DE2061430B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo eckige Klammer auf 3,4d eckige Klammer zu pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo eckige Klammer auf 3,4d eckige Klammer zu pyrimidinenInfo
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Description
in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3SH
(III)
umsetzt und das erhaltene 3-Amino-4-thioamidopyrazolderivat der allgemeinen Formel
SR3
HN=C-
HN=C-
(IV)
ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen
Formel
worin R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-,
Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Arylsulfonyigrappen
oder heterocyclische Reste sind und R, auch ein
,5 p-Toluolsulfonylrest sein kann und R3 ein Wasserstoffatom,
ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist.
Es sind bereits mehrere Synthesewege zur Herstellung von 4-Mcrcaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-
derivaten bekannt, beispielsweise aus den französischen Patentschriften 1311787 und 1269 071. Bei
diesen Synthesen werden in 3- und 4-Stellung disubstituierte Pyrazole zu Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen
cyclisiert und diese in die 4-Mercaptoderivate über-
geführt. Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dal!
die Einführung der Mercaptogruppe nicht die erste Stufe der Synthese ist, sondern diese Gruppe im allgemeinen
nach oder bei der Cyclisierung eingeführt wird.
So sind in der französischen Patentschrift 1311 787 Verfahren beschrieben, bei denen 4-Halogen- oder
4- Hydroxy -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit Schwefelwasserstoff in die 4-Mercaptovcrbindungen und
diese in üblicher Weise in die entsprechenden Thioäther übergeführt werden. Da die Ausgangsstoffe
nicht im Handel erhältlich sind, müssen sie durch Einwirkung eines Nitrils auf ein 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol
und gegebenenfalls anschließende Einwirkung von Phosphorsäurehalogeniden auf die erhaltene
4-Hydroxyverbindung synthetisiert und isoliert werden.
Auch bei dem Verfahren der französischen Patentschrift 1269 071 wird als Ausgangsprodukt ein (in
1-Stellung substituiertes) 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol
benutzt, dieses mit Formamid cyclisiert und das Cyclisierungsprodukt dann in das gegebenenfalls substituierte
4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin umgewandelt.
Weiterhin ist aus einer Veröffentlichung in Tetrahedron 23 (1967), S. 885 bis 890, bekannt, verschiedene
Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thione herzustellen.
Danach wird zunächst ein o-Aminonitrilderivat mit Orthoameisensäureäthylesler und gegebenenfalls
unter Zusatz von Acetanhydrid zu einem Äthoxymethylenaminoderivat umgesetzt, das durch
Abdestillieren der Lösungsmittel als Rohprodukt gewonnen und zu NatriumhydrosuKidlösung zugegeben
wird, um das Endprodukt zu gewinnen. Dieses Verfahren ist jedoch ziemlich langwierig, und das
teure Reagens Orthoameisensäureäthylester kann in einer Nebenreaktion zur Bildung von Diäthyläther
führen, was infolge der damit gegebenen Explosionsund Brandgefahren ein trheblicher Nachteil für ein
technisches Verfahren ist.
Obgleich das bekannte Verfahren ein reines Endprodukt in über 90%iger Ausbeute liefert, erweist es
sich als nur im Laboratoriumsmaßstab, nicht jedoch für die technische Durchführung brauchbar.
Die bekannten Synthesewege sind also meist verhältnismäßig
kompliziert und verlaufen über Zwischenprodukte, die vorzugsweise isoliert werden müssen,
um Nebenprodukte zu beseitigen und 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine
von ausreichender Reinheit mit annehmbarer Ausbeute im technischen Maßstab herzustellen.
Die Windung bezweckt ein Verfahren, welches eine vereinfachte Herstellung beliebiger, der oben
angegebenen allgemeinen Formel 1 entsprechender 4-Merc;iptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine ermöglicht.
Das crlindungsgemäße Verfahren besteht darin,
daß man ein 3-Amino-4-cyan-pyrazol der allgemeinen Formei
III)
in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummelhylulykolat
mit einer Verbindung der allgemeinen
Formei
R1SH
umsetzt und das erhaltene 3-Amino-4-thioamidopyrazolderivat
der allgemeinen Formel
HN=C
-R3
H2N
ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem die Sulfurierung vor der Cyclisierung erfolgt, lassen sich
die erforderlichen Arbeitsgänge verhältnismäßig leicht durchführen.
Insbesondere werden die beiden Stufen dieses Verfahrens
in ein- und demselben Reaktionsmilieu ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten
3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivats durchgeführt, was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemäßen
Verfahrens bedeutet.
Zur Sulfurierung des 3-Amino-4-cyan-pyrazols dient als Schwefelverbindung der allgemeinen Formel
Rj1SH Schwefelwasserstoff oder ein gesättigtes,
aliphatisches, cycloaHphatischcs oder araliphatisches oder ein aromatisches Mercaptan.
Das Natriummcthylglykolat und das Methylglykol
besitzen den Vorteil, ein anschließendes Arbeilen in situ bei ziemlich hoher Temperatur, von beispielsweise
120 bis 125 C, zu ermöglichen, wit sie zur annehmbar
raschen Cyclisierung des als Zwischenprodukt gebildeten 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivats
erforderlich ist.
Es ist zwar bekannt. Alkoholate und insbesondere Nalriumäthylat und -methylal bei Umsetzungen einer
Schwefelverbindung, beispielsweise hei einer Umset-/ung
mit einem Nitril zu verwenden, jedoch muß anschließend der Alkohol, in dem das Alkoholat
gelöst ist. entfernt werden, um die Temperatur der Reaktionsmischung erhöhen zu können.
Die erlindungsgemäße Verwendung von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat vermeidet
diesen Nachteil.
Es wurde gefunden, daß Formamid, welches bisher niemals als Cyclisierungsmittel von 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivaten
vorgeschlagen wurde, gegenüber anderer, bekannten Cyclisierungsmitteln und
insbesondere dem Orthoameisensäureäthylester zahlreiche Vorteile aufweist.
Vor allem ermöglicht es ein Arbeiten ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte, während die Anwendung von Orthoameisensäureäthylester beispielsweise zunächst die Herstellung des Älhoxymethylcnamins und vorzugsweise seine Isolierung aus dem Reaktionsgemisch erfordert.
Vor allem ermöglicht es ein Arbeiten ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte, während die Anwendung von Orthoameisensäureäthylester beispielsweise zunächst die Herstellung des Älhoxymethylcnamins und vorzugsweise seine Isolierung aus dem Reaktionsgemisch erfordert.
Außerdem führt die Verwendung von Formamid nicht wie die des Orthoamcisensäureäthylesters zu
Neben reaktionen, und das erhaltene Endprodukt enthält daher weniger Verunreinigungen und ist leichter
zu reinigen.
Nach dem erlindungsgemäßen Verfahren wurden z. B. als neue Stoffe l-Heptyl^-benzyM-mercaptopyrazolo[3.4
- d]pyrimidin und ρ - Toluolsulfonyl-
3 - isobutyl - 4 - mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin hergestellt.
Diese neuen Produkte haben wie die anderen bekannten 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
eine analgetische und diuretische Wirkung und besitzen die Eigenschaft, die Bildung von Harnsäure
zu hemmen. Sie können daher für sich oder in Rezeptüren zur Behandlung von Gicht und allgemeinen
(IV) rheumatischen Erkrankungen dienen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird erläutert durch die folgenden Beispiele.
B e i s ρ i e 1 1
4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1 = R2 = R3 = H)
(R1 = R2 = R3 = H)
In ein sauberes und trockenes 1 1 Reaktionsgefäß werden 147,0 g Methylglykol gegeben. Man erwärmt
unter Rühren und destilliert langsam 14,0 g Methylglykol ab. Diese Destillation dient zum Trocknen des
Methylglykols durch Entfernung des Wassers im azeotropen Gemisch, um später Natrium einführen
zu können. Man läßt auf 40° C abkühlen und gibt 11,1 g Natrium zu und erwärmt 30 Minuten unter
Rückfluß. Dann wird auf 600C abgekühlt, und 47,5 g
3-Amino-4-cyanpyrazol werden zugegeben. Die Apparatur wird mit Stickstoff gespült, um in einer nichtexplosiven
Atmosphäre zu arbeiten, und es werden mit Hilfe eines Tauchrohres 22,4 g Schwefelwasserstoff
in die Reaktionsmischung eingeleitet und dort absorbiert. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde
gerührt und anschließend mit Stickstoff gespült, um den Schwefelwasserstoff vollständig zu vertreiben.
Es werden dann 100 g Formamid zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückfluß
4 Stunden erhitzt und anschließend in 300 g entsalztes (gereinigtes) Wasser gegossen.
Man fügt zu diesem Gemisch eine aus 16 g Natriumhydroxid und 100 g Wasser hergestellte Ätznatronlösung,
bis eine flüssige und homogene Mi-' schung erhalten wird. Anschließend werden 3,5 g
50
Entfärbungskohle zugegeben. Es wird 2 Stunden bei 20' C gerührt, worauf die Enlfärbungskohle abfiltrieri
wird.
Das Filtrat wird mit 385 g 10%iger Schwefelsäure bis auf einen pH-Wert zwischen 2 und 3 angesäuert.
Man zentrifugiert oder saugt das abgeschiedene 4 - Mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin bei Raumtemperatur
ab, wäscht das abgetrennte Produkt mit 250 g salzfreiem Wasser, um die noch zurückgehaltene
freie Schwefelsäure zu entfernen, und trocknet ι ο bei 80c C.
Man erhält das Produkt als festen weißen Stoff in einer Menge von 63,5 bis 66,8 g (95 bis 100% Ausbeute);
F. >360uC (Zersetzung).
Analysenwerte
Schwefelgehalt: 20,95% (theoretisch 21.05%).
Säuretiter: 99,8%.
Säuretiter: 99,8%.
B e i s ρ i e 1 2 *°
l-n-Propyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1 ^n-C3H7; R2= R3 H)
(R1 ^n-C3H7; R2= R3 H)
!n ein 2-1-Reaktionsgefäß werden 300 g Methylglykol
gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. 22,2 g Natrium
werden bei 35 C zugefügt. Es wird dann 30 Minuten bei 60 C unter Rückfluß erwärmt, worauf
132 g 2-n-Propyl-3-amino-4-cyan-pyrazol zugegeben werden. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült,
und 44,8 g Schwefelwasserstoff werden in das Reaktionsgemisch eingeleitet und dort absorbiert.
Es wird 1 Stunde gerührt und anschließend erneut mit Stickstoff gespült.
200 g Formamid werden zugesetzt, und es wird unter Rückfluß und Rühren 4 Stunden erhitzt. Dann
wird das Reaktionsgemisch in 600 g entsalztes Wasser gegeben und eine aus 32 g Natriumhydroxid und
2(X) g Wasser hergestellte Alkalilösung zugesetzt, um das Mercaptan unter Bildung des Natriummercaptids
in wäßrigem Milieu in Lösung zu bringen. 7,0 g Entfärbungskohle werden zugesetzt, und es wird 2 Stunden
bei 20" C gerührt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert. und das Filtrat wird durch Zugabe von
790 g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 angesäuert. Man trennt das Produkt bei Raumtemperatur
durch Zentrifugieren oder Filtrieren ab, wäscht es mit 500 g salzfreiem Wasser und trocknet
bei 75 bis 85C. Man erhält so 165,6 g eines festen, weißen, gelbschimmernden Stoffes (Ausbeute 97%);
F. 210 bis 212°C.
Analysenwerte
Schwefelgehalt: 16,50% (theoretisch 16,49%).
Säuretiter: 99,7%.
Säuretiter: 99,7%.
1 -n-Heptyl-S-benzyl^-mercapto-
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1 = n-C7Hi5; R2 = C6H5 CH2 ; R3 = K)
(R1 = n-C7Hi5; R2 = C6H5 CH2 ; R3 = K)
90 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet.
5,6g Natrium werden zugegeben, und es wird 30 Minuten
unter Rückliuß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60" C abgekühlt, und 65,1 g 2-n-Heptyl-
55
60 3-amino-4-cyan-5-bcnzyl-pyrazol werden zugegeben. Nach Spülen der Apparatur mit Stickstoff werden
11,2 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und absorbiert.
Darauf wird 1 Stunde gerührt. Anschließend wird mit Stickstoff gespült, und 50 g Formamid werden
zuuesctzt. Es wird 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß
erwärmt.
Das Reaktinnsgcmisch wird in 200 g salzfreies Wasser gegossen, und es wird eine wäßrige Alkalilösung,
die aus 8.8 g Natriumhydroxid und 70 g Wasser hergestellt ist, zugesetzt. Darauf wird unter
Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 2 g Emfärbungskohle
behandelt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert. und es wird mit 190 g 10%iger Schwefelsäure
auf den pH-Wert 2,5 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit 200 g Wasser
gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält
70.3 g eines blaßgelben, festen Stoffes (Ausbeute 94%); F. >"3O5 bis 307 C (Zersetzung).
Analysenwerte
Schwcfeluehalt: 9,35% (theoretisch 9,41%).
Säuretiter: 99.1%.
Säuretiter: 99.1%.
l-p-Toluolsulfonyl-S-isobutyM-mcrcapto-
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1-P-CH3-C11H4-SO2-;
R2 = CH2-CH -(CH3J2; R3- H) ■
(R1-P-CH3-C11H4-SO2-;
R2 = CH2-CH -(CH3J2; R3- H) ■
300 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren
von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet, und 11,2 g Natrium werden zugefügt. Anschließend
wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung auf 60 C werden 140 g
2 - ρ - Toluolsulfonyl - 3 - amino - 4 - cyan - 5 - isobutylpyrazol
zugefügt. Unter Rühren wird mit Stickstoff gespült, und anschließend werden 22,5 g Schwefelwasserstoff
eingeleitet und absorbiert. Nach Beendigung der Einleitung des Schwefelwasserstoffs wird
weiter 1 Stunde gerührt. Dann wird mit Stickstoff gespült, und 100 g Formamid werden zugesetzt.
Unter Rühren und Rückfluß wird 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 g entsalztes Wasser
gegeben, und es wird eine wäßrige Alkalilösung, die aus 18 g Natriumhydroxid und 150 g Wasser
hergestellt ist, zugefügt. Unter Rühren wird 2 Stunden bei 40'C mit 5 g Entfärbungskohle behandelt.
Anschließend wird die Entfärbungskohle abfiltriert und mit 390g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert
2,5 bis 3,0 angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral
ist und bei 7O0C getrocknet. Man erhält 152,9 g eines weißen, schwachgrünlichen Pulvers (Ausbeute
96%); F. >3O5 bis 3O7°C (Zersetzung).
Analysenwerte
Schwefelgehalt: 17,75% (theoretisch 17,68%).
Säuretiter: 99,6%.
Säuretiter: 99,6%.
4-Äthylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1=R2 = H; R3=C2H5-)
(R1=R2 = H; R3=C2H5-)
In ein 1-1-Reaktionsgefäß werden 150 g Methylglykol
gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. Nach Abkühlen
auf 30° C werden 11,1 g Natrium zugesetzt,
und es wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung auf 600C werden 47,5 g 3-Amino-4-cyan-pyrazol
zugegeben. Weiter werden 27,3 g Äthylmercaptan zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 65 bis 700C erwärmt.
Anschließend werden 100 g Formamid zugesetzt, und es wird unter Rühren und Rückfluß 7 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 g entsalztes Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt
abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene
Produkt wird aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch (Gewichtsverhältnis 60:40) umkristallisiert und die
heiße Lösung dabei mit Entfärbungskohle behandelt. Das Produkt wird anschließend abfiltriert und bei
7O0C getrocknet. Man erhält 75,2 g weiße Kristalle (Ausbeute 95%); F. 161 bis 163°C.
Analysenwerte
ίο Schwefelgchalt: 17,92% (theoretisch 17,77%).
ίο Schwefelgchalt: 17,92% (theoretisch 17,77%).
409529/449
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimiJinen der allgemeinen Formelworin R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Arylsulfonylgruppen oder heterocyclische Reste sind und R, auch ein p-Toluolsulfonylrest sein kann und R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Amino-4-cyan-pyrazol der allgemeinen FormelN=CH,N—(H)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR6943293A FR2073274A1 (en) | 1969-12-15 | 1969-12-15 | 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidines prepn |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2061430A1 DE2061430A1 (de) | 1971-06-24 |
DE2061430B2 true DE2061430B2 (de) | 1974-07-18 |
DE2061430C3 DE2061430C3 (de) | 1975-03-13 |
Family
ID=9044572
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702061430 Expired DE2061430C3 (de) | 1969-12-15 | 1970-12-14 | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo eckige Klammer auf 3,4d eckige Klammer zu pyrimidinen |
Country Status (4)
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---|---|
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FR (1) | FR2073274A1 (de) |
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TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
US5368857A (en) * | 1993-11-15 | 1994-11-29 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Ceramide cosmetic compositions |
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- 1969-12-15 FR FR6943293A patent/FR2073274A1/fr active Granted
-
1970
- 1970-12-14 BE BE760283A patent/BE760283A/xx unknown
- 1970-12-14 DE DE19702061430 patent/DE2061430C3/de not_active Expired
- 1970-12-14 ES ES386438A patent/ES386438A1/es not_active Expired
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Publication number | Publication date |
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FR2073274A1 (en) | 1971-10-01 |
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Date | Code | Title | Description |
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EGA | New person/name/address of the applicant | ||
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