.B. Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Triäthylbenzylammoniumchlorid, Tricaprylylmethylammoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumbromid usw. eingesetzt werden.
  • Der Katalysator zur Phasenübertragung wird in einer Menge von 0,1 bis 3 Mol auf 1 Mol 9,10-Dihydroloysergsäure eingesetzt. Die Menge des Katalysators in diesen Grenzen beeinflusst sehr die Reaktionsgeschwindigkeit.. Da 9,10-Dihydrolysergsäure und ihre Derivate sehr empfindliche Verbindungen sind, ist ein schneller Reaktionsverlauf erwünscht. Deswegen ist die Verwendung des Katalysators in einer Menge vorteilhaft, die nahe an der angeführten oberen Grenze liegt.
  • Das mit Wasser nicht mischbare inerte organische Lösungsmittel kann z.B. Benzol, To- luok,Xylol oder ein gesättigter Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclohexan, sein.
  • Die alkalische wässerige Phase ist eine 20-50 %ige wässerige Alkalihydroxydlösung, z.B. Natriümhydroxydlösung.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Die Substitution der 9,10-Dihydrolysergsäuren in der 8-Stellung verläuft schneller als in der 1-Stellung. Deswegen können am Anfang der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch der Ester und der N-substituierte Ester isoliert werden. Durch die Weiterführung der Reaktion wird die Konzentration des Esters vermindert, bis sie am Ende der Reaktion vollkommen verschwindet und nur der N-substituierte Ester erhalten wird. Deswegen kann bei der Einführung einer Alkyl- bzw. Alkenyl-und Cycloalkylgruppe in einen 9,10-Dihydrolysergsäurealkyl- bzw. -alkenyl und -cycloalkylester in hoher Ausbeute ein 1-(Alkyl oder Alkenyl oder Cycloalkyl)-9,10-dihydrolysergsäu- realkyl-, -alkenyl- oder -cycloalkylester erhalten werden.
  • Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren sind gute Selektivität, einfacher und schneller Reaktionsverlauf, wobei die Reaktion leicht kontrolliert wird, Verwendung von üblichen Lösungsmitteln, aus welchen das Wasser nicht entfernt zu werden braucht, vor allem jedoch die Reaktionsbedingungen, die eine fahrlose Arbeit ermöglichen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wichtige Zwischenverbindungen zur Synthese von therapeutisch hochwirksamen Verbindungen mit N-substituierter Gruppen in 1-Stellung. Die weiteren Umsetzungen der Synthese verlaufen vor allem in der Richtung der Reduktion der Estergruppe in der 8-Stellung zu einer primären Alkoholgruppe, auf die dann ein geeigneter Säurerest, z.B. der 5-Bromnicotinsäure, gebunden wird. Deswegen ist die gleichzeitige Einführung der Gruppe R1 in die 1-Stellung und Veresterung der Carboxygruppe in der 8-Stellung, die dadurch für die Reduktion in die Alkoholgruppe zugänglicher wird, sehr vorteilhaft.
    • Beispiel 1
  • 2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45 %igem Natriumhydroxyd suspendiert. Eine Lösung von 4,2 g (.30 mMol) Methyljodid in 300 ml Benzol wird zugegeben und 1 Stunde intensiv.gerührt. Organische Phase wird dann getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 150 ml Benzol, das 2,1 g (15 mMol) Methyljodid enthält, extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel wird eingedampft. Es werden 2,62 g bzw. 88 % d. Theor. reinen, kristallinen 1-Methyl-9,10-di- hydolysergsäuremethylester mit Schmp. von 116-119°C und einer spezifischen Drehung von
    Figure imgb0004
     = -61,1° (c = 0,5,Chloroform) erhalten.
    • Beispiel 2
  • In ein aus 200 ml 50 %igem Natriumhydroxyd, 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 2,8 g (20 mMol) Methyljodid und 300 ml Benzol bestehendes Zweiphasensystem werden unter intensivem Rähren 2,84 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäuremethylester zugegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und anschliessend werden die Phasen getrennt. Der wässerigen Phase werden 200 ml Benzol mit 2,1 g (15 mMol) Methyljodid zugegeben und 30 Minuten weitergerührt. Dann werden beide Phasen getrennt und die wässerige Phase noch 2 mal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Alle vier Benzolextrakte werden mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und eingedampft. Es werden 2,7 g bzw. 91 % d. Theor. reinen, kristallinen 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäuremethylester erhalten. Die Verbindung hat die gleichen Eigenschaften wie im Beispiel 1.
    • Beispiel 3
  • 2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 6,44 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumbromid werden in 200 ml 45 %igem Natriumhydroxyd suspendiert. Es wird eine Lösung von 3,78 g (30 mMol) Dimethyl-sulfat in 300 ml Benzol zugegeben und 1 Stunde intensiv gerührt. Dann wird die organische Phase getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 150 ml Benzol und 2,1 g (15 mMol) Methyljodid extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neu- tralen Reaktion gewaschen und in Vakuum eingedampft. Es werden 2,36 g bzw. 82,6 % d. Theor. reinen, kristallinen 1-Methyl-9,10-dihydroly- sergsäuremethylester erhalten. Die Verbindung hat die gleichen Eigenschaften wie im Beispiel 1.
