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Phenylalkancarbonsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
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Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylalkancarbonsäure-Derivate
der allgemeinen Formel 1
in der A einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkylmercapto-,
Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Alkyl-substituierte Amino-, Aryloxy-oder Alkoxy-substituierte
Aryloxy-Gruppen substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Arylvinylrest, Aryloxyalkyl-oder
Arylthioalkylrest oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen
substituiertes heterocyclisches Ringsystem, Y einen Valenzstrich oder eine gegebenenfalls
verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, X eine geradkettige
oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen,
wobei zwischen dem Benzolring und der Carboxylgruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome
stehen müssen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, deren physiologisch
unbedenkliche Salze, Ester und Amide, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie
ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypoglykaemischer und/oder
hypoiipidaemischer Wirkung.
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Unter 11Alkyl-" und "Alkoxy-" sind in allen Fällen geradkettige oder
verzweigte Reste mit 1-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
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Vorzugsweise finden bei dem geradkettigen Alkylrest die Methylgruppe,
bei dem verzweigten Alkylrest die tert. Butylgruppe und bei dem Alkylmercaptorest
die Methylmercaptogruppierung Verwendung. Alkyl-substituiertes Amino soll insbesondere
Dimethylamino sein. Unter dem Alkenyloxyrest versteht man einen Rest mit 2-5 Kohlenstoffatomen,
vor allem den Allyloxyrest, unter Aryloxyrest vorzugsweise die Phenoxygruppe und
unter Alkoxy-alkoxyrest einen Rest mit 2-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxyäthoxygruppierung.
Unter Arylrest versteht man Aromaten mit 6-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere den
Naphthyl- und Phenylrest.
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Aralkyl soll vor allem den a-Phenyläthyl-, den durch tert.-Butyl-
und/oder Hydroxygruppen substituerten B-Phenyläthylsowie den Fluorenyl-(9)-methyl-Rest,
Arylvinyl eine gegebenenfalls durch Halogen und/oder Alkoxy substituierte Styrylgruppe
bedeuten. Als Aryloxyalkyl- bzw. Arylthioalkylrest finden vorzugsweise der Phenoxy-
bzw. Phenylthio-methylrest Verwendung.
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Das gegebenenfalls substituierte heterocyclische Ringsystem soll vorzugsweise
den Thienyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Chromanyl-, Chinolyl-,
Indolyl-, Benzoxazolyl- oder den gegebenenfalls partiell hydrierten Benzofuranylrest
darstellen.
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Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor und Brom.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze, Ester und Amide besitzen überraschend ausgeprägte hypoglykaemische
und/oder hypolipidaemische Wirksamkeit.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise indem man
a) ein Amin
der allgemeinen Formel II
in der Y, X und R die oben aufgeführten Bedeutungen haben, oder dessen Säurederivate,
mit einem reaktiven Säurederivat-der Säure A-COOH umsetzt, wobei A eine der oben
angegebenen Bedxutungen hat, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der A, Y, R und X die oben angegebenenBedeutungen haben und B einen in die Carboxylgruppe
über für baren Rest dargestellt, oxidiert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen
Formel IV
in welcher A, R und Y die oben aufgeführten Bedeutungen haben, Z eine geradkettige
oder verzweigte, gesättigte oder
ungesättigte Alkylenkette mit
1-7 Kohlenstoffatomen, Z' gleich Z oder einen Valenzstrich, R' Wasserstoff oder
eine Alkylgruppe und G die -C-Gruppe oder die -CH-Gruppe bedeuten, 0 L wobei L die
Hydroxygruppe oder Halogen darstellt, reduziert, oder d) eine Verbindung der allgemeinen
Formel V
in der A, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, M Wasserstoff oder niederes
Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und K einen Valenzstrich oder eine geradkettige
oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen
darstellen, mit einer reaktiven Methylenkomponente der allgemeinen Formel VI
in der P Wasserstoff, Alkalimetall, niederes Alkyl oder eine Acylgruppe und Q Wasserstoff,
die Nitrilgruppe, niederes Alkyl mit 1-« Kohlenstoffatomen, oder den Rest -COOP,
in dem P die oben angegebene Bedeutung hat, darstellen, umsetzt, wobei gegebenenfalls
die erhaltene ungesättigte Verbindung anschließend verseift, decarboxyliert oder
hydriert wird, oder
e) für den Fall, daß X in der allgemeinen Formel
I eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen
darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der A, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und M' Wasserstoff oder
niederes Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIII H2C = CHal2 (VIII), in der Hal Halogen bedeutet, umsetzt oder f) für
den Fall, daß X in der allgemeinen Formel I eine geradkettige, gesättigte Alkylenkette
mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Keton der allgemeinen Formel IX
in der A, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und U eine Alkylgruppe
mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt, unter den Bedingungen'der "Willgerodt-Kindler-Synthese"
umsetzt, oder
g) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel
X
in der A, R, Y, K und Hal die oben angegebenenBedeutungen haben und T Wasserstoff
oder niedriges Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein kann, mit einer reaktiven Methylenkomponente
der allgemeinen Formel XI
wobei R2 niederes Alkyl, R1 Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Me Alkali- oder Erdalkalimetalle und W den Rest OR2 oder die Methylgruppe darstellen,
umsetzt, verseift und gegebenenfalls decarboxyliert und anschließend gegebenenfalls
die erhaltenen Säurederivate der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder gewünschtenfalls
die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I verestert, in ein Amid oder in
physiologisch verträgliche Säureadditionsalze überführt.
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Bei Verfahren a) finden als reaktive Säurederivate der Säure A-COOH
vor allem Säurechloride Verwendung, die in üblicher Weise durch Umsetzung der Carbonsäure
mit Thionylchlorid erhalten werden können. Ebensogut können aber auch deren Ester,
Azide, Anhydride oder gemischS Anhydride eingesetzt werden. Die Reaktion mit dem
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II kann nach "Schotten-Baumann" vorgenommen
werden. Will man unter wasserfreien Bedingungen arbeiten, werden vorzugsweise absolutes
Pyridin oder Methylenchlorid mit einem Zusatz an einem tert. Amin (wie z.B, Triäthylamin)
verwendet. Anstelle der freien Aminoverbindung kann man auch deren Salze einsetzen.
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Als Säurederivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen
die Ester, vor allem die Methyl- und Athylester, Nitrile, Säureamide oder Säureanhydride
in Frage, die dann gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die gewünschte
freie Carboxylgruppe, die Ester- oder Amidgruppe, überführt werden können.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können z.B.
durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
in der Y, R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" Wasserstoff oder
niedriges Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Xthyl und V einen Aryl-, niederen Alkyl-
oder Alkoxy-Rest bedeuten soll, in saurem oder alkalischem Medium hergestellt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit V niederes Alkyl und
Alkoxy sind neu und besitzen wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I hypoglykaemische
und/oder hypolipidaemische Wirkung.
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Als oxidierbare Gruppe B in Substanzen der allgemeinen Formel III
kommen vorzugsweise Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Formylgruppen oder deren funktionelle
Derivate in Frage, die mit den üblichen Oxidationsmitteln, wie z.B. Permanganaten
oder Dichromaten, im Falle der Formylgruppe auch mit Luftsauerstoff, leicht zur
Carboxylgruppe oxidiert werden können.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die als Ausgangsverbindungen
in Verfahren b) verwendet werden, sind neu und besitzen als Vorstufen der Verbindungen
der allgemeinen Formel I ebenfalls hypoglykaemische und/oder hypolipidaemische Wirksamkeit.
Sie werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, insbesondere analog Verfahren
a), wobei statt der Säure der allgemeinen Formel II die entsprechende Verbindung
mit der oxidierbaren Gruppe B eingesetzt wird. Selbstverständlich können
aber
auch umgekehrt Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw.
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deren Säurederivate wie z.B. Ester, Säurehalogenide und Säure amide
in Verbindungen der allgemeinen Formel. III durch Reduktion überführt werden.
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Die beim Verfahren c) als ~Ausgangsmaterial verwendeten Ketocarbonsäurederivate
der allgemeinen Formel IV kann man für den Fall, daß Zu einen Valenzstrich bedeutet,
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
in der A, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Säureesterchlorid
der allgemeinen Formel XIV
worin Hal Chlor oder Brom, Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder
ungesättigte Alkylenkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen und R"' niedriges Alkyl, vorzugsweise
Methyl oder Äthyl, bedeuten, nach Friede l-Cra fts -Bedingungen in an sich bekannter
Weise darstellen. Die so anfallenden Ester können anschließend zur Säure verseift
werden. Anstelle eines Säureesterchlorids kann man gegebenenfalls auch ein Säureanhydrid
der allgemeinen Formel XV
in der D eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte
Alkylenkette mit 2-7 Kohlenstoffatomen sein soll, einsetzen.
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Für den Fall, daß Z' nicht gleich Valenzstrich ist, kann man die als
Ausgangsmaterial bei Verfahren c) eingesetzten Ketocarbonsäurederivate der allgemeinen
Formel (IV) nach an sich bekannen Methoden, wie z.B. der Claisen'schen-Esterkondensation
darstellen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die als Ausgangsverbindungen
in Verfahren c) verwendet werden, sind neu und besitzen ebenfalls hypoglykaemische
und/oder hypolipidaemische Wirksamkeit.
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Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit G = Ketogruppe
kann z.B. mit Hilfe von Zink/Salzsäure im Sinne einer "Clemmensen-Reduktion" oder
nach "Wolff-Kishner" mit Hydrazin/Alkali vorgenommen werden. Vorzugsweise wird sie
jedoch katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen wie z.B.
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Palladium oder Platin durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist
in diesem Fall ein niederer Alkohol. Es kann auch in Eisessig, dem eine Spur Schwefel-
oder Perchlorsäure oder molare Mengen Salzsäure beigefügt wurde, gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperatur liegt bei 20-600C, der Druck zwischen 1 und 10 at. Wasserstoff.
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Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit
lassen sich z.B. durch Reduktion der entsprechenden Ketoderivate herstellen.
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Die Reduktion kann katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie
z.B. Palladium oder Platin durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel finden auch
komplexe Metallhydride Verwendung. Vorzugsweise wird Natriumborhydrid eingesetzt.
In diesem Fall kann die Umsetzung in einem Alkohol, insbesondere Methanol, oder
auch in wässrig alkalischem Medium durchgeführt werden. Aus den Hydroxyverbindungen
lassen sich die Halogenderivate nach allgemein bekannten Methoden darstellen. Die
Reduktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich unter den oben angegebenen
Bedingungen durchführen (G P Ketogruppe).
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Die Umsetzungen nach Verfahren d) werden unter den allgemein bekannten
Reaktionsbedingungen der "Perkin-Reaktion" bzw. der wKnoevenagel-Reaktion" durchgeführt.
Die nach der Variante nach "Cope" dargestellten Säurederivate werden anschließend
unter Decarboxylierung zur Säure verseift. Unter niederes Alkyl des Substituenten
P versteht man Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- und
Xthylgruppen. Die so hergestellten Zimtsäurederivate können dann z.B. katalytisch
mit Palladium oder Platin zu den gesättigten Verbindungen hydriert werden.
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Die bei Verfahren e) eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel
VII lassen sich dch Reduktion der entsprechenden Oxo-Derivate herstellen. Als Reduktionsmittel
werden komplexe Metallhydride' vorzugsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder
Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Platin eingesetzt. Die Umsetzung mit
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII wird in stark saurem Medium, wie z.B. 90
%aber Schwefelsäure, durchgeführt. Unter Hal versteht man insbesondere Chlor.
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Die bei Verfahren f) eingesetzten Ketone der allgemeinen Formel IX
lassen sich leicht-durch Acylierung nach "Friedel-Crafts" darstellen. Das bei der
"Willgerodt-Kindler-Synthese" anfallende Thiomorpholid wird vorzugsweise in alkalischem
Medium verseift.
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Die Umsetzung nach Verfahren g) wird nach der an sich bekannten Methode
der Alkylierung von ß-Dicarbonylverbindungen durchgeführt. Unter der niederen Alkylgruppe
des Substituenten R2 versteht man Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Methyl und Äthyl.
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Die bei den oben aufgeführten Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden
Ester können isoliert oder gegebenenfalls direkt zu den entsprechenden Carbonsäuren
verseift werden. Umgekehrt können die erhaltenen Carbonsäuren wieder nach an sich
bekannten Methoden zu den gewünschten Estern umgesetzt werden.
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Verseifungen der Ester, Nitrile, Amide etc. werden vorzugsweise in
alkalischem Medium durchgeführt.
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Fuer eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiell
alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Aethanol
oder Propanol sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol, oder Alkohole mit anderen
funktionellen Gruppen wie Aethanolamin oder Glykolaether.
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Die erfindungsgemäßen Amide der allgemeinen Formel I können nach an
sich bekannten Methoden aus den Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten durch
Umsetzung mit Aminen hergestellt werden. Als Aminkomponenten kommen z.B. Ammoniak,
Alkylamine, Dialkylamine etc. in Frage; bevorzugt sind jedoch Aminosäuren, wie p-Aminobenzoesäure,
Anthranilsäure, Phenylalanin und ß-Alanin.
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Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere AlkalI-,
Erdalkali- und Aamoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen
Verbindur,&en, vornehmlich Biguaniden, infrage.
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Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise
durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
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Als erfindungsgemäße blutzuckersenkende und/oaer antihyperlipidaemische
Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage,
beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen,
Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder fluessigen
Traegerstoffen und bringt sie anschließend in. die gewuenschte Form.
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Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoeher-molekulare .Fettsaeuren (wie Stearinsaeure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fuer die orale Applikation
geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten.
Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
.welches
die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittles
und/oder Puffer enthaelt. Derartige Ziisaetze sind z.B. Acetat- oder Tartrat-Puffer,
Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendinmin-tetraessigsaeure und deren nichttoxische
Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung.
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Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten,
die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie
sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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Beispiel 1 ß-#4-[2-(6-Chlor-chroman-2-carboxamido)-äthyl]-phenyl#-propionsäure
Zu einer Lösung von 3,1 g ß-[4-(2-aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorid.in
24 ml ln Natronlauge gibt man bei OOC eine Lösung von 2,8 g 6-Chlor-chroman-2-carbonsäurechlorid
in 20 ml Methylenchlorid. Man läßt 3 Stunden bei 200C.nachrühren, säuert-mit 2n
Salzsäure an und schüttelt die abgetrennte organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung
aus. Die Methylenchlorid lösung wird eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Äthanol/
20 ml ln Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abdampfen des
Äthanols extrahiert man mit Äther und säuert die wässrige Phase an. Der Niederschlag
wird aus Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 2,4 g 52 %. Fp.: 128-130°C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete ß-/4-(2-Aminoäthyl)-phenyl 7-propionsäureäthylester-hydrochlorid
wird wie folgt hergestellt: Variante I: 4-(2-Acetamidoäthyl)-benzoesäure wird über
ein gemischtes Anhydrid mit Natriumborhydrid zum 4-(2-Acetamidoäthyl)-benzylalkohol
(Fp. 72-73°C) reduziert und dann mit aktiviertem Braunstein zum 4-(2-Acetamidoäthyl)-benzaldehyd
(Fp: 81-83°C) oxidiert. Anschließende Umsetzung mit Malonsäure ergibt die 4-(2-Acetamidoäthyl)-zimtsäure
(Fp: 206-208°C), die zur ß-[4-(2-Acetamidoäthyl)-phenyl]-propionsäure (Fp. 132-1330C)
hydriert wird.
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Dann wird sauer verseift und direkt mit Äthanol zum ß-/4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureöthylester-hydrochlorid
(Fp: 165-167°C) umgesetzt.
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Variante II: N-Acetyl-phenäthylamin setzt man mit Malonsäureäthylesterchlorid.
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zum ß-Oxo-ß-/4- (2-Acetamido-äthyl) -phenyl7-propionsäureäthylester
(Fp:
89-92°C) um, reduziert zum ß-[4-(2-Acetamidoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester
(Fp: 96-98°C), verseift alkalisch zur ß-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäure (Fp:
270-2720C) und verestert dann zum gewünschten Äthylesterhydrochlorid.
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In analoger Weise erhält man 1. durch Umsetzung des ß-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorids
mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden die folgenden Verbindungen: a) ß-#4-[2-(4-Chlor-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 171-1730C nach Umfällen b) ß-#4-[2-(3-Trifluormethyl-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 113-115°C aus Toluol c) ß-#4-[2-(2-Butoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 6-880C aus Essigester d) ß-#4-[2-(2-Methylmercapto-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 135-136°C aus Methanol e) ß-#4-[2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 97-990C aus Toluol
f) ß-#4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 118-120°C aus Essigester g) - <4- 2- ( 2-Amyloxy- 5-chior-benzamido) aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 91-93°C aus Essigester h) ß-#4-[2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 118-120°C aus Toluol i) ß-#4-[2-(5-Fluor-2-methoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 126-128°C aus Isopropanol j) ß-#4-[2-(5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 102-1050C aus Isopropanol Die Verbindung enthaelt 1,5 Mol Kristallwasser k)
ß-#4-[2-(2,5-Dichlor-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure Fp: 189-191°C aus
Methanol l) ß-#4-[2-(2,5-Dimethoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure Fp:
77-79°C aus Isopropanol/Toluol m) ß-#4-[2-(3,5-Dichlor-2-mwthoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl#-propion
saeure Fp: 108-110°C aus Isopropanol/Wasser
n) ß-#4-[2-(2-Phenylpropionamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 124-1?60C aus Isopropanol o) ß-#4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-cinnamoyl)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 144-145°C aus Isopropanol/Wasser p) ß-#4-[2-(5-Chlor-3-methoxy-thenoyl-(2)-amino)-äthyl]-phenyl#
propionsäure Fp: 123-124 0C aus Isopropanol q) ß-[4-(2-Nicotinoylamino-äthyl)-phenyl]-propionsäure
Fp: 180°C aus Isopropanol/Wasser r) ß-#4-[2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobwnzo[b]furoyl-(7)-amino
aethyl]-phenyl#-propionsaeure Fp: 1450C aus Isopropanol s) ß-#4-[2-(4-Methylindol-2-carboxamido)-aethyl]-phenyl#-propionsaeure
Fp: 168-1700C aus Methanol 2. durch Umsetzung von #[4-(2-Amino-äthyl) -phenyl2-buttersäureäthylester-hydrochlorid
mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid: a) γ-#4-[2-(5-Chloro-2-methoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl#-buttersaeure
Fp: 107-109°C aus Benzol
b)γ-#4-[(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-methyl]-phenyl#-buttersaeure
(Na-Salz) Fp: 127-130°C Die Saeure wurde in Form ihres Na-Salzes isoliert. Das hierzu
als Ausgangsprodukt verwendete γ-[(4-Aminomethy)-phenyl]-buttersaeure aethylester-hydrochlorid
wird wie folgt dargestellt: EPhenylbuttersaeureaethylester wird zum γ-(4-Chloromethyl-phenyl)-buttersaeureaethylester
(Kp0,01 : 123-125°C) chloromethyliert und hieraus mit Hilfe der Gabriel-Synthese
das γ-[(4-Aminomethyl)-phenyl]-buttersaeureaethylester-hydrochlorid (Fp: 152-155°C)
gewonnen.
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3. durch Umsetzung von #-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-valeriansäureäthylester-hydrochlorid
(Fp: 148-1520C) mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid: #-#4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzymido)-aethyl]-phenyl#-valeriansaeure
Fp: 95-970C aus Benzol/Isopropanol 4, durch Umsetzung von α-Methyl-ß-[4-(2-aminoäthyl)-phenyl]-propicnsäureäthylester-hydrochlorid
(Öl) mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid: α-Methyl-ß-#4-[2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl#-propionsäure
Fp: 109-113 0C aus verdünnter Essigsäure Herstellung des Hydrochlorids: %α-Methyl-4-(2-acetamido-äthyl)-zimtsäure
(Fp: 145-149°C) wird zur α-Methyl-ß-[4- (2-acetamido-äthyl) -phenyl]-propionsäure
(Öl) hydriert, dann zum Hydrochlorid der α-Methyl-ß-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäure
verseift und anschließend zum gewünschten Äthylesterhydrochlorid umgesetzt.
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5. durch Umsetzung von ß-(4-Amino-phenyl)-propionsäureäthylester-hydrochlorid
mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid die ß-[4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-phenyl]-propionsäure
Fp: 188-1900C aus Äthanol 6. durch Umsetzung von ß-[4-(2-Aminopropyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorid
(Fp: llS-1170C) mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid ß-#4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-propyl]-phenylpropionsäure
Fp: 125-1260C aus Isopropanol/Wasser Herstellung des Hydrochlorids: N-Acetyl-4-acetyl-amphetamin
(Fp: 99-100°C) wird zur 4-(2-Acetamido-propyl)-benzoesäure (Fp: 207-208°C) oxidiert,
daraus durch Reduktion der 4-(2-Acetamido-propyl)-benzylalkohol (Öl) erhalten, der
dann zum 4-(2-Acetamido-propyl)-benzaldehyd (Fp: 84-86°C) oxidiert wird. Durch Kondensaticn
mit Malonsäure erhält man die 4-(2-Acetamido-propyl)-zimtsäure (Fp: 207-2080C),
die dann zur ß-g4-(2-Acetamido-propyl)-phenyl 7-propionsäure (Fp.: 93-960C) hydriert
wird. Anschließende saure Hydrolyse ergibt das Hydrochlorid der ß-g4-(2-Aminopropyl)-phenyl
7-propionsäure, das zum oben genannten Äthylester-hydrochlorid verestert wird.
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7. durch Umsetzung von α-Methyl-4-(2-aminoäthyl)-zimtsäureathylester-hydrochlorid
(Fp: 2700C) mit 5-Chlor-2-metho.y: benzoylchlorid α-Methyl-4-[2-methoxy-benzamido)-äthyl]-zimtsäure
Fp: 188-1910C aus Äthanol.
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8. durch Umsetzung von ß-#4-[2-(N-Methyl-amino)-äthyl]-phenyl#-propionsäureäthylester-hydrochlorid
(Fp: 162-164 0C) mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid ß-#4-[2-(N-Methyl-5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl#-propionsäure
Fp. 152-153 0C aus Toluol Herstellung des Hydrochlorids: 4-[2-(N-Methyl-acetamido)-äthyl]-acetophenon
wird zur 4-[2-(N-Methyl-acetamido)-äthyl]-benzoesäure (Fp. 149-151°C) umgesetzt,
zum 4-[2-(N-Methyl-acetamido)-äthyl]-benzylalkohol (Öl) reduziert und dann zum 4-[2-(N-Methyl-acetamido)-äthyl]-benzaldehyd
(Fp: 54-590C) oxidiert. Nach Kondensation mit Malonsäure erhält man die 4-[2-(N-Methyl-acetamido)-äthyl]-zimtsäure
(Fp: 157-158°C), die zur ß-#4-[2-(N-Methyl-acetamido) -ätlyl~/-phenylz-propionsäure
(Fp: 133-134°C hydriert wird. Nach Hydrolyse Erhält man das Hydrochlorid der B-94-[2-(N-Methyl-amino)-äthyl]-phenyl#-propionsäure
(Fp: 211-212°C) und daraus durch Veresterung das.oben angegebene Äthylesterhydrochlorid.
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9. durch Umsetzung von ß-[4-(Aminomethyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorid
(Fp: 192-193°C) mit 5-Chlor-2-methoxvbenzoylchlorid ß-[4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido-methyl)-phenyl]-propionsäure
Fp: 152-153 C aus Isopropanol Herstellung des Hydrochlorids: 4-Cyan-zimtsäure wird
zum ß-[4-(Aminomethyl)-phenyl]-propionsäure-hydrochlorid (Fp: 210-212°C) reduziert
und dann zum oben angegebenen Äthylester-hydrochlorid verestert.
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10. durch Umsetzung von γ-[4-(2-Amino-äthyl)-phenyl]-but-2-ensäure-äthylester-hydrochlorid
mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid a) γ-(4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl#-but-2-eng
säure Fp. 180-1830C Cumgefällt) 11. durch Umsetzung von α,α-Dimethyl-ß-[4-(2-Amino-äthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorid
mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid a) α,α-Dimethyl-ß-#4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>
-propions äure Fp. 138-1410C aus Essigester Das hierzu als Ausgangsmaterial verwendete
a,a-Dimethyl-ß-[4-(2-Amino-äthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorid (Fp.
113-117°C) wird wie folgt dargestellt: N-Acetyl-phenaethylamin setzt man mit Dimethylmalonsaeuremethylesterchlorid
nach Friedal-Crafts zum α,α-Diemthyl-ß-oxo-ß-[4-(2-acetamidoaethyl)-phenyl]-propionsaeuremethylester
(Kp0,1 : 215 - 220°C) um, reduziert ueber die Stufe des a,a-Dimethyl--hydroxy-P-[4-(2-acetamido-aethyl]-phenyl]-propionsaeuremethylester
(Fp: 120-123°C) zum α,α-Diemthyl-ß-[4-(2-acetamido-aethyl)-phenyl]-propionsaeuremethylester
(Kp0,1 : 180-190°C, verseift zum α,α-Dimethyl-ß-[4-(2-Aminoaethyl)-phenyl]-propionsaeure-hydrochlorid
(Fp: 230-235°C) und verestert dann zum gewuenschten Aethylester-hydrochlorid.
-
12. durch Umsetzung von 6-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-hexansäureäthylester-hydrochlorid
(Fp: 182-185°C) mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid 6-#4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl#-hexansäure
?p: 360C aus Toluol
Herstellung des Hydrochlorids: N-Acetylphenäthylamin
wird mit Adipinsäuremethylesterchlorid (Kpl7 : 113-1160C) nach Friedel-Crafts zum
6-Oxo-6-[4-(2-Acetamido-äthyl)-phenyl]-hexansäuremethylester (Öl) umgesetzt und
dann zum 6-[4-(2-Acetamido-äthyl)-phenyl]-hexansäuremethylester (Öl) reduziert.
Nach alkalischer Hydrolyse (Fp. der Aminosäure : 200-205°C) und anschließender Veresterung
mit Äthanol erhält man das oben angegebene Äthylester-hydrochlorid.
-
13. durch Umsetzung von 6-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-hexansäureäthylester-hydrochlorid
mit 4-Chlor-benzoylchlorid 6-<4-[2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl]-phenyl>-hexansäure
Fp: 140-143°C aus Äthanol/Diäthyläther 14. durch Umsetzung von 7-[4-(2-Amioäthyl)-phenyl]-heptansäure-Ethylester-hydrochlorid
(Fp: 137-1390C) mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid 7-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-heptansäure
Fp: 103-1060C aus DiEthyläther Herstellung des Hydrochlorids: N-Acetylphenäthylamin
wird mit dem Säurechlorid dem Hyptandisäure-monomethylesters (Kp17: 125-128°C) nach
Friedel-Crafts zum 7-Oxo-7-[4-(2-Acetamidosethyyl)-phenyl]-heptansäuremethylester
(01) umgesetzt, zur entsprechenden Carbonsäure (Fp: 97-10o0c) verseift und dann
zur 7-[4-(2-Acetamido-äthyl) phenyl]-heptansäure (Fp: 108-110°C) reduziert. Nach
alkalischer Hydrolyse und anschliepender Veresterung mit Athanol erhalt man das
oben angegebene Athylesterhydrochlorid.
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15. durch Umsetzung von 7-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-heptansäuregthylester-hydrochlorid
mit 4-Chlor-benzoylchlorid 7-<4-[2-(4-Chlor-benzamido)-aethyl]-phenyl>-heptansäure
Fp: 145-148°C aus Diäthyläther 16. durch Umsetzung von 9-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-nonansäuregthylester-hydrochlorid
(Fp: 135-1380C) mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid 9-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-nonsäure
Fp: 97-100°C aus Essigester Herstellung des Hydrochlorids: N-Acetylphenäthylamin
wird mit dem Säure chlorid des Nonandisäuremonomethylesters (Kpj2 : l48-1506C) nach
Friedel-Crafts zum 9-0xo-9-[4-(2-Acetamido-äthyl)-phenyl]-nonasäuremethylester (Öl)
um gesetzt, zur entsprechenden Carbonsäure (Fp: 106-1080C) verseift und dann zur
9-[4-(2-Acetamido-äthyl)-phenyl]-nonasäure (Fp: 115-1180C) reduziert. Nach alkalischer
Hydrolyse und anschließender Veresterung mit Athanol erhält man das oben angegebene
Athylesterhydrochlorid.
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Beispiel 2 4-[2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl]-zimtsäure Zu einer Lösung
von 4,9 g 4-[2-Aminoäthyl]-zimtsäure-hydrochlorid (Fp<300°C) in 22 ml in Natronlauge
gibt man 30 ml Aceton und dann tropfenweise eine Lösung von 3, 75 g 4-Chlor-benzoylchlorid
in 15 ml Aceton und weitere 2 ml in Natronlauge. Man läßt 2 Stunden bei 20°C weiterrühren,
säuert an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um.
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Ausbeute: 4,32 g - 61 %. Fp: 253-255°C.
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Beispiel 3 ß-[4-(2-Phenylmercapto-acetamido-äthyl)-phenyl]-propionsäure
Zu einer Lösung von 3,5 g ß-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester und
1,6 g Triäthylamin in 30 ml absolutem Methylenchlorid aibt man bei O°C tropfenweise
eine Lösung von 2,9 g Phenylmercaptoacetylchlorid in 40 ml absolutem Methylenchlorid.
Nach SO Minuten bei OOC und 2 Stunden bei 290C wird mit Wasser extrahiert, die organische
Phase getrocknet und eingeengt. Den Rückstand (6,0 g) kocht man in einer Lösung
von 1,3 g Natriumhydroxid in SO ml Äthanol 1 Stunde auf dem Wasser bad. Das ausgefallene
Natriumsalz saugt man ab,.löst es in Wasser und fällt die Säure durch Zugabe von
Salzsäure aus.
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Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 2,3 g = 67 %. Fp: 119-122°C.
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des ß-/4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylesters
mit den entsprechenden Säurechloriden a) ß-[4-(2-Phenoxy-acetamido-äthyl)-phenyl]-propionsäure
Fp: 140-141°C aus Isopropanol b) ß- 4-[2-(6-Chlor-chinolin-8-carboxamido)-äthyl
7-phenvl -propionsäure Fp: 210-2120C nach Umfällen B e i s p i e l 4 ß-<4-[2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionsäure
Zu 7,84 g 3-{4-[2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl} 0 propanol (Fp: 48-50
C) in 100 ml Methylenchlorid gibt man eine Lösung von 2,0 g Natriumbichromat und
1,5 ml Schwefelsäure in 20 ml Wasser. Man läßt 6 Stunden bei Zimmertemperatur rühren,
trennt
die Phasen, entsäuert die organische Schicht und engt sie nach dem Trocknen ein.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 5,44 g # 67%. Fp: 120-121°C.
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B e i s p i e l 5 γ-<4-[2-(4-Methyl-indol-2-carboxamido)-äthy]-phenyl>-buttersäure
7,56 g γ-Oxo-γ-(4-[2-(4-Methyl-indol-2-carboxamido) -äthyl?-phenyl)-buttersäure
(Fp: 210-2120C) werden in 50 ml Eisessig unter Zusatz von 0,5 g Palladium/Kohle
und 0,5 ml Perchlorsäure bei 1 at Wasserstoff und 400C hydriert. Nach Beendigung
der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, die Lösung zur Hälfte eingeengt und unter
Kühlung mit Wasser versetzt. Man extrahiert mehrmals mit Äther, engt die organische
Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um.
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Ausbeute: 3,42 g e 47 %. Fp: 132-134°C.
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Beispiel 6 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-zimtsäure Zu
11,5 g Malonsäure in lOO ml absolutem Pyridin gibt man 31,75 g 4-g2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl
7-benzaldehyd (Fp: 115-116°C und 1 ml Piperidin. Man erwärmt die Reaktionsmischung
so lange auf dem Wasserbad, bis die Kohlendioxid-Entwicklung beendet ist, Nach dem
Abkühlen gießt man auf Eis/konzentrierte Salzsäure und saugt den Niederschlag ab.
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Anschließend wird aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 23,4 g A 65 %. Fp: 197-198°C.
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Beispiel 7 4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthy]-α-methyl-zimtsäure
3,175 g 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzaldehyd (Fp: 115-116°C), 1,3
g Propionsäureanhydrid und 0,96 g Natriumpropionat läßt man 30 Stunden bei 130-135°C.
miteinander reagieren.
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Dann versetzt man mit 2n Natronlauge, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid,
behandelt die wässrige Phase mit Aktivkohle und säuert an. Der Niederschlag wird
aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,61 g # 45%. Fp: 188-191°C.
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Beispiel 8 3-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl>-buttersäure
Eine Mischung von 1G,1 g 1-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenyl}-äthanol(öliges
Produkt, dargestellt durch Reduktion des 4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-acetophenons
(Fp: 99-1000C)) und 14,1 g l,l-Dichloräthylen wird bei 50C innerhalb von 2 Stunden
zu 9,7 ml 90 %iger Schwefelsäure getropft. Dann gießt man auf Eis, äthert aus, extrahiert
die organische Phase mit 2n Natronlauge und säuert die wässrige Phase mit konzentrierter
Salzsäure an. Das ölige Produkt wird aus Soda/Salzsäure umgefällt und dann in Essigester
aufgenommen.
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Die filtrierte Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Äther und
Wasser. zur Kristallisation gebracht.
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Ausbeute: 3,08 g # 17 %. Fp: 125-127°C.
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Beispiel. 9 ß-[4-(2-Benzamidoaethy)-phenyl]-propionsaeure 2,8 g 4-(2-Benzamidoaethy)-propionphenon
(Fp: 127-128°C) werden mit 0,5 g Schwefel und 3,5 g Morpholin innerhalb von 1 Stunde
auf 100°C erhitzt und dann 3 Stunden unter Rueckfluß kocht. Man laept etwas
abkueheln,
versetzt mit Aethanol, filtriert, kuehlt das Filtrat gut und saugt ab. Man erhalt
3,2 g des Thiono-pholiis der ß-[4-(2-Benzamidoaethyl)-phenyl]-propionsaeure (Fp:
165-168°C 2 g dieses Thiomorpholids erhitzt man mit einer Lösung von 0,6 g Kaliumhydroxid
in 10 ml Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Einengen verdünnt man mit Wasser,
behandelt mit.Aktivkohle, filtriert und säuert mit konzentrierter Salzsäure an.
Das abgesaugte und aus Isopropanol umkristallisierte Endprodukt hat einen Schmelzpunkt
von 164-1650C.
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B e i s p i e l 10 ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionsäure
7,19 g 4-[2-(5-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]- zimtsäure werden in Methanol
unter Verwendung von 1 g Palladium/ Bariumsulfat bei Zimmertemperatur hydriert.
Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff/Mol eingesetzter Substanz wird die Hydrierung
unterbrochen, die Lösung filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser
umkristallisiert.
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Ausbeute: 6,14 g # 85 %. Fp: 118-120°C.
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B e i s p i e l 11 Salz der ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
mit Phenaethylbiguanid 1,8 g ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
loest man in 30 ml Methanol, gibt eine Loesung von 0,12 g Natrium in 5 ml Methanol
zu und engt im Vakuum ein. Den Rueckstand loest man in 30 ml Aethanol, versetzt
mit 1,15 g Phenmethylbiguanid-hydrochlorid, kocht 5 Stunden unter Rueckfluß, zeugt
heiß ab und engt das Filtrat ein. Der Rueckstand wird in Isopropanol aufgenommen
und mit Aether wieder ausgefaellt. Diesen Vorgang wiederholt man viermal. Dann liegt
das gewuenschie Salz in fester Farn mit einem Schmelzpunkt von 160-162°C vor
B
e i 5 p i e 1 12 ß-<4-[2-(5-Methoxy-chinolin-8-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure-hydrochlorid
Zu 4,2 g 5-Methoxy-chinolin-8-carbonsaeure und 5,35 g ß-[4-(2-Aminoaethyl)-phenyl]-propionsaeureaethylester-hydrochlorid
in Methylenchlorid gibt man bei -150C unter Ruehren 2,1 ml Phosphoroxychlorid und
8,9 ml Triaethylamin. Man laeßt 30 Minuten bei -15°C und 2 Stunden bei +200C nachruehren,
versetzt mit Wasser, schuettelt die organische Phase mit verduennter Natronlauge
aus und engt die Methylenchloridphase nach dem Neutralisieren voellig ein. Der so
anfallenae oelige Aethylester wird mit 50 ml Aethanol/50 ml 2 n Natronlauge 1 Stunde
bei 800C verseift Man zieht den Alkohol am Rotavapor ab, extrahiert die waessrige
Loesung mit Methylenchlorid und saeuert sie an. Das ausgefallene Rohprodukt wird
aus Isopropanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 2,9 g = 34 % Fp: 222-2250C In analoger Weise erhaelt man
durch Umsetzung des p-[4-(2-Aninoaethyl)-phenyl]-propionsaeureaethylester-hydrochlorids
mit den entsprechenden Carbonsaeuren die folgenden Verbindungen: a) ß-<4-[2-(2-N,N-Dimethylamino-benzamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure-hydrochlorid
Fp: 206-2080C aus Aethanol b) p-<4-E2-(5-Methyl-pyrazin-2-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 164-165°C aus Isopropanol c) B-<4-/2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl 7-phenyl>-propionsäure
Fp.: 218-2190C aus Essigester.
-
d) ß-<4-[2-(6-Brom-chinolin-8-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 212-2140C aus hethanol/Aethylenchlorid e) ß-<4-[2-(2-Methyl-chinolin-8-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 140-1410C aus Isopropanol f) ß-<4-[2-(Chinolin-8-carboxamido)-äthyl]-phenyl>-propionsaeure
hydrochlorid Fp: 204-2060C aus Isopropanol (Die Verbindung enthält 1 Mol Kristallwasser).
-
g) B-<4-/2-(5-Brom-2-methoxy-nicotinoylamino)-äthyl 7-phenyl4-propionsäure
Fp: 124-125 0C aus Isopropanol h) ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methyl-benzoxazol-7-carboxamido)-äthyl]-phenyl>
-propionsäure i) ß-44-/2-(Indol-7-carboxamido)-äthyl~7-phenyl>-propionsäure Fp:
107-109°C aus Toluol.
-
j) ß-<4-[2-(3,5-Di-tert.butyl-4-hyroxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionsäure
Fp.: 187-1910C aus Essigester.
-
k) ß-<4-<2-[3-(3,5-Di-tert. butyl-4-hydroxy-phenyl)-propionamido
t äthyl>-phenyl#-propionsäure (Natriumsalz) Fp.: 265-268°C.
-
B e i s p i e l 13 ß-<4-[2-(5-Methyl-pyrazol-3-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Zu einer Loesang von 1,12 g 5-Methyl-pyrazol-3-carbonsaeure in 25 ml abs. Tetrahydrofuran
gibt man bei -100C 1,27 ml Triaethylamin und 0,85 ml Chlorameisensaeureaethylester.
Nach 15 Minuten gibt man noch
einmal 1,27 ml Triaethylamin und
dann 2,57 g ß-[4-(2-Aminoaethyl)-phenyl]-propionsaeureaethylester-hydrochlorid zu,
laePt 1 Stunde bei +200C ruehren, saugt ab, engt das Filtrat ein und nimmt den Rueokstand
in Methylenchlorid auf. Nach dem Extrahieren mit 2 n Salzsaeure, 2 n Natronlauge
und Neutralisieren trocknet man und engt ein. Der so anfallende Rohester wird mit
0,6 g Aetznatron in 30 ml Aethanol 1 Stunde unter Rueckfluß erhitzt. Nach dem Abkuehlen
saugt man das ausgefallene Natriumsalz ab, loest es in Wasser und saeuert vorsichtig
an. Der ausgefallene Niederschlag wird aus 20 %igem Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 22 % , Fp. 202-205°C.
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B e i 5 p i e 1 14 N-<ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionyl>-pamino-benzoesflure
Zu 7,22 g ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propion säure
in 100 ml Methylenchlorid gibt man bei -100C 2,2 g Triäthylamin und 2,6 g Chlorameisensäuretriäthylester.
Nach 30 Minuten tropft man bei dieser Temperatur eine Lösung von 3,7 g p-Aminobenzoesäureäthylester
in 40 ml Methylenchlorid zu, erhitzt 5 Stunden auf 40°C, extrahiert dann mit 2 n
Salzsäure, 2 n Natronlauge und Wasser, trocknet die organische Phase und engt ein.
Der so ausgefallene Athylester (Fp: 158-1620C) wird mit 50 ml Athanol/50 ml 1 n
Natronlauge 30 Minuten n auf dem Wasserbad erhitzt, das Athanol abgezogen und die
wässrige Lösung nach Extraktion mit Methylenchlorid angesäuert. Den Niederschlag
saugt man ab und kristallisiert ihn aus Isopropanol um.
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Ausbeute: 3,5 g (40 % d.Theorie) ?p: 216-2200C In analoger Weise
erhält man durch Umsetzung von ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionsäure
mit Anthranilsäure-äthylester die a) N-<ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionsaeure
anthranilsSure Fp: 163-1650C aus Isopropanol
mit Phenylalaninäthylester
das b) ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionyl>
phenylalanin ~ Fp: 152-1540C ans Isopropanol mit B-Alaninäthylester das N-<ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionyl>-ß
alanin Fp: 127-1300C aus Isopropanol B e i s p i e l 15 N-<4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-cinnamoyl>-p-am
benzoesäure 4,5 g 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-zimtsäure und 2 g p-AminobenzoesSureathylester
löst man in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Bei 20°C setzt man erst 1 ml Phosphoroxychlorid
und dann 3 ml Triäthylamin zu. Nach 4 Stunden saugt man ab, engt das Filtrat völlig
ein, versetzt den Rückstand mit 2 n Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die
organische Phase wird mit 2 n Salzsäure auegeschättelt, getrocknet und eingeengt.
Den so anfallenden Athylester (Fp: 118-120°C) verseift man bei Zimmertemperatur
mit 30 ml Äthanol/ 10 ml 2 n Natronlauge. Nach 24 Stunden saugt man das ausgefallene
Natriumsalz ab, wäscht gut mit Äthanol nach und löst es in wenig Wasser. Nach dem
Ansäuern fällt die gewünschte Verbindung aus und wird aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,1 g (18 % d. Theorie) Fp: 258-260°C Die Substanz enthält
1 Mol Kristallwasser
B e i s p i e l In analoger Weise wie im Beispiel
1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung des ß-/4- (2-Aminoäthyl) -phenyl7-propionsäureäthylester-hydrochlorids
mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden die folgenden Verbindungen: a) ß-<4-[2-(5-Chlor-2-(ß-methoxyaethoxy)-benzamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 99-101°C aus Isopropanol b) ß-<4-[2-(2-Methoxy-naphthanlin-1-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 124-125°C aus Isopropanol c) ß-<4-[2-(5-Chlorindol-2-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 257-258°C aus Aethanol d) ß-<4-[2-(Naphthalin-1-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 143-1440C aus Isopropanol e) ß-<4-r2-(Naphthalin-2-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 187-188°C aus Aethanol/Wasser f) ß-<4-[2-(3-Methoxy-naphthalin-2-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Epr 156-1570C aus Isopropanol
g) I~<4-r2-(2-Phenoxy-benzamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 124-1250C aus Isopropanol h) ß-<4-[2-(2-Allyloxy-5-methyl-benzamido)-aethyl]-phenyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 67-690C aus Toluol i) ß-<4-[2-(3-Chlor-5-methyl-benzamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 158-1600C aus Isopropanol/Wasser j) ß-<4-[2-(2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido)-aethyl]-phenyl>-propionsaeure
Fp: 118-121°C aus Essigester k) ß-<4-[2-(4-Brom-2-methoxy-benzamido)-aethyl]-phenyly-propionsaeure
Fp: 108-111°C aus Essigester 1) ß-<4-[2-(5-Chlor-2-methyl-benzo[b]furoyl-(7)-amino)-aethyl]-phenyl)
propionsaeure Fp: 143-1450C aus Toluol
m) ß-<4-[2-(Chinolin-2-carboxamido)-aethyl]-phenyl)-propionsaeure
Fp: 135-137°C (umgefaellt) n) ß-<4-[2-(5-Chlor-2-(4-methoxy-phenoxy)-benzamido)-aethyl]-phenyl>
propionsaeure Ip: 199-2010C-aus Aethanol o) ß-<4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-aethyl]-phenyl>-propion
saeure Fp: 164-167°C aus Aethanol p) ß-<4-[2-(2-Äthoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl]-phenyl>-propionsäure
Fp: 82-830C aus Xylol B e i s p i e l 17 ß-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäuremethylester
3.62 g der B-44-g2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl 7-phenyl>-propionsäure
(Herstellung vgl. Beispiel 1f) löst man in 30 ml Methanol, leitet Salzsäure ein
und läßt 10 Stunden unter Rückfluß kochen. Dann wird eingeengt, der Rückstand mit
2n Natronlauge versetzt, mit Äther extrahiert und die ätherische Phase nach dem
Trocknen eingeengt.
-
Ausbeute: 2.2 g = 58 % Fp: 58-610C.
-
B e i 5 p i e 1 18 In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben
erhält man durch Umsetzung von a) ß- (4-Amino-phenyl) -propionsäure mit 2-Äthoxy-5-chlorbenzoylchlorid
ß-/4- (2-Äthoxy-S-ch1or-benamido) -phenyl 7-propionsäure Fp: 1820C aus Äthanol.
-
b) ß- ß-(4-Amino-phenyl)-propionsäure mit 2-Methoxy-5 -methyl-benzoylchlorid
ß-[4-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-phenyl]-propionsäure Fp. 1640C aus Äthanol.
-
c) 4-Amino-zimtsäure mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid 4-(5-Chlor-2-methoy-benzamido)-zimtsäure
Fp.285°C aus Äthanol/Dimethylformamid d) 4-Amino-zimtsäure mit 2-Methoxy-5-methyl-benzoylchlorid
4-(2-Methoxa-5-methyl-benzamido)-zimtsäure Fp. 2270C aus Äthanol/Dimethylformamid
e) 4-Amino-zimtsäure mit 2-Äthoxy-5-chlor-benzoylchlorid 4-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-zimtsäure
Fp. 278-280°C aus Äthanol/Dimethylformamid