DE2531176B2 - Verfahren zum Nachweis von Gonorrhoe-Antikörpern - Google Patents

Verfahren zum Nachweis von Gonorrhoe-Antikörpern

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Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der Inkubation der Stufe C) erhaltene Mischung durch ein zuvor mit Rinderserumalbumin, Humanserum-Immunglobulin, Ova'.bumin ,der Hämoglobin gewaschenes Filter führt und den Grad der Radioaktivität des als Filterrückstand erhaltenen Antigen-Antikörper-Konjugats bestimmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zu untersuchende Serum der Stufe A) mit einem wäßrigen Puffer mischt, der außerdem Rinderserumalbumin, Humanserum-Immunglobulin.Ovalbumin oder Hämoglobin enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe B) dar, hitzeempfindliche Antigen zusammen mit Rinderserumalb'imin der in Stufe A) erhaltenen Mischung zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der Inkubation der Stufe C) erhaltene Mischung mit einem wäßrigen Puffer verdünnt, zentrifugiert und den Grad der Radioaktivität des erhaltenen Niederschlags bestimmt.
6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Puffer eine mit Phosphat gepufferte Salzlösung verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur radioaktiven Markierung des wärmeempfindlichen Antigens der Stufe B) 125J verwendet.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum radioimmunologischen Nachweis von Neisseria gonorrhöae-Antikörpern in Humanseren, durch Überführen der Antikörper mit Hilfe von hitzeempfindlichen, durch eine Wachstumskultur von Neisseria gonorrhoae gebildeten Antigenen und Antihuman-IgG in ein radioaktiv markiertes Antigen-Antikörper-Konjugat.
Gonorrhoe ist eine am häufigsten verbreitete Bakterienerkrankung beim Menschen, und ihre Hartnäckigkeit als größeres Gesundheitsproblem hat die Suche nach neueren und besseren Nachweismethoden intensiviert
Ein bekanntes Reihenuntersuchungsverfahren ist ein ί bakteriologisches Verfahren, das insgesamt zwei bis sieben Tage dauert. Darüber hinaus ist es notwendig, das eine Probe des durch die Gonorrhoe verursachten Ausflusses das Testlabor mit den empfindlichen noch lebensfähigen Gonokokkus-Organismus erreicht, wobei
ίο eine natürliche Zeitgrenze von nur zwei Tagen gesetzt ist
Ein serologisches Verfahren zum Nachweis von Antikörpern in Seren, das sich im allgemeinen auf das Finden und Isolieren eines durch Neisseria gonorrhoae
H (N. g.) Organismen erzeugten wärmeempfindlichen Antigens stützt, ist bekannt (siehe DE-OS 23 43 264). Dieses Antigen reagiert nicht mit Kreuzreaktionsantikörpern, die auch in den Seren vorhanden sein können, mit dem Erfolg, daß die Anzahl der falschen positiven Reaktionen, die den Wert der bisher angewendeten serologischen Verfahren geschmälert haben, beträchtlich reduziert wird. In diesem bekannten Verfahren wird eine Reaktion der Antigene mit dem Antikörper herbeigeführt und die Gegenwart des entstandenen Komplexes bestimmt Bei den hauptsächlichen Verfahren wird der Komplex mit einem markierten Antihuman-Immunoglobuiin G reagieren gelassen. Das Immunoglobulin wird mit einer fluoreszierenden Verbindung, einem radioaktiven Element oder einem Enzym markiert. Die Markierung wird dann durch geeignete Verfahren, wie z. B. radioaktive Zählung, nachgewiesen.
Es wurde jedoch festgestellt daß dieser Test nicht
ausreichend genug sensitiv ist, um genügend verläßlich zwischen positiven und negativen Seren zu unterschei-
J--, den.
Aus einer Veröffentlichung in »Acta Endocrinologica (Suppl. 142, Seite 247—256) ist ein Nachweis-Verfahren bekannt, bei dem von einem mi: Immun-präzipitieren· den Antiserum gefällter Antikörper komplex für ein spezifisches Hormon und Antisera für die Spezies, in denen der Hormon-Antikörper gebildet worden ist, ausgegangen wird. Die Bestimmung des Hormon-Antigens in dem von dem Patienten stammenden Serum bzw. Urin wird durch die indirekte Isotopen-Verdün-
4-, nungsmethode vorgenommen. Nach diesem Hormontest ist ferner nach erfolgter Ausfällung mit präzipitierendem Antiserum eine Inkubation von 16 bis 24 Stunden notwendig, worauf eine weitere Inkubation von 22 Stunden folgt. Somit erfordert dieser Hormontest
-,ι, etwa 2 bis 3 Tage, was in vielen Fällen der Praxis unbefriedigend ist.
Aufgabe der Erfindung ist ein Nachweis von Gonorrhoe-Antikörpern mittels radioimmunologischer Testmethoden, welches einerseits empfindlicher als der
-,-, geschilderte bekannte Nachweis ist und andererseits nur mit einem für die Praxis akzeptablen Zeitaufwand verbunden ist.
Diese Aufgabe wird bei Einern Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß man
A) das zu untersuchende Serum mit einem wäßrigen Puffer mischt und mit Antihuman-IgG versetzt,
B) der in Stufe A) erhaltenen Mischung das hitzeetnpfindliche, von Neisseria gonorrhoae gebildete und
t,-, radioaktiv markierte Antigen zusetzt,
C) die in Stufe B) erhaltene Mischung etwa 2 bis 24 Stunden bei etwa 4 bis 450C un'1 einem pH-Wert von 6,5 bis 8,5 inkubiert und
D) den Grad der Radioaktivität des von dem in Stufe C) bei Anwesenheit von Antikörpern erhaltenen Antigen- Antikörper-Konjugat bestimmt.
Die optimalen Quellen für Antigen sind Wachstumskulturen von Netsseria gonorrhöae ATCC 21 823 (B-585), 21 824 (B-370) und 21 825 (B-1094), obgleich auch eine Anzahl von N. g. Mikroorganismen als Antigenquelleu dienen können.
Das anmeldungsgemäß verwendete Antigen ist das in dem Verfahren nach dem Stand der Technik, auf das Bezug genommen wurde, verwendete und in den oben angegebenen Veröffentlichungen beschriebene wärmeempfindliche Antigen. Zum Zwecke des hier beschriebenen und beanspruchten Testverfahrens wird das Antigen mit einem radioaktiven Element, dessen Anwesenheit durch herkömmliche Hilfsmittel, wie z. B. einem Zähler, nachgewiesen werden kann, markiert
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein radioimmunologischer Nachweis mit verbesserter Empfindlichkeit, es ermöglicht eine äußerst zuverlässige Feststellung von Gonorrhoe-Infektionen.
Das Antigen-Antikörper-Konjugat wird durch eine Reaktion hergestellt, die in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6,5 bis 8,5 während eines Zeitraums von etwa 24 bis 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 4 bis 45° C stattfindet. Die Reaktion erfolgt, indem das zu untersuchende Serum mit einem wäßrigen Puffer gemischt und Antihuman-IgG hinzugefügt wird, wonach markiertes Antigen zugegeben wird. Die Reihenfolge der Zugabe ist äußerst wichtig und völlig überraschend. Bei der normalen Arbeitsweise zur Herstellung der Konjugatc wird das Antigen zu dem Serum gegeben und dann das Antihuman-IgG hinzugefügt. Es ist überraschenderweise gefunden worden, daß mit dem wärmeempfindlichen erfindungsgemäßen Antigen das herkömmliche Verfahren nicht anwendbar ist, da der Test nicht ausreichend genug sensitiv ist, um genügend verläßlich zwischen positiven und negativen Seren zu unterscheiden. Nach der ungewöhnlichen erfindungsgemäßen Reihenfolge der Zugabe jedoch ist der Test auße> gewöhnlich sensitiv, reproduzierbar und geeignet zum Nachweis von positiven Ergebnissen bei männlichen und weiblichen Individuen von 85% oder darüber.
Der bevorzugte Puffer ist eine mit Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PPS), da sie relativ preiswert und zuverlässig ist, obgleich eine Anzahl anderer Puffer verwendet werden kann. Typische gut bekannte Puffer, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Borat-, Glyzin-, Pyrophosphat- und Imidazolpuffer.
Beispielsweise werden 0,1 ml mit Phosphat gepufferte Salzlösung (pH-Wert 7,2), 5 μΙ Serum, 30 μ! Schaf-Antihuman-IgG (Meloy Labs., 6,4 rng Antikörper/ml), 10 bis 20 μ '«j-markiertes GC-Antigen (3000 bis 5000), gemischt. Es können sogar weniger als 5 μΙ Serum verwendet werden, vorausgesetzt, daß die zugegebene Menge an Antihuman-IgG so gewählt wird, daß eine maximale Ausfällung der Radioaktivität erhalten wird. Die Antigen-Antikörper-Reaktionsmischung wird bei 45°C während 2 Stunden inkubiert, und am Ende dieser Periode werden 0,50 ml PPS zugegeben. Die PPS kann weggelassen werden, sie wird aber verwendet, um ein größeres Volumen an Material zu erhalten, um die Handhabung zu vereinfachen. Die Suspension wird durch einen Whatman GF/C-Filter (2,4 cm) unter Anwendung einer Pyrexmikroanalyse-Filtervorriclitung filtriert
Der Filter wird vorgewaschen, um eine unspezifische Bindung des Antigens auf ein Minimum herabzusetzer·. Das bevorzugte Vorwaschmedium ist Rinderserumalbumin, obgleich auch andere Behandlungsstoffe, wie beispielsweise menschliches Serum Immunogiobulin, Ovalbumin und Hämoglobin, auch verwendet werden können. Bevorzugt wird die Vorwäsche mit 0,5 ml einer Lösung, die 2 Gew.-% der Fraktion VBSA enthält, zusammen mit einem Chelierungsmittel, wie z. B. 0,01 M Äthylendiamin-tetraessigsäure (EDTA), durchgeführt.
Nach dem Filtrieren wird der Niederschlag gründlich mit Wasser gewaschen. Die Radioaktivität des Niederschlags wird dann durch eine beliebige Methode, z. B. einem Gammaspektrometer, bestimmt. Bei Blindreaktionen, die sämtliche Bestandteile der Reaktionsmedien, mit Ausnahme des Serums, enthalten, werden ebenfalls Zählungen durchgeführt. Diese werden bei den mit den. positiven und negativen Seren erhaltenen Ergebnissen berücksichtigt Dieses Verfahren dient zur proportionalen Reduzierung des niedrigen R, ijoaktivitätswertes, der durch die negativen Seren erhair η wird, da die Blindwerte oft die Hälfte der durch die negativen Seren bewirkten »Counts« beträgt.
Das soeben beschriebene Filtrierverfahren — wenn es auc'1 für viele Zwecke vollkommen adäquat ist — wird für eine Untersuchung der Bevölkerung in großem Maßstab nicht bevorzugt. Zu diesem Zweck bevorzugt man das Zentrifugationsverfahren. Das angewendete Inkubationsverfahren ist dem Verfahren ähnlich, das bei dem Filtrierverfahren angewendet wird, mit der Ausnahme, daß der Puffer ein Reagenz zur Eliminierung einer nicht spezifischen Bindung des Antigens enthält. Das Reagenz erfüllt in dem Inkubationsmed jm dieselbe Funktion wie beim Filtrierverfahren zum Waschen des Filters. Dieselben Reagenzien können verwendet werden, und BSA wird wieder bevorzugt.
Ein typisches Inkubationsmedium enthält 0,2 ml PBS. das 2 Gew.-% BSA enthält, 0,02 M EDTA c.ier ein anderes Chelierungsmittel, 5 μΙ Serum, 30 μΙ Antihuman-IgG (Schaf) und 10 bis 20 μΙ 125J markiertes Antigen.
Nach der Inkubation des typischen Inkubationsmediums werden 3 ml PPS zu der Reaktionsmischung gegeben, -velche dann bei etwa 2000 bis 3000 zentrifugiert wird. Die obenstehenden Fraktionen werden verworfen, und das Zentrifugenröhrchen wird wieder mit 3 ml PPS gewaschen und erneut zentrifugiert. Der obenstehende Teil wird verworfen und der Niederschlag, beispielsweise mit einem Gamrnazähler. untersucht.
Natürlich können wie bei dem Filtrierverfahren andere Puffer in dem Zentrifugierungsverfahren verwenr'it werden. In beiden Verfahren kann das Chelierungsmittel weggelassen werden. Während das Verfahren mit ur) als dem nachwcsbaiei Element beschrieben worden ist, können auch andere, wie z. B. HC-Essigsäurear.hydrid, Maleinsäureanhydrid, Fluor-dinitrobenzol, Fluorescein und Isothiocyanat; »P-Diisopropyl-fluor-Phosphat; und J5S-Phenylisothiocyanat, verwendet werden. Das bevorzugte nachweisbare Element ist 125J, da eine Scintillationslösung nicht erforderlich ist, wenn es in einem Gammhstrahlenspektrometer verwendet wird, und es sich um einen genügend schwachen Gammastrahler mit ausreichend kurzer Halbwertszeu handelt, um die vielen Gefahren, die beim Arbeiten damit verbunden sind, zu vermeiden.
Ein Vergleich der Radioaktivität der bekannten Dositiven und neeativen Seren unter Anwendung des
Filtrieruntersuchungsverfahrens wird in der Abbildung dargestellt, und die Reaktion ist — wie angegeben — zu der Menge des hinzugefügten Antigens direkt proportional. In Abhängigkeit der Antigenherstellung und der in den Seren verwendeten Gonokokken-Antikörper kann das Verhältnis des durch die positiven Seren festgesetzten markierten Antigens zu dem der negativen Seren von 10/1 bis 30/1 variieren.
Es ist wichtig, wenn auch nicht entscheidend, daß da·; GC-Antigcn zu jeder Probe etwa zur selben Zeit, und zwar innerhalb von etwa 2 Minuten nach dem Antihuman-lgG (Schaf) hinzugefügt wird, da das Ausmaß des Antigen-Niederschlags mit seiner Zugabe-/.eil in Beziehung steht. Wenn es z. B. 60 Minuten nach dem Antihuman-lgG hinzugefügt wird, wird die Antigenl'ixierung um fast die Hälfte reduziert. Wenn dagegen das Antigen zu den negativen Seren gerade vor dem Äntihuman-lgG zugegeben wird, werden sehr hohe Werte erhalten, was tatsächlich das positive zu dem negativen Verhältnis auf etwa 3 : 1 reduziert. Diese Faktoren können jedoch kompensiert werden, wenn es aus einigen Gründen erwünscht oder notwendig ist, die Zugabe des GC-Antigens zu verzögern.
Gewöhnlich sind Wiederholungsreaktionen, die nicht mehr als 3000 bis 6500 cpm des markierten GC-Antigens enthalten, zur Unterscheidung zwischen positiven und negativen Seren zweckmäßig. Vergleichsversuche werden mit Blindproben oder mit negativen Pools oder Seren gemacht. Bei dem optimalen Verfahren wird eine der Abbildung ähnliche Titrationskurve hergestellt. Gewöhnlich kann ein Serum für positiv gehalten werden, wenn es den dreifachen Antigenwert, der mit einem negativen Pool festgestellt ist, zeigt.
Zum Nachweis der Sensitivität und Spezifität dieses Verfahrens wurden 152 Seren (57 Männer und 95 Frauen) in einem Doppel-Blindversuch untersucht. Nur Hie Seren der Patienten mit einer bakteriologisch bestätigten Diagnose für Gonorrhöe galten als positiv, während die negativen Vergleichsseren von Individuen mit negativen bakteriologischen und klinischen F.rgebnissen erhalten wurden.
Wie in der Tabelle angegeben wird, schafft das erfindungsgemäße Verfahren einen hohen Grad an Zuverlässigkeit beim Nachweis der Gonorrhöe bei Männern und Frauen. Rs war dahrr möglich. 97% ilcr infizierten Männer und 88% der infizierten Frauen genau zu identifizieren. Falsche positive Ergebnisse wurden in nur drei Fällen erhalten. In dem Test waren 20 zweifache und 2 dreifache Versuche enthalten, und in keinem Fall bestand eine Diskrepanz unter diesen Ergebnissen. Die Unmöglichkeit, in einigen Beispielen positive Fälle nachzuweisen, ist nicht überraschend, da die Antikörpertiter, zu der Zeit, zu welcher die Serumproben entnommen wurden, noch nicht nachweisbare Mengen erreicht zu haben brauchen.
Tabelle
Vergleich von Kulturen und Failgeschichtsdiagnosen für Gonorrhöe mit der Radioimmun-Untersuchung
Geschlecht Positiv
Kultur		 RIA 87
88		 Negativ
[•allgeschichlc
und Kultur		 RIA 90
97
Männlich
Weiblich		 38
60		 33
53		 I Blau 19
35		 17
34
Hier/ u Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zum radioimmunologischen Nachweis von Neisseria gonorrhoae-Antikörpern in Humanseren durch Überführen der Antikörper mit Hilfe von hitzeempfindlichen, durch eine Wachstumskultur von Neisseria gonorrhoae gebildeten Antigenen und Antihuman-IgG in ein radioaktiv markiertes Antigen-Antikörper-Konjugat, d a durch gekennzeichnet, daß man
A) das zu untersuchende Serum mit einem wäßrigen Puffer mischt und mit Antihuman-IgG versetzt,
B) der in Stufe A) erhaltenen Mischung das hitzeempfindliche, von Neisseria gonorrhoae gebildete und radioaktiv markierte Antigen zusetzt,
C) die ir Stufe B) erhaltene Mischung etwa 2 bis 24 Stunden bei etwa 4 bis 45° C und einem pH-Wert von 6,5 bis 8,5 inkubiert und
D) den Grad der Radioaktivität des von dem in Stufe C) bei Anwesenheit von Antikörpern erhaltenen Antigen-Antikörper-Konjugat bestimmt.
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