    • Beispiel 4
  • 2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensul- fat werden in 200 ml 45 %igem Natriumhydroxyd suspendiert und eine Lösung von 4,62 g (30 mMol) Diäthylsulfat in 300 ml Toluol wird zugegeben. Bei Raumtemperatur wird 8 Stunden intensiv gerührt. Dann wird die organische Phase getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 4 Stunden mit 300 ml Toluol und 1,54 g (10 mMol) Diäthylsulfat extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und in Vakuum eingedampft. Es werden 2,15 g bzw. 68,7 % d. Theor. reinen, kristallinen 1-Äthyl-9,10-dihydrolysergsäureäthyl- ester mit einem Schmp. von 80-82°C und spezifischer Drehung
    Figure imgb0005
     = -70,6° (c = 0,5, Chloroform) erhalten.
    • Beispiel 5
  • 2,7 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure und 7 g ,(20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 200 ml 45 %igem Natriumhydroxyd suspendiert, eine Lösung von 4,85 g (40 mMol) Allylbromid in 300 ml Benzol wird zugegeben und 2 Stunden-intensiv gerührt. Dann werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase in gleicher Weise noch 2 mal mit je 200 ml Benzol und 2,42 g (20 mMol) Allylbromid extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und in Vakuum eingedampft. Es werden 2,3 g bzw. 66 % d. Theor. 1-Allyl-9,10-dihydrolysergsäureallylester in der Form eines farblosen Harzes mit spezifischer Drehung von
    Figure imgb0006
     = -69,9° (c = 0,5, Chloroform) erhalten.
  • Figure imgb0007
    • Beispiel 7
  • Ein Gemisch aus 4,5 g (13,22 mMol) 10α-Methoxy-lumilysergsäuremethylester, 8,67 g (26,44 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml 45 %igem Natriumhydroxyd, 300 ml Toluol und 3,33 g (26,44 mMol) Dimethylsulfat wird 20 Minuten bei 30°C intensiv gerührt. Dann wird die Toluolphase von der Wasserphase getrennt und die Wasserphase-noch 3 mal mit je 200 ml Toluol und 1,66 g (13,22 mMol) Dimethylsulfat extrahiert, wobei jeweils 20 Minuten intensiv bei 30°C gerührt wird. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gevaschen und in Vakuum eingedampft. Es werden 3,8 g 1-Methyl-10α-methoxy-
    Figure imgb0008
    in der Form eines farblosen Harzes mit der spezifischen Drehung
    Figure imgb0009
     = -8.7° (c = 0,5,Chloroform) erhalten.
  • In eine Suspension von 40 ml 45 %igem Natriumhydroxid, 4,87 g (14,3 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 250 ml Benzol und 3 g (21,5 mMol) Methyljodid werden unter invensivem Rühren bei 35°C 2,6 g (7,16 mMol) 2-Brom-9,10-dihydrolysergsäuremethylester in 65 ml Benzol zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und anschliessehd wird die organische Phase von der wässerigen Phase getrennt. Die wässerige Phase wird hoch 2 mal mit je 150 ml Benzol und 1,5 g (10,7 mMol) Methyljodid extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und in Vakuum eingedampft. Der Trockenrückstand wird aus Methanol kristallisiert. Es werden 2,42 g bzw. 90 % d. Theor. kristallinen 1-Methyl-2-brom-9,10-dihydrolysergsäuremethyl- ester mit Schmp. 167-168°C und der spezifischen Drehung
    Figure imgb0010
     = -94,2° (c = 0,5,Methanol) erhalten.
    • Beispiel 9
  • In eine Suspension aus 80 ml 45 %igem Natriumhydroxyd, 3,5 g (10 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml Cyclohexan und 3,51 g (22,5 mMol) Äthyljodid werden unter Rühren 1,45 g (5mMol) 9,10-Dihydrolysergsäureäthyl- ester zugegeben. Es wird 18 Stunden intensiv bei 60°C gerührt. Nach der Trennung beider Phasen wird die wässerige Phase noch einmal mit 150 ml Cyclohexan und 1,56 g (10 mMol) Äthyljodid extra- hiert. Die Cyclohexanfraktionen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 1,22 g bzw. 80% d. Theor. 1-Äthyl-9,10-dihydroly- sergsäüreäthylester mit einem Schmp. von 80-83°C und einer spezifischen Drehung
    Figure imgb0011
     = -70° (c = 0,5, Chloroform) erhalten.
    • Beispiel 10
  • In ein Zweiphasensysten bestehend aus 200 ml 45 %igem Natriumhydroxyd, 7 g (20 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 200 ml Toluol und 2,52 g (20 mMol) Dimethylsulfat, wird unter intensiver Rühren eine Lösung von 3,16 g (10 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure-2'-fluoräthylester in 100 ml Toluol zugegeben und 2 Stunden gerührt. Der Toluolextrakt wird von der wässerigen Lösung getrennt und dann wird die wässerige Lösung noch 2 mal mit je 200 ml Toluol und 0,63 g (5 mMol) Dimethylsulfat extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen und in Väkuum bis zur Trockne eingedampft. Es werden 2,14 g bzw. 71,8 % d. Theor. kristallinen 1-Methyl-9,10-di- hydrolysergsäuremethylester erhalten. Die Verbindung hat die im Beispiel 1 angegebenen Eigenschaften.

Claims (2)

1. N-substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester der allgemeinen Formel
Figure imgb0012
worin
R1 Alkylreste mit 1-5 C-Atomen, Alkenylreste mit 2-5 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3-5 C-Atomen,
R2 Wasserstoff oder Alkoxyreste mit 1-3 C-Atomen und
X Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei die Verbindung, worin R1 Methyl- oder Äthylrest und R2 und X Wasserstoff bedeuten, sowie die Verbindungen, worin R1 einen Methylrest, R2 einen Methoxyrest und X Wasserstoff bedeuten, ausgenommen sind.
2. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9,10-Dihydrolysergsäureestern der allgemeinen Formel
Figure imgb0013
worin
R1 Alkylreste. mit 1-5 C-Atomen, Alkenylreste mit 2-5 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3-5 C-Atomen,
R2 Wasserstoff oder Alkoxyrestemit 1-3 C-Atomen und
X Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die gegebenenfalls veresterten 9,10-Dihydrolysergsäuren der allgemeinen Formel
Figure imgb0014
 worin
R Wasserstoff oder einen in alkalischem Medium hydrolysierbaren organischen Rest be- deutet und
X und R2 die unter Formel I angegebene 3e-deutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgb0015
worin
R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und
Y Halogen oder Sulfat bedeutet,

in Anwesenheit eines Katalysators zur Phasenübertragung, eines mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittels und einer alkalischen wässerigen Phase umgesetzt werden.
EP78100419A 1977-07-21 1978-07-18 N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung Expired EP0000533B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU1819/77 1977-07-21
YU1819/77A YU40004B (en) 1977-07-21 1977-07-21 Praocess for preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrlysergic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0000533A1 true EP0000533A1 (de) 1979-02-07
EP0000533B1 EP0000533B1 (de) 1981-08-05

Family

ID=25555705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP78100419A Expired EP0000533B1 (de) 1977-07-21 1978-07-18 N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4230859A (de)
EP (1) EP0000533B1 (de)
JP (1) JPS5436296A (de)
AT (1) AT363195B (de)
CS (1) CS216231B2 (de)
DE (1) DE2860896D1 (de)
ES (1) ES471716A1 (de)
FI (1) FI64369C (de)
PT (1) PT68278A (de)
SU (1) SU784775A3 (de)
YU (1) YU40004B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208622A1 (de) * 1985-07-11 1987-01-14 Rhone-Poulenc Sante Verfahren zur Herstellung von Ergoline N-Methyl-Derivaten
FR2584721A1 (fr) * 1985-07-11 1987-01-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation des derives n-methyles du dihydrolysergate de methyle ou du methoxylumilysergate de methyle
EP0218433A1 (de) * 1985-10-01 1987-04-15 Eli Lilly And Company Selektive Methode zum Blockieren von 5HT2-Rezeptoren
EP0219256A1 (de) * 1985-10-01 1987-04-22 Eli Lilly And Company N-Alkylierung von Dihydrolysergsäure
EP0291270A2 (de) * 1987-05-11 1988-11-17 Eli Lilly And Company Ergolin-Derivate

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4563461A (en) * 1983-03-10 1986-01-07 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
US4772709A (en) * 1985-10-01 1988-09-20 Eli Lilly And Company Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid
US4810710A (en) * 1985-10-01 1989-03-07 Eli Lilly And Company 4-hydroxycyclohexyl 1-isopropyl-9,10-dihydro-lysergate for the treatment of migraine
US4845224A (en) * 1985-10-01 1989-07-04 Eli Lilly And Company Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties
US4939258A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Eli Lilly And Company Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
US4847261A (en) * 1985-10-01 1989-07-11 Eli Lilly And Company Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonists properties
US4683236A (en) * 1985-10-01 1987-07-28 Eli Lilly And Company Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5Ht2 receptor antagonists
US4820713A (en) * 1985-10-01 1989-04-11 Eli Lilly And Company Ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists
US4968802A (en) * 1985-10-01 1990-11-06 Eli Lilly And Company Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
US4762842A (en) * 1985-10-01 1988-08-09 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
US4713385A (en) * 1985-10-01 1987-12-15 Eli Lilly And Company Alkoxy and dialkoxyalkyl esters of dihydrolysergic acid and related compounds useful as 5HT receptor antagonists
US4906639A (en) * 1985-10-01 1990-03-06 Eli Lilly And Company Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
US4714704A (en) * 1985-10-01 1987-12-22 Eli Lilly And Company Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists
US4683237A (en) * 1985-12-20 1987-07-28 Eli Lilly And Company Fluoroalkyl esters of dihydrolysergic acid useful as 5HT2 receptor antagonists
US4704396A (en) * 1985-12-20 1987-11-03 Eli Lilly And Company Phenacyl esters of 1-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acids useful as 5HT receptor antagonists
US4704395A (en) * 1985-12-20 1987-11-03 Eli Lilly And Company Cyclic ether esters of 2-substituted-6-(substituted and unsubstituted) dihydrolysergic acid useful as 5HT receptor antagonists
US4835159A (en) * 1987-05-11 1989-05-30 Eli Lilly And Company Ergoline esters useful as serotonin antagonists
US4981859A (en) * 1987-06-15 1991-01-01 Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
JPH01106511U (de) * 1988-01-02 1989-07-18
JPH02125915U (de) * 1989-03-29 1990-10-17

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1175276A (fr) * 1956-05-18 1959-03-23 Sandoz Ag Nouveaux dérivés de la série de l'acide lysergique et leur préparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA631701A (en) * 1961-11-28 Sandoz A.G. Compounds of the lysergic acid series alkylated at the indol nitrogen atom
CH344731A (de) * 1956-05-18 1960-02-29 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe
US3228943A (en) * 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3232942A (en) * 1964-06-02 1966-02-01 Sandoz Ltd 1-substituted (+)-lysergol
GB1298277A (en) * 1969-04-18 1972-11-29 Sandoz Ltd Preparation of ergot peptide alkaloids
US3879554A (en) * 1970-03-20 1975-04-22 Farmaceutici Italia Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders
NL159384B (nl) * 1971-03-13 1979-02-15 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een adrenolytische activiteit, alsmede werkwijze voor het bereiden van een ester van 1-methyl-10-methoxylumilysergol.
DE2330912C3 (de) * 1972-06-22 1979-01-11 Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1175276A (fr) * 1956-05-18 1959-03-23 Sandoz Ag Nouveaux dérivés de la série de l'acide lysergique et leur préparation

