DE2531176B2 - Verfahren zum Nachweis von Gonorrhoe-Antikörpern - Google Patents
Verfahren zum Nachweis von Gonorrhoe-AntikörpernInfo
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Description
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der Inkubation der Stufe
C) erhaltene Mischung durch ein zuvor mit Rinderserumalbumin, Humanserum-Immunglobulin,
Ova'.bumin ,der Hämoglobin gewaschenes Filter
führt und den Grad der Radioaktivität des als Filterrückstand erhaltenen Antigen-Antikörper-Konjugats
bestimmt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zu untersuchende Serum der
Stufe A) mit einem wäßrigen Puffer mischt, der außerdem Rinderserumalbumin, Humanserum-Immunglobulin.Ovalbumin
oder Hämoglobin enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe B) dar, hitzeempfindliche
Antigen zusammen mit Rinderserumalb'imin der in Stufe A) erhaltenen Mischung zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der Inkubation
der Stufe C) erhaltene Mischung mit einem wäßrigen Puffer verdünnt, zentrifugiert und den Grad der
Radioaktivität des erhaltenen Niederschlags bestimmt.
6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Puffer eine mit
Phosphat gepufferte Salzlösung verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur radioaktiven Markierung
des wärmeempfindlichen Antigens der Stufe B) 125J verwendet.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum radioimmunologischen Nachweis von Neisseria gonorrhöae-Antikörpern
in Humanseren, durch Überführen der Antikörper mit Hilfe von hitzeempfindlichen, durch
eine Wachstumskultur von Neisseria gonorrhoae gebildeten Antigenen und Antihuman-IgG in ein
radioaktiv markiertes Antigen-Antikörper-Konjugat.
Gonorrhoe ist eine am häufigsten verbreitete Bakterienerkrankung beim Menschen, und ihre Hartnäckigkeit
als größeres Gesundheitsproblem hat die Suche nach neueren und besseren Nachweismethoden
intensiviert
Ein bekanntes Reihenuntersuchungsverfahren ist ein ί bakteriologisches Verfahren, das insgesamt zwei bis
sieben Tage dauert. Darüber hinaus ist es notwendig, das eine Probe des durch die Gonorrhoe verursachten
Ausflusses das Testlabor mit den empfindlichen noch lebensfähigen Gonokokkus-Organismus erreicht, wobei
ίο eine natürliche Zeitgrenze von nur zwei Tagen gesetzt
ist
Ein serologisches Verfahren zum Nachweis von Antikörpern in Seren, das sich im allgemeinen auf das
Finden und Isolieren eines durch Neisseria gonorrhoae
H (N. g.) Organismen erzeugten wärmeempfindlichen
Antigens stützt, ist bekannt (siehe DE-OS 23 43 264).
Dieses Antigen reagiert nicht mit Kreuzreaktionsantikörpern, die auch in den Seren vorhanden sein können,
mit dem Erfolg, daß die Anzahl der falschen positiven Reaktionen, die den Wert der bisher angewendeten
serologischen Verfahren geschmälert haben, beträchtlich reduziert wird. In diesem bekannten Verfahren wird
eine Reaktion der Antigene mit dem Antikörper herbeigeführt und die Gegenwart des entstandenen
Komplexes bestimmt Bei den hauptsächlichen Verfahren wird der Komplex mit einem markierten Antihuman-Immunoglobuiin
G reagieren gelassen. Das Immunoglobulin wird mit einer fluoreszierenden Verbindung,
einem radioaktiven Element oder einem Enzym markiert. Die Markierung wird dann durch geeignete
Verfahren, wie z. B. radioaktive Zählung, nachgewiesen.
Es wurde jedoch festgestellt daß dieser Test nicht
ausreichend genug sensitiv ist, um genügend verläßlich zwischen positiven und negativen Seren zu unterschei-
J--, den.
Aus einer Veröffentlichung in »Acta Endocrinologica (Suppl. 142, Seite 247—256) ist ein Nachweis-Verfahren
bekannt, bei dem von einem mi: Immun-präzipitieren·
den Antiserum gefällter Antikörper komplex für ein
spezifisches Hormon und Antisera für die Spezies, in denen der Hormon-Antikörper gebildet worden ist,
ausgegangen wird. Die Bestimmung des Hormon-Antigens in dem von dem Patienten stammenden Serum
bzw. Urin wird durch die indirekte Isotopen-Verdün-
4-, nungsmethode vorgenommen. Nach diesem Hormontest ist ferner nach erfolgter Ausfällung mit präzipitierendem
Antiserum eine Inkubation von 16 bis 24 Stunden notwendig, worauf eine weitere Inkubation von
22 Stunden folgt. Somit erfordert dieser Hormontest
-,ι, etwa 2 bis 3 Tage, was in vielen Fällen der Praxis
unbefriedigend ist.
Aufgabe der Erfindung ist ein Nachweis von Gonorrhoe-Antikörpern mittels radioimmunologischer
Testmethoden, welches einerseits empfindlicher als der
-,-, geschilderte bekannte Nachweis ist und andererseits nur mit einem für die Praxis akzeptablen Zeitaufwand
verbunden ist.
Diese Aufgabe wird bei Einern Verfahren der
eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß man
A) das zu untersuchende Serum mit einem wäßrigen Puffer mischt und mit Antihuman-IgG versetzt,
B) der in Stufe A) erhaltenen Mischung das hitzeetnpfindliche,
von Neisseria gonorrhoae gebildete und
t,-, radioaktiv markierte Antigen zusetzt,
C) die in Stufe B) erhaltene Mischung etwa 2 bis 24 Stunden bei etwa 4 bis 450C un'1 einem pH-Wert
von 6,5 bis 8,5 inkubiert und
D) den Grad der Radioaktivität des von dem in Stufe C) bei Anwesenheit von Antikörpern erhaltenen
Antigen- Antikörper-Konjugat bestimmt.
Die optimalen Quellen für Antigen sind Wachstumskulturen von Netsseria gonorrhöae ATCC 21 823
(B-585), 21 824 (B-370) und 21 825 (B-1094), obgleich
auch eine Anzahl von N. g. Mikroorganismen als Antigenquelleu dienen können.
Das anmeldungsgemäß verwendete Antigen ist das in dem Verfahren nach dem Stand der Technik, auf das
Bezug genommen wurde, verwendete und in den oben angegebenen Veröffentlichungen beschriebene wärmeempfindliche
Antigen. Zum Zwecke des hier beschriebenen und beanspruchten Testverfahrens wird
das Antigen mit einem radioaktiven Element, dessen Anwesenheit durch herkömmliche Hilfsmittel, wie z. B.
einem Zähler, nachgewiesen werden kann, markiert
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein radioimmunologischer Nachweis mit verbesserter Empfindlichkeit,
es ermöglicht eine äußerst zuverlässige Feststellung von Gonorrhoe-Infektionen.
Das Antigen-Antikörper-Konjugat wird durch eine
Reaktion hergestellt, die in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6,5 bis 8,5 während eines
Zeitraums von etwa 24 bis 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 4 bis 45° C stattfindet. Die
Reaktion erfolgt, indem das zu untersuchende Serum mit einem wäßrigen Puffer gemischt und Antihuman-IgG
hinzugefügt wird, wonach markiertes Antigen zugegeben wird. Die Reihenfolge der Zugabe ist äußerst
wichtig und völlig überraschend. Bei der normalen Arbeitsweise zur Herstellung der Konjugatc wird das
Antigen zu dem Serum gegeben und dann das Antihuman-IgG hinzugefügt. Es ist überraschenderweise
gefunden worden, daß mit dem wärmeempfindlichen erfindungsgemäßen Antigen das herkömmliche Verfahren
nicht anwendbar ist, da der Test nicht ausreichend genug sensitiv ist, um genügend verläßlich zwischen
positiven und negativen Seren zu unterscheiden. Nach der ungewöhnlichen erfindungsgemäßen Reihenfolge
der Zugabe jedoch ist der Test auße> gewöhnlich sensitiv, reproduzierbar und geeignet zum Nachweis
von positiven Ergebnissen bei männlichen und weiblichen Individuen von 85% oder darüber.
Der bevorzugte Puffer ist eine mit Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PPS), da sie relativ preiswert
und zuverlässig ist, obgleich eine Anzahl anderer Puffer verwendet werden kann. Typische gut bekannte
Puffer, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Borat-, Glyzin-, Pyrophosphat- und Imidazolpuffer.
Beispielsweise werden 0,1 ml mit Phosphat gepufferte Salzlösung (pH-Wert 7,2), 5 μΙ Serum, 30 μ! Schaf-Antihuman-IgG
(Meloy Labs., 6,4 rng Antikörper/ml), 10 bis
20 μ '«j-markiertes GC-Antigen (3000 bis 5000),
gemischt. Es können sogar weniger als 5 μΙ Serum verwendet werden, vorausgesetzt, daß die zugegebene
Menge an Antihuman-IgG so gewählt wird, daß eine maximale Ausfällung der Radioaktivität erhalten wird.
Die Antigen-Antikörper-Reaktionsmischung wird bei 45°C während 2 Stunden inkubiert, und am Ende dieser
Periode werden 0,50 ml PPS zugegeben. Die PPS kann weggelassen werden, sie wird aber verwendet, um ein
größeres Volumen an Material zu erhalten, um die Handhabung zu vereinfachen. Die Suspension wird
durch einen Whatman GF/C-Filter (2,4 cm) unter Anwendung einer Pyrexmikroanalyse-Filtervorriclitung
filtriert
Der Filter wird vorgewaschen, um eine unspezifische Bindung des Antigens auf ein Minimum herabzusetzer·.
Das bevorzugte Vorwaschmedium ist Rinderserumalbumin, obgleich auch andere Behandlungsstoffe, wie
beispielsweise menschliches Serum Immunogiobulin, Ovalbumin und Hämoglobin, auch verwendet werden
können. Bevorzugt wird die Vorwäsche mit 0,5 ml einer Lösung, die 2 Gew.-% der Fraktion VBSA enthält,
zusammen mit einem Chelierungsmittel, wie z. B. 0,01 M Äthylendiamin-tetraessigsäure (EDTA), durchgeführt.
Nach dem Filtrieren wird der Niederschlag gründlich mit Wasser gewaschen. Die Radioaktivität des Niederschlags
wird dann durch eine beliebige Methode, z. B. einem Gammaspektrometer, bestimmt. Bei Blindreaktionen,
die sämtliche Bestandteile der Reaktionsmedien, mit Ausnahme des Serums, enthalten, werden ebenfalls
Zählungen durchgeführt. Diese werden bei den mit den.
positiven und negativen Seren erhaltenen Ergebnissen berücksichtigt Dieses Verfahren dient zur proportionalen
Reduzierung des niedrigen R, ijoaktivitätswertes, der durch die negativen Seren erhair η wird, da die
Blindwerte oft die Hälfte der durch die negativen Seren bewirkten »Counts« beträgt.
Das soeben beschriebene Filtrierverfahren — wenn es auc'1 für viele Zwecke vollkommen adäquat ist —
wird für eine Untersuchung der Bevölkerung in großem Maßstab nicht bevorzugt. Zu diesem Zweck bevorzugt
man das Zentrifugationsverfahren. Das angewendete Inkubationsverfahren ist dem Verfahren ähnlich, das bei
dem Filtrierverfahren angewendet wird, mit der Ausnahme, daß der Puffer ein Reagenz zur Eliminierung
einer nicht spezifischen Bindung des Antigens enthält. Das Reagenz erfüllt in dem Inkubationsmed jm dieselbe
Funktion wie beim Filtrierverfahren zum Waschen des Filters. Dieselben Reagenzien können verwendet
werden, und BSA wird wieder bevorzugt.
Ein typisches Inkubationsmedium enthält 0,2 ml PBS. das 2 Gew.-% BSA enthält, 0,02 M EDTA c.ier ein
anderes Chelierungsmittel, 5 μΙ Serum, 30 μΙ Antihuman-IgG
(Schaf) und 10 bis 20 μΙ 125J markiertes
Antigen.
Nach der Inkubation des typischen Inkubationsmediums werden 3 ml PPS zu der Reaktionsmischung
gegeben, -velche dann bei etwa 2000 bis 3000 zentrifugiert wird. Die obenstehenden Fraktionen
werden verworfen, und das Zentrifugenröhrchen wird wieder mit 3 ml PPS gewaschen und erneut zentrifugiert.
Der obenstehende Teil wird verworfen und der Niederschlag, beispielsweise mit einem Gamrnazähler.
untersucht.
Natürlich können wie bei dem Filtrierverfahren andere Puffer in dem Zentrifugierungsverfahren verwenr'it
werden. In beiden Verfahren kann das Chelierungsmittel weggelassen werden. Während das
Verfahren mit ur) als dem nachwcsbaiei Element
beschrieben worden ist, können auch andere, wie z. B. HC-Essigsäurear.hydrid, Maleinsäureanhydrid, Fluor-dinitrobenzol,
Fluorescein und Isothiocyanat; »P-Diisopropyl-fluor-Phosphat;
und J5S-Phenylisothiocyanat, verwendet werden. Das bevorzugte nachweisbare
Element ist 125J, da eine Scintillationslösung nicht
erforderlich ist, wenn es in einem Gammhstrahlenspektrometer
verwendet wird, und es sich um einen genügend schwachen Gammastrahler mit ausreichend
kurzer Halbwertszeu handelt, um die vielen Gefahren,
die beim Arbeiten damit verbunden sind, zu vermeiden.
Ein Vergleich der Radioaktivität der bekannten Dositiven und neeativen Seren unter Anwendung des
Filtrieruntersuchungsverfahrens wird in der Abbildung
dargestellt, und die Reaktion ist — wie angegeben — zu der Menge des hinzugefügten Antigens direkt proportional.
In Abhängigkeit der Antigenherstellung und der in den Seren verwendeten Gonokokken-Antikörper
kann das Verhältnis des durch die positiven Seren festgesetzten markierten Antigens zu dem der negativen
Seren von 10/1 bis 30/1 variieren.
Es ist wichtig, wenn auch nicht entscheidend, daß da·;
GC-Antigcn zu jeder Probe etwa zur selben Zeit, und
zwar innerhalb von etwa 2 Minuten nach dem Antihuman-lgG (Schaf) hinzugefügt wird, da das
Ausmaß des Antigen-Niederschlags mit seiner Zugabe-/.eil
in Beziehung steht. Wenn es z. B. 60 Minuten nach dem Antihuman-lgG hinzugefügt wird, wird die
Antigenl'ixierung um fast die Hälfte reduziert. Wenn dagegen das Antigen zu den negativen Seren gerade vor
dem Äntihuman-lgG zugegeben wird, werden sehr hohe Werte erhