DE2061430B2

DE2061430B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo eckige Klammer auf 3,4d eckige Klammer zu pyrimidinen

Info

Publication number: DE2061430B2
Application number: DE19702061430
Authority: DE
Inventors: Marie-Madeleine Chandavoine; Michel Chignac; Jacques Le Blay; Charles Saintquen Pigerol
Original assignee: Sapchim-Fournier-Cimag Sa Paris
Current assignee: Sapchim-Fournier-Cimag Sa Paris
Priority date: 1969-12-15
Filing date: 1970-12-14
Publication date: 1974-07-18
Also published as: DE2061430A1; ES386438A1; FR2073274A1; BE760283A; DE2061430C3; FR2073274B1

Description

in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₃SH

(III)

umsetzt und das erhaltene 3-Amino-4-thioamidopyrazolderivat der allgemeinen Formel

SR₃
HN=C-

(IV)

ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Arylsulfonyigrappen oder heterocyclische Reste sind und R, auch ein

,5 p-Toluolsulfonylrest sein kann und R₃ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist.

Es sind bereits mehrere Synthesewege zur Herstellung von 4-Mcrcaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-

derivaten bekannt, beispielsweise aus den französischen Patentschriften 1311787 und 1269 071. Bei diesen Synthesen werden in 3- und 4-Stellung disubstituierte Pyrazole zu Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen cyclisiert und diese in die 4-Mercaptoderivate über-

geführt. Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dal! die Einführung der Mercaptogruppe nicht die erste Stufe der Synthese ist, sondern diese Gruppe im allgemeinen nach oder bei der Cyclisierung eingeführt wird.

So sind in der französischen Patentschrift 1311 787 Verfahren beschrieben, bei denen 4-Halogen- oder 4- Hydroxy -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit Schwefelwasserstoff in die 4-Mercaptovcrbindungen und diese in üblicher Weise in die entsprechenden Thioäther übergeführt werden. Da die Ausgangsstoffe nicht im Handel erhältlich sind, müssen sie durch Einwirkung eines Nitrils auf ein 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol und gegebenenfalls anschließende Einwirkung von Phosphorsäurehalogeniden auf die erhaltene 4-Hydroxyverbindung synthetisiert und isoliert werden.

Auch bei dem Verfahren der französischen Patentschrift 1269 071 wird als Ausgangsprodukt ein (in 1-Stellung substituiertes) 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol benutzt, dieses mit Formamid cyclisiert und das Cyclisierungsprodukt dann in das gegebenenfalls substituierte 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin umgewandelt.

Weiterhin ist aus einer Veröffentlichung in Tetrahedron 23 (1967), S. 885 bis 890, bekannt, verschiedene Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thione herzustellen. Danach wird zunächst ein o-Aminonitrilderivat mit Orthoameisensäureäthylesler und gegebenenfalls unter Zusatz von Acetanhydrid zu einem Äthoxymethylenaminoderivat umgesetzt, das durch Abdestillieren der Lösungsmittel als Rohprodukt gewonnen und zu NatriumhydrosuKidlösung zugegeben wird, um das Endprodukt zu gewinnen. Dieses Verfahren ist jedoch ziemlich langwierig, und das teure Reagens Orthoameisensäureäthylester kann in einer Nebenreaktion zur Bildung von Diäthyläther führen, was infolge der damit gegebenen Explosionsund Brandgefahren ein trheblicher Nachteil für ein technisches Verfahren ist.

Obgleich das bekannte Verfahren ein reines Endprodukt in über 90%iger Ausbeute liefert, erweist es sich als nur im Laboratoriumsmaßstab, nicht jedoch für die technische Durchführung brauchbar.

Die bekannten Synthesewege sind also meist verhältnismäßig kompliziert und verlaufen über Zwischenprodukte, die vorzugsweise isoliert werden müssen, um Nebenprodukte zu beseitigen und 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine von ausreichender Reinheit mit annehmbarer Ausbeute im technischen Maßstab herzustellen.

Die Windung bezweckt ein Verfahren, welches eine vereinfachte Herstellung beliebiger, der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 entsprechender 4-Merc;iptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine ermöglicht.

Das crlindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Amino-4-cyan-pyrazol der allgemeinen Formei

III)

in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummelhylulykolat mit einer Verbindung der allgemeinen

Formei

R₁SH

HN=C

-R₃

H₂N

Beim erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem die Sulfurierung vor der Cyclisierung erfolgt, lassen sich die erforderlichen Arbeitsgänge verhältnismäßig leicht durchführen.

Insbesondere werden die beiden Stufen dieses Verfahrens in ein- und demselben Reaktionsmilieu ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivats durchgeführt, was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet.

Zur Sulfurierung des 3-Amino-4-cyan-pyrazols dient als Schwefelverbindung der allgemeinen Formel Rj₁SH Schwefelwasserstoff oder ein gesättigtes, aliphatisches, cycloaHphatischcs oder araliphatisches oder ein aromatisches Mercaptan.

Das Natriummcthylglykolat und das Methylglykol besitzen den Vorteil, ein anschließendes Arbeilen in situ bei ziemlich hoher Temperatur, von beispielsweise 120 bis 125 C, zu ermöglichen, wit sie zur annehmbar raschen Cyclisierung des als Zwischenprodukt gebildeten 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivats erforderlich ist.

Es ist zwar bekannt. Alkoholate und insbesondere Nalriumäthylat und -methylal bei Umsetzungen einer Schwefelverbindung, beispielsweise hei einer Umset-/ung mit einem Nitril zu verwenden, jedoch muß anschließend der Alkohol, in dem das Alkoholat gelöst ist. entfernt werden, um die Temperatur der Reaktionsmischung erhöhen zu können.

Die erlindungsgemäße Verwendung von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat vermeidet diesen Nachteil.

Es wurde gefunden, daß Formamid, welches bisher niemals als Cyclisierungsmittel von 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivaten vorgeschlagen wurde, gegenüber anderer, bekannten Cyclisierungsmitteln und insbesondere dem Orthoameisensäureäthylester zahlreiche Vorteile aufweist.
Vor allem ermöglicht es ein Arbeiten ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte, während die Anwendung von Orthoameisensäureäthylester beispielsweise zunächst die Herstellung des Älhoxymethylcnamins und vorzugsweise seine Isolierung aus dem Reaktionsgemisch erfordert.

Außerdem führt die Verwendung von Formamid nicht wie die des Orthoamcisensäureäthylesters zu Neben reaktionen, und das erhaltene Endprodukt enthält daher weniger Verunreinigungen und ist leichter zu reinigen.

Nach dem erlindungsgemäßen Verfahren wurden z. B. als neue Stoffe l-Heptyl^-benzyM-mercaptopyrazolo[3.4 - d]pyrimidin und ρ - Toluolsulfonyl-

3 - isobutyl - 4 - mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin hergestellt.

Diese neuen Produkte haben wie die anderen bekannten 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine eine analgetische und diuretische Wirkung und besitzen die Eigenschaft, die Bildung von Harnsäure zu hemmen. Sie können daher für sich oder in Rezeptüren zur Behandlung von Gicht und allgemeinen (IV) rheumatischen Erkrankungen dienen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird erläutert durch die folgenden Beispiele.

B e i s ρ i e 1 1

4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R₁ = R₂ = R₃ = H)

In ein sauberes und trockenes 1 1 Reaktionsgefäß werden 147,0 g Methylglykol gegeben. Man erwärmt unter Rühren und destilliert langsam 14,0 g Methylglykol ab. Diese Destillation dient zum Trocknen des Methylglykols durch Entfernung des Wassers im azeotropen Gemisch, um später Natrium einführen zu können. Man läßt auf 40° C abkühlen und gibt 11,1 g Natrium zu und erwärmt 30 Minuten unter Rückfluß. Dann wird auf 60⁰C abgekühlt, und 47,5 g 3-Amino-4-cyanpyrazol werden zugegeben. Die Apparatur wird mit Stickstoff gespült, um in einer nichtexplosiven Atmosphäre zu arbeiten, und es werden mit Hilfe eines Tauchrohres 22,4 g Schwefelwasserstoff in die Reaktionsmischung eingeleitet und dort absorbiert. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt und anschließend mit Stickstoff gespült, um den Schwefelwasserstoff vollständig zu vertreiben.

Es werden dann 100 g Formamid zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückfluß

4 Stunden erhitzt und anschließend in 300 g entsalztes (gereinigtes) Wasser gegossen.

Man fügt zu diesem Gemisch eine aus 16 g Natriumhydroxid und 100 g Wasser hergestellte Ätznatronlösung, bis eine flüssige und homogene Mi-' schung erhalten wird. Anschließend werden 3,5 g

₅₀

Entfärbungskohle zugegeben. Es wird 2 Stunden bei 20' C gerührt, worauf die Enlfärbungskohle abfiltrieri wird.

Das Filtrat wird mit 385 g 10%iger Schwefelsäure bis auf einen pH-Wert zwischen 2 und 3 angesäuert. Man zentrifugiert oder saugt das abgeschiedene 4 - Mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin bei Raumtemperatur ab, wäscht das abgetrennte Produkt mit 250 g salzfreiem Wasser, um die noch zurückgehaltene freie Schwefelsäure zu entfernen, und trocknet ι ο bei 80^c C.

Man erhält das Produkt als festen weißen Stoff in einer Menge von 63,5 bis 66,8 g (95 bis 100% Ausbeute); F. >360^uC (Zersetzung).

Analysenwerte

Schwefelgehalt: 20,95% (theoretisch 21.05%).
Säuretiter: 99,8%.

B e i s ρ i e 1 2 *°

l-n-Propyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R₁ ^n-C₃H₇; R₂= R₃ H)

!n ein 2-1-Reaktionsgefäß werden 300 g Methylglykol gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. 22,2 g Natrium werden bei 35 C zugefügt. Es wird dann 30 Minuten bei 60 C unter Rückfluß erwärmt, worauf 132 g 2-n-Propyl-3-amino-4-cyan-pyrazol zugegeben werden. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült, und 44,8 g Schwefelwasserstoff werden in das Reaktionsgemisch eingeleitet und dort absorbiert. Es wird 1 Stunde gerührt und anschließend erneut mit Stickstoff gespült.

200 g Formamid werden zugesetzt, und es wird unter Rückfluß und Rühren 4 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 600 g entsalztes Wasser gegeben und eine aus 32 g Natriumhydroxid und 2(X) g Wasser hergestellte Alkalilösung zugesetzt, um das Mercaptan unter Bildung des Natriummercaptids in wäßrigem Milieu in Lösung zu bringen. 7,0 g Entfärbungskohle werden zugesetzt, und es wird 2 Stunden bei 20" C gerührt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert. und das Filtrat wird durch Zugabe von 790 g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 angesäuert. Man trennt das Produkt bei Raumtemperatur durch Zentrifugieren oder Filtrieren ab, wäscht es mit 500 g salzfreiem Wasser und trocknet bei 75 bis 85C. Man erhält so 165,6 g eines festen, weißen, gelbschimmernden Stoffes (Ausbeute 97%); F. 210 bis 212°C.

Analysenwerte

Schwefelgehalt: 16,50% (theoretisch 16,49%).
Säuretiter: 99,7%.

Beispiel 3

1 -n-Heptyl-S-benzyl^-mercapto-

pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R₁ = n-C₇Hi₅; R₂ = C₆H₅ CH₂ ; R₃ = K)

90 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. 5,6g Natrium werden zugegeben, und es wird 30 Minuten unter Rückliuß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60" C abgekühlt, und 65,1 g 2-n-Heptyl-

55

60 3-amino-4-cyan-5-bcnzyl-pyrazol werden zugegeben. Nach Spülen der Apparatur mit Stickstoff werden

11,2 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und absorbiert. Darauf wird 1 Stunde gerührt. Anschließend wird mit Stickstoff gespült, und 50 g Formamid werden zuuesctzt. Es wird 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erwärmt.

Das Reaktinnsgcmisch wird in 200 g salzfreies Wasser gegossen, und es wird eine wäßrige Alkalilösung, die aus 8.8 g Natriumhydroxid und 70 g Wasser hergestellt ist, zugesetzt. Darauf wird unter Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 2 g Emfärbungskohle behandelt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert. und es wird mit 190 g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2,5 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit 200 g Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält

70.3 g eines blaßgelben, festen Stoffes (Ausbeute 94%); F. >"3O5 bis 307 C (Zersetzung).

Analysenwerte

Schwcfeluehalt: 9,35% (theoretisch 9,41%).
Säuretiter: 99.1%.

Beispiel 4

l-p-Toluolsulfonyl-S-isobutyM-mcrcapto-

pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R₁-P-CH₃-C₁₁H₄-SO₂-;
R₂ = CH₂-CH -(CH₃J₂; R₃- H) ■

300 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet, und 11,2 g Natrium werden zugefügt. Anschließend wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung auf 60 C werden 140 g 2 - ρ - Toluolsulfonyl - 3 - amino - 4 - cyan - 5 - isobutylpyrazol zugefügt. Unter Rühren wird mit Stickstoff gespült, und anschließend werden 22,5 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und absorbiert. Nach Beendigung der Einleitung des Schwefelwasserstoffs wird weiter 1 Stunde gerührt. Dann wird mit Stickstoff gespült, und 100 g Formamid werden zugesetzt. Unter Rühren und Rückfluß wird 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 g entsalztes Wasser gegeben, und es wird eine wäßrige Alkalilösung, die aus 18 g Natriumhydroxid und 150 g Wasser hergestellt ist, zugefügt. Unter Rühren wird 2 Stunden bei 40'C mit 5 g Entfärbungskohle behandelt. Anschließend wird die Entfärbungskohle abfiltriert und mit 390g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2,5 bis 3,0 angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist und bei 7O⁰C getrocknet. Man erhält 152,9 g eines weißen, schwachgrünlichen Pulvers (Ausbeute 96%); F. >3O5 bis 3O7°C (Zersetzung).

Analysenwerte

Schwefelgehalt: 17,75% (theoretisch 17,68%).
Säuretiter: 99,6%.

Beispiel 5

4-Äthylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R₁=R₂ = H; R₃=C₂H₅-)

In ein 1-1-Reaktionsgefäß werden 150 g Methylglykol gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. Nach Abkühlen auf 30° C werden 11,1 g Natrium zugesetzt,

und es wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung auf 60⁰C werden 47,5 g 3-Amino-4-cyan-pyrazol zugegeben. Weiter werden 27,3 g Äthylmercaptan zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 65 bis 70⁰C erwärmt. Anschließend werden 100 g Formamid zugesetzt, und es wird unter Rühren und Rückfluß 7 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 g entsalztes Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene

Produkt wird aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch (Gewichtsverhältnis 60:40) umkristallisiert und die heiße Lösung dabei mit Entfärbungskohle behandelt. Das Produkt wird anschließend abfiltriert und bei 7O⁰C getrocknet. Man erhält 75,2 g weiße Kristalle (Ausbeute 95%); F. 161 bis 163°C.

Analysenwerte
ίο Schwefelgchalt: 17,92% (theoretisch 17,77%).

409529/449

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimiJinen der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Arylsulfonylgruppen oder heterocyclische Reste sind und R, auch ein p-Toluolsulfonylrest sein kann und R₃ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Amino-4-cyan-pyrazol der allgemeinen Formel

N=C

H,N—

(H)