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208622A1 (de) * 1985-07-11 1987-01-14 Rhone-Poulenc Sante Verfahren zur Herstellung von Ergoline N-Methyl-Derivaten
FR2584720A1 (fr) * 1985-07-11 1987-01-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives n-methyles de l'ergoline
FR2584721A1 (fr) * 1985-07-11 1987-01-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation des derives n-methyles du dihydrolysergate de methyle ou du methoxylumilysergate de methyle
EP0211728A1 (de) * 1985-07-11 1987-02-25 Rhone-Poulenc Sante Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-Derivaten von Methylester von Dihydrolyserginesäure oder von Methylester von Methoxylumilyserginesäure
US4739061A (en) * 1985-07-11 1988-04-19 Rhone-Poulenc Sante Process for preparing n-methyl derivatives of methyl dihydrolysergate and methyl methoxylumilysergate
US4754037A (en) * 1985-07-11 1988-06-28 Rhone-Poulenc Sante Process for preparing N-methyl derivatives of ergoline
EP0218433A1 (de) * 1985-10-01 1987-04-15 Eli Lilly And Company Selektive Methode zum Blockieren von 5HT2-Rezeptoren
EP0219256A1 (de) * 1985-10-01 1987-04-22 Eli Lilly And Company N-Alkylierung von Dihydrolysergsäure
EP0291270A2 (de) * 1987-05-11 1988-11-17 Eli Lilly And Company Ergolin-Derivate
EP0291270A3 (de) * 1987-05-11 1989-12-06 Eli Lilly And Company Ergolin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
PT68278A (en) 1978-08-01
FI64369C (fi) 1983-11-10
FI782081A (fi) 1979-01-22
FI64369B (fi) 1983-07-29
EP0000533B1 (de) 1981-08-05
ATA490078A (de) 1980-12-15
CS216231B2 (en) 1982-10-29
AT363195B (de) 1981-07-10
YU40004B (en) 1985-06-30
US4230859A (en) 1980-10-28
DE2860896D1 (en) 1981-11-05
SU784775A3 (ru) 1980-11-30
ES471716A1 (es) 1979-10-01
JPS5648512B2 (de) 1981-11-16
YU181977A (en) 1983-01-21
JPS5436296A (en) 1979-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000533B1 (de) N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
CH617442A5 (de)
EP0086324B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure
DE2661094C2 (de)
DE2318001A1 (de) Neue dienische sulfone
DD201592A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer indolochinolisinester-derivate
DE2752533B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 10 a -Methoxydttiydrolysergol- S&#39;-bromnocotinsäureester
CH642658A5 (de) Racemische bzw. optisch aktive oximino-e-homo-eburnan-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
DE2354327C3 (de) 2-Amino-l,23&gt;4-tetrahydronaphthalin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen ausgehend von jenen
DE2521088A1 (de) Diterpensaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2628469B2 (de) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2065698A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon
DE1643014C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden
EP0003484B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten
DE2256866C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17 alpha- oder 17beta-Hydroxy-Verbindungen der 20-Ketopregnan- oder -17alpha-pregnanreihe
DE2331044A1 (de) Diphenylmethan-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE2533899C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Steryl-ß-Dglukosidestern
DE2243112C3 (de) Verfahren zur Herstellung von in der Seitenkette nitrierten substituierten aromatischen Verbindungen
DE2517770C3 (de) Verfahren zur Herstellung von
DE68915213T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Vitamin A oder ihren Carbonsäure-Estern.
DE1643587C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 13 Alkylgon 5(10&gt;en 3 beta ölen
AT319483B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinanderivaten
DE2235428B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(beta-Dialkyl-aminoäthyl)-4-alkyl-7-C arboäthoxy methoxycumarinen
DD244555A5 (de) Verfahren zur herstellung von eburnamenin-derivaten
EP0036159A1 (de) 4-(2,5-Dihydroxyphen-1-yl)-crotonsäure und deren Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE FR GB SE

17P Request for examination filed
GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE FR GB SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 2860896

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19811105

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 19840630

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19840710

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 19840719

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19840927

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19840930

Year of fee payment: 7

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Effective date: 19860719

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Effective date: 19860731

Ref country code: BE

Effective date: 19860731

BERE Be: lapsed

Owner name: LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMICNIH IZDELKOV N.

Effective date: 19860731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19870331

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19870401

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee
REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Effective date: 19881117

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 78100419.7

Effective date: 19870518

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT