DE1271720B - Verfahren zur Herstellung von L-(-)-beta-3, 4-Dihydroxyphenyl-alpha-methyl-alanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-(-)-beta-3, 4-Dihydroxyphenyl-alpha-methyl-alaninInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES #n PATENTAMT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 q - 34
Nummer: 1271720
Aktenzeichen: P 12 71 720.3-42 (F 45772)
Anmeldetag: 9. April 1965
Auslegetag: 4. Juli 1968
Es wurde bereits vorgeschlagen, L-a-Methyl-DOPA
durch Spaltung des 3,4-Dimethoxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylesters
mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden und anschließende überführung
der L-(+)-Verbindung in l-(—)-/?-3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanin
(= a-Methyl-DOPA) herzustellen.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß man an Stelle des 3,4-Dimethoxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylesters
auch den 3,4-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester
in seine optischen Antipoden spalten und die erhaltene L-Verbindung in a-Methyl-DOPA
überführen kann.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von L-3,4-Dihydroxyphenylu-methyl-alanin,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den 3,4 -Diallyloxybenzyl- methyl -malonsäuremonomethylester
der Formel
CH2=CH-CH7O
CH7=CH
COOCH3 CH2-C-CH3
COOH
II
mit optisch aktiven Basen in seine Antipoden spaltet und anschließend die D-Verbindung der Formel II
durch Veresterung mit Methylierungsmitteln in einen optisch inaktiven Ester der Formel I
CH7=CH-CH7O
CH7=CH-CH7O
COOCH3
CH2-C-CH3
COOCH3
I
I
Verfahren zur Herstellung von L-(-)-/Ö-3,4-Dihydroxyphenyl-a-methyl-alanin
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans-Joachim Bohn, 6233 Kelkheim;
Dr. Günther Seidl,
6230 Frankfurt-Unterliederbach
in eine L-Verbindung der allgemeinen Formel IHa
COOR1 n-C3H7 —/ V- CH2-C- CH3
n-C3H7O NHR IIIa
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Carbalkoxyrest und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, umwandelt und, gegebenenfalls ohne Isolierung der Verbindung III a, die Propyloxygruppen
gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen Methylester- und/oder Carbalkoxygruppe durch Einwirkung
von starken Halogenwasserstoffsäuren abspaltet oder
b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel III
b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel III
überführt und diesen Ester durch halbseitige alkalische Verseifung wieder in die razemische Ausgangsverbindung
der Formel II überführt und die L-Verbindung der Formel II entweder
a) katalytisch hydriert und die so erhaltene L-Verbindung
der Formel Ha
COOCH3
11-C3H7O —/ V CH2 — C — CH3
11-C3H7O —/ V CH2 — C — CH3
n-C,H7O COOH »a
CH2=CH- CH2O
CH7=CH-CH7O
COOR1 V-CH2-C-CH3
NH-R III
in der R und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen,
umwandelt und diese Verbindung III entweder
1. mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder 2. katalytisch hydriert und die so erhaltene Verbindung
der Formel IIIa wiederum mit starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder
809 SU/530
3. durch Einwirkung von Alkalihydroxyd eine Allyloxygruppe
gleichzeitig mit einer gegebenenfalls vorhandenen Methylester- und/oder Carbalkoxygruppe
abspaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel IV
CH3
CH2-CH-CH2O-] a—\ [
CH2-CH-CH2O-] a—\ [
K VCH2-C-COOH
HO-J \=^ !
HO-J \=^ !
NH2 IV
entweder α) mit Halogenwasserstoffsäure behandelt oder ß) katalytisch hydriert und die so
erhaltene Verbindung der Formel IVa
CH3
, I
V-CH2-C-COOH
V-CH2-C-COOH
HO — J \=
NH2
IVa
anschließend mit starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Dimethylester der Formel I läßt sich z. B. in an sich bekannter
Weise nach folgendem Formelschema erhalten:
HO
CH2
CHO
/COOCH3
^COOCH
^COOCH
3 HO
OH
OH
COOCH3
COOCH3
1. CH2 = CHCH2ClZNa2CO3
2. CH3X/CH3ONa y
_ CH _ Q __/ V
CH7 = CH — CH — O
Die halbseitige Verseifung des Dimethylesters der Formel I erfolgt durch Zugabe von einem Äquivalent
Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, zu einer
methanolischen Lösung des Ausgangsmaterials.
Es ist weiterhin auch möglich, eine Lösung des Dimethylesters der Formel I in einer methanolischen
Lösung von Natriummethylat mit der berechneten Menge Wasser zu versetzen. Die Halbverseifung erfolgt
bei einer Temperatur von 10 bis 70° C innerhalb einer Zeit von 1Z2 bis 15 Stunden, wobei bei niederen
Temperaturen, wie Zimmertemperatur, längere Zeit benötigt wird, während die Halbverseifung zwischen
40 und 7OCC in kurzer Zeit beendet ist. Zur Aufarbeitung
wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure
freigesetzt. Der Halbester der Formel II kann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel
extrahiert werden. Er besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher durch Salzbildung
mit optisch aktiven Basen in die Antipoden zerlegt werden. Als Basen seien beispielsweise genannt Alkaloide,
wie Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin, Brucin, Morphin, Strychnin, ebenfalls kann man mit
«-Phenyläthylamin, Methylamin oder Polamidon spalten.
Vorzugsweise wird die Racematspaltung mit Chinin vorgenommen. Man vermischt zu diesem Zweck
Lösungen äquimolarer Mengen des nx-Halbesters der Formel Ii und Chinin und filtriert das nach mehrstündigem
Stehen ausgefallene Chininsalz des l-(+)-Halbesters ab. Vorteilhaft läßt sich 1I2 Äquivalent des
zur vollständigen Salzbildung erforderlichen Chinins durch die entsprechende Menge einer niedrigmolekularen,
optisch inaktiven anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Ammoniak, Triäthylamin, Butylamin oder Morpholin, ersetzen.
Als Lösungsmittel für die Salzfällung kommen vorwiegend wasserfreie oder wasserhaltige niedere Alkohole
sowie wäßrige niedere Ketone, besonders wäßrige Gemische von Methanol, Äthanol oder Aceton
sowie von Isopropanol oder Methyläthylketon in Frage.
Der Wassergehalt kann zwischen 5 und 951Vo liegen.
Man kann weiterhin dieses Chininsalz auch in der
Weise erhalten, daß man ohne Isolierung des Dx-Halbesters
der Formel II dem Verseifungsgemisch 1Z2-AqUivalent
Chinin zusetzt und die alkalische Lösung durch Zugabe von 1Z2 Äquivalent einer verdünnten wäßrigen
Säure, wje Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Essigsäure, neutralisiert.
Die Chininsalze der i.-( + )-Methylhalbester der
Formel II werden in Wasser suspendiert und unter Rühren mit einem leichten Überschuß einer Säure,
wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Essigsäure, versetzt, wobei der t-( + (-Halbester
der Formel II praktisch isomerenfrei erhalten wird.
Nach Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wird das Chinin aus der wäßrigen
Phase durch Zugabe von überschüssiger Base. z. B. Alkalihydroxyd, ausgefällt und zurückgewonnen.
Eine andere Möglichkeit der Zerlegung des Salzes besteht darin, daß aus der wäßrigen Suspension
zuerst mit Alkalihydroxyd das Chinin ausgefällt und abgesaugt oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel extrahiert wird; anschließend wird aus der alkalischen Lösung der
optisch reine L-( + )-Halbester der Formel II durch Zugabe einer Säure freigesetzt und durch Extraktion
isoliert.
Das im Filtrat der Chininsalzfällung vorhandene organische Lösungsmittel wird größtenteils durch Destillation
entfernt und der angereicherte d-( —)-Halbester der Formel II aus der wäßrigen Phase in der
für das Chininsalz des L-( + )-Halbesters beschriebenen Weise isoliert.
Das so gewonnene unerwünschte Isomere der D-Reihe kann in einfacher Weise durch Veresterung
wieder in den symmetrischen und damit optisch inaktiven Dimethylester der Formel I übergeführt
werden. Die Veresterung mit einem Methylierungsmittel wird vorzugsweise so durchgeführt, daß der
optisch aktive Halbester mit einer verdünnten wäßrigen oder wäßrig methanolischen Lösung oder
Suspension von Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat versetzt wird und zwischen 20 und 700C
mit einem Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, Methyltoluolsulfonat, Methylchlorid, -bromid oder
-jodid, gegebenenfalls unter Druck, umgesetzt wird.
Der so erhaltene optisch inaktive Dimethylester der Formel I wird, gegebenenfalls nach Abdestillieren von
organischen Lösungsmitteln, der halbseitigen Verseifung erneut zugeführt.
Der L-Halbester der Formel II kann nun gemäß der unter a) oder b) aufgeführten Verfahrensweise
(vgl. das Formelschema) in a-Methyl-DOPA übergeführt
werden.
Nach der unter a) bezeichneten Methode wird der L-Halbester der Formel II durch katalytische Hydrierung
in den L-S^-Dipropyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylester
der Formel II a übergeführt. Die katalytische Hydrierung wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators
der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, wie Palladium oder Platin, oder auch eines aktiven
Raney-Katalysators, wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt,
vorgenommen. Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel, z. B. niederen aliphatischen
Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder auch Eisessig, durchgeführt. Man kann auch in der
Schüttelente bei Zimmertemperatur oder bei höheren Temperaturen bis etwa 80 bis 1000C, gegebenenfalls
auch unter Druck, hydrieren. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Lösung wird der
optisch aktive Halbester der Formel Ha erhalten und in das Verfahrensprodukt übergeführt.
Diese überführung erfolgt beispielsweise durch Abbau des L-Halbesters der Formel II a über das
intermediär auftretende Isocyanat durch Austausch der Carboxygruppe gegen eine Aininfunktion in
Verbindungen der Formel UIa, wobei die optische Aktivität voll erhalten bleibt. Für dieses Verfahren
eignet sich besonders der thermische Abbau des Curbonsäureazids, das entweder aus dem Halbester
der Formel Ha durch Einwirkung von anorganischen Säurechloriden, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid
oder Phosphoroxychlorid, und anschließender I Umsetzung des Carbonsäurechlorids mit einem Alkalia/id
erhalten werden kann, besonders vorteilhaft in schonender Weise durch Behandlung des Trialkylamoniumsalzes
des L-Halbesters der Formel II a mit einem Chlorameisensäurealkylester und anschließend
mit einem Alkaliazid.
Das so erhaltene optisch aktive Carbonsäureazid kann wegen seines relativ geringen Stickstofgehalts
gefahrlos und gut regulierbar der Thermolyse unterworfen werden. Zu diesem Zweck wird das
Azid einem vorgeheizten Lösungsmittel zugegeben und bis zum Ende der Gasentwicklung erhitzt. Als
Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, ferner
Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder deren Gemische. Weiterhin ist es auch möglich, das
Carbonsäureazid bei Raumtemperatur in einem der genannten Lösungsmittel aufzunehmen und langsam
zu erhitzen. Eine leichte Gasentwicklung zeigt bereits bei Raumtemperatur den Ablauf der gewünschten
Reaktion an, jedoch ist es vorteilhaft, die Umsetzung durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und
1300C zu beschleunigen.
Der bei Verwendung von niederen Alkoholen entstandene " Carbaminsäureester der allgemeinen Formel
IHa (R1 = CH3, R = COOAIk) wird, gegebenenfalls
als Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels, direkt der weiteren Verseifung zugeführt.
Dieser Reaktionsschritt läßt sich durch mehrstündiges Erhitzen des Carbaminsäureesters in einer starken
wäßrigen oder alkoholischen Alkalihydroxydlösung durchführen. Nach Neutralisieren wird dann die
Verbindung III a (R = R1 = H) isoliert. Wird dagegen der Carbaminsäureester III a (R = COOAIk,
R1 = CH3) unter milderen Bedingungen mit einer
Alkalihydroxydlösung behandelt (z. B. mehrstündiges Stehen bei 25° C), so läßt sich die Verbindung III a,
in der R für COOAIk und R1 für ein Wasserstoffatom
steht, isolieren.
Die überführung der Carboxylgruppe im Halbester der Formel Ha in eine durch R substituierte Aminogruppe
kann auch anstatt über den Azidabbau nach anderen Abbaumethoden durchgeführt werden,
genannt sei z. B. der Hofmann-Abbau.
Die Verbindung III a (R = R1 = H) wird nun
in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise
mit konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Druck behandelt.
Zur Verhinderung der Autoxydation empfiehlt es sich, bei Gegenwart eines Schutzgases, wie Stickstoff
oder Kohlendioxyd, zu arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion gewinnt man das Verfahrensprodukt gegebenenfalls nach Einengen der Lösung
durch Neutralisieren mit verdünnten wäßrigen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak
oder Triäthylamin. Nach Abkühlen wird das Verfahrensprodukt durch Absaugen isoliert.
Man kann das Verfahrensprodukt auch dadurch gewinnen, daß man die oben beschriebene Behandlung
mit Bromwasserstoffsäure bereits an einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III a (R
= COOAIk, R1 = H · CHj) vornimmt. Weiterhin ist
es möglich, auch den Azidabbau in konzentrierter Halogenwasserstoffsäure vorzunehmen und die Reaktionslösung
nach beendeter Gasentwicklung meh-
(li rere Stunden m kochen.
Nach der unter b) beschriebenen Verfahrensweise wird die L-Verbindung der Formel II zunächst in
das 3,4-Diallyloxyphenylalaninderivat der allgemeinen
Formel III überführt. Dieser Abbau erfolgt in der oben für die 3,4-Dipropylverbindung beschriebenen
Weise. Das so erhaltene Diallyloxyphenylalaninderivat der Formel III kann nun in verschiedener Weise
in das Verfahrensprodukt überführt werden. Nach der unter b) 1. beschriebenen Weise werden die
Verbindungen der Formel III direkt mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt, wobei das Verfahrensprodukt direkt in einer Stufe erhalten wird. Diese
Säurebehandlung findet in der für die Verbindungen der allgemeinen Formel III a beschriebenen Weise
statt.
Die Verbindungen der Formel III können auch gemäß b) 2. durch katalytische Hydrierung in Verbindungen
der allgemeinen Formel III a übergeführt werden. Die Hydrierungsbedingungen entsprechen
den oben für die Hydrierung des 3,4-Diallyloxybenzylmalonsäurehalbesters
in die entsprechende 3,4-Dipropyloxy verbindung beschriebenen Bedingungen. Die
so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III a werden, wie oben geschrieben, durch Behandlung
mit Säuren in das Verfahrensprodukt übergeführt.
Schließlich ist es auch nach b) 3. möglich, aus Verbindungen der Formel III durch Behandlung mit
Alkalihydroxyden nur eine Allylgruppe abzuspalten, wobei gleichzeitig eine etwa vorhandene Methylestergruppe
oder Carbalkoxygruppe oder diese beiden Gruppen abgespalten werden.
Diese Umsetzung wird unter energischen Bedingungen durchgeführt; das Alkalihydroxyd wird in
mehr als 3fachem Überschuß verwendet. Als Lösungsmittel kommen Wasser oder Alkohole, wie Methanol,
Äthanol, Propanol, Butanol, Amylalkohol, Benzylalkohol, Glykol, Glycerin, Propylenglykol oder GIykolmonomethyläther
in Frage. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen 70 und 1500C
erhitzt. Falls nötig, kann das Lösungsmittel auch abdestilliert und der Rückstand auf eine Temperatur
zwischen 100 und 1600C erhitzt werden. Zur Isolierung
des Reaktionsprodukts wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Säuren neutralisiert.
Dabei fällt die Verbindung IV aus und kann abfiltriert werden.
Die erhaltenen Monoallyloxyverbindungen der allgemeinen
Formel IV können nun wiederum entweder durch direkte Säurebehandlung mit Halogenwasserstoffsäuren
in der oben beschriebenen Weise in a-Methyl-DOPA überführt werden (Verfahrensweise
a) oder sie können nach der unter ß) beschriebenen Weise katalytisch zu der Monopropyloxyverbindung
der allgemeinen Formel IVa übergeführt werden, worauf anschließend durch Einwirkung starker
Halogenwasserstoffsäuren die Propyloxygruppe in der für die Verbindungen der Formel III a beschriebenen
Weise abgespalten wird.
Das Verfahren ist chemisch eigenartig, da es sich gezeigt hat, daß bei der Racematspaltung des
Methylhalbesters II überraschenderweise das Chinin
CH2 = CH-CH2O
CH2 = CH — CH2O
salz der gewünschten L-Reihe in praktisch isomerenfreier Form und in guter Ausbeute auskristallisiert.
Bei Verwendung höherer Monoalkylester werden dagegen meist die Chininsalze der D-Reihe erhalten;
die L-Verbindung muß dann aus dem Filtrat isoliert werden und fällt nur in einer optischen Reinheit
von etwa 50 bis 60% an.
Weiterhin wurde gefunden, daß der racemische Monomethylester Ha, der durch katalytische Hydrierung
des racemischen Halbesters II erhalten wird, beim Versuch der Racematspaltung unter analogen
Bedingungen nur ein schlecht kristallisierendes Chininsalz von unbefriedigender optischer Reinheit ergibt.
Der Vorteil des neuen Verfahrens zur Herstellung von L-a-Methyl-DOPA liegt vor allem darin, daß
der L-Halbester der Formel II bei der Racematspaltung direkt als schwerlösliches Salz in optisch
reiner Form und in guter Ausbeute erhalten wird. Eine weitere Reinigung des Salzes durch Umkristallisieren
ist nicht erforderlich. Die benutzte Spaltbase kann praktisch ohne Verluste wiedergewonnen
werden. Bei der Zerlegung des Salzes mit der optisch aktiven Base durch Säuren oder Basen wird, auch
bei Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, keine Racemisierung beobachtet.
Aus dem Filtrat der Racematspaltung kann der D-Halbester erhalten und durch einfache Veresterung
wieder in den optisch inaktiven Dimethylester der Formel I zurückgeführt werden.
Demgegenüber werden bei den bisher bekannten Verfahren der Racematspaltung von 3-Aryl-2-methyl-2-amino-propionitrilen
(vgl. belgisches Patent 633 417) mit Hilfe der natürlichen und damit bequem zugänglichen
Isomeren optisch aktiver Säuren die Verbindungen der D-Reihe ausgefällt, während die gewünschten
L-Aminonitrile aus dem Filtrat nur in optisch unreiner Form erhalten werden. Die anschließende
Reinigung durch Umkristallisieren ist ein zusätzlicher Verfahrensschritt, der Ausbeuteverluste
zur Folge hat. Die Freisetzung des L-Aminonitrils aus dem Salz erfordert wegen der optischen Labilität
des Zwischenprodukts besondere Vorsichtsmaßnahmen.
Wird dagegen die Racematspaltung auf einer späteren Stufe vorgenommen (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 171 931), kristallisiert zwar die gewünschte L-Verbindung aus; die als Nebenprodukt anfallende D-Verbindung muß jedoch in einem vielstufigen Prozeß wieder in das als Ausgangsmaterial verwendete Arylaceton zurückgeführt werden (vgl. niederländische Patentanmeldung 6400 810).
Wird dagegen die Racematspaltung auf einer späteren Stufe vorgenommen (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 171 931), kristallisiert zwar die gewünschte L-Verbindung aus; die als Nebenprodukt anfallende D-Verbindung muß jedoch in einem vielstufigen Prozeß wieder in das als Ausgangsmaterial verwendete Arylaceton zurückgeführt werden (vgl. niederländische Patentanmeldung 6400 810).
Das Verfahrensprodukt stellt ein wertvolles Therapeutikum dar, das insbesondere als Mittel gegen
Hypertonie verwendet wird. Es kann gegebenenfalls in Form seiner Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren mit den üblichen Zusätzen und Trägern zu Tabletten oder Injektionslösungen verarbeitet werden.
Es kann auch mit anderen therapeutischen wertvollen Stoffen vermischt werden.
CH,
COOCH3
C-CH,
C-CH,
• COOH
1 COOR1 CH2 = CH-CH2O / ^CH2-C-CH3
CH, = CH-CH7O
CH2 = CH-CH2O-
HO—J ^=
NH-R
III
III
NH2
IV
IV
CH3
CH2-C-COOH
CH2-C-COOH
NH2
IVa
IVa
Beispiel 1
a) 3,4-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäure-
a) 3,4-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäure-
monomethylester
CH,
CH2-C-COOCH3
COOH
CH2 = CH-CH2O
CH2 = CH-CH2O
CH2 = CH-CH2O
C18H22O6: MS 334,4.
104,5 g (0,3 MoI) 3,4-Diallyloxybenzyl-methylmalonsäuredimethylester
werden in 750 ml Methanol mit 150 ml 2n-NaOH (0,3 MoI) 1 Stunde unter
Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst,
die Lösung mit Kohle filtriert und mit Salzsäure auf pH 1 gestellt. Das abgeschiedene öl wird in
Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Es hinterbleiben 81 g eines hellgelben Öles (80,9%)·
b) Chininsalz des 3,4-Diallyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylesters
39,7 g (0,124 Äquivalente) 3,4-Diallylyloxybenzylmethylmalonsäure
- monomethylester werden mit 31 ml (0,062 Mol) 2n-Na0H und 20,1 g (0,062 Mol)
Chinin in Methanol gelöst. Die Mischung wird mit Wasser versetzt und im Kühlschrank bei +40C
aufbewahrt. Dann werden die Kristalle abfiltriert, mit wenig Methanol—Wasser (1 + 1) gewaschen und
getrocknet. Die Substanz wiegt 31,2g (81% der Theorie). F. = 138° C. Die Mutterlauge wird im
Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen 2 n-HCl und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase
abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wiegt 23 g.
c) Rückveresterung der D-Verbindung
Die nach b) erhaltenen 23 g des Rückstandes werden in 36 ml 2 n-NaOH gelöst und bei 45 bis
50°C tropfenweise mit 13,7 g Dimethylsulfat behandelt. Danach werden 12,5 g K2CO3 zugesetzt.
Nach weiterer Zugabe von 13,7 g Dimethylsulfat wird 30 Minuten auf dem Dampfbad nachgerührt.
Nach dem Abkühlen wird ausgeäthert, die organische Phase mit 1 n-NaOH, dann mit H2O gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 20,2 g Dimethylester I = 84,5% der Theorie.
d) l-(+)-3,4-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäuremonomethylester
104 g des nach b) erhaltenen Chininsalzes (0,158 Mol)
werden mit 500ml 2n-HCl und 500ml Äther geschüttelt,
die Phasen getrennt, die wäßrige Lösung nochmals ausgeäthert und die vereinigten ätherischen
Lösungen getrocknet. Nach Abziehen des Äthers verbleiben 50,7 g L-(+)-3,4-Diallyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylester
als Rückstand (=98,6% der Theorie).
e) l-(+)-3,4-Dipropyloxybenzyl-methylmalonsäure-monomethylester
73,5 g (0,22MoI) in 50 ml Dioxan werden mit
Palladium als Katalysator bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Die Lösung wird filtriert
und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand werden 72 g = 96,8% der Theorie L-(+)-3,4-Dipropyloxybenzyl
- methyl - malonsäure - monomethylester erhaiten.
M9 5M/530
f) L-(-)-a-Methyl-DOPA
72,0g(0,213Mol)desnache)erhaltenenL-(+)-3,4-Dipropyloxybenzyl
- methyl - malonsäure - monomethylesters werden in 150 ml Aceton gelöst und mit 25,8 g
(0,256MoI) Triäthylamin in 150 ml Aceton, 25,4 g (0,234 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 150 ml
Aceton und nach 45 Minuten mit 23,5 g (0,362 Mol) Natriumazid in 7,5 ml H2O umgesetzt. Nach 1 stündigem
Nachrühren wird mit Wasser und Methylen-Chlorid geschüttelt, die organische Phase getrocknet
und bei 400C Badtemperatur unter vermindertem
Druck eingedampft. Das rohe Azid wird bei 95° C in 500 ml 20°/oige HCl getropft und 1 Stunde lang
nacherhitzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit 500 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure
unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser
gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert, mit Diäthylamin auf pH 6 gestellt und mit SO2 gesättigt. Die Lösung
wird im Vakuum eingeengt und bei beginnender Kristallisation in Eis gestellt, filtriert und die Substanz
mit wenig Eiswasser und Aceton gewaschen. Man erhält 33,0 g = 67% L-a-Methyl-DOPA, F.
= 298° C. [a]!,0 = 4° (10 η HCl, 2%ige Lösung).
a) L-^-3,4-Diallyloxyphenyl-a-methyla-carbäthoxyaminopropionsäure-methylester
30
33,4 g (0,1 Mol) L-S^-Diallyloxybenzyl-methyl-malonsäure-monomethylester
aus Beispiel 1, d) werden nach dem im Beispiel 1, f) beschriebenen Verfahren mit 12 g (0,12MoI) Triäthylamin, 12 g (0,11 Mol)
Chlorameisensäureäthylester und llg Natriumazid
(0,17 Mol) umgesetzt. Das rohe Azid wird in 100 ml absolutem Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht,
wobei 2,3 1 Stickstoff freigesetzt werden. Nach Einengen der Lösung erhält man 35,2 g (= 93,5%
der Theorie) L-(3-3,4-Diallyloxyphenyl-a-methyla-carbäthoxyamino-propionsäure-methylester.
b) Allyloxy-hydroxyphenyl-a-methyl-alanin
45
32 g des nach Beispiel 2, a) erhaltenen Urethans werden mit 100 ml Äthanol und 80 ml 50%iger
KOH 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand 3 Stunden
bei 120° C Innentemperatur weitererhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Eisessig auf
pH 6 gestellt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton—Äther gewaschen und getrocknet.
Fp. = 229 bis 230° C (Zersetzung).
55 c) L-a-Methyl-DOPA
17 g des nach b) erhaltenen Allyloxy-hydroxyphenyl-a-methyl-alanin
werden in 125 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure unter N2 1 Stunde unter Rückfluß
gekocht. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und
mit Diäthylamin auf pH 6 gestellt; man sättigt mit SO2, filtriert und engt langsam ein. Bei beginnender
Kristallisation wird 3 Stunden in Eis gestellt, abgesaugt und mit wenig Eiswasser, dann mit viel Aceton
gewaschen. Ausbeute: 12,75 gL-a-Methyl-DOPA (85% der Theorie).
Claims (3)
1. mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder
2. katalytisch hydriert und die so erhaltene ' Verbindung der Formel III a wiederum mit
starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder
3. durch Einwirkung von Alkalihydroxyd eine Allyloxygruppe gleichzeitig mit einer gegebenenfalls
vorhandenen Methylester- und/ oder Carbalkoxygruppe abspaltet und die so erhaltene Verbindung der Formel IV
CH2=CH-CH2O-]
CH,
10 ,/ VcH2-C-COOH
HO-J \=/
NH2 IV
entweder α) mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt oder ß) katalytisch hydriert und
die so erhaltene Verbindung der Formel IVa
CH3
K V-CH2-C-COOH
HO-J \=/ I
NH,
anschließend mit starken Halogenwasserstoffsäuren behandelt.
809 561/530 6. ti O Bundetdruckerei Berlin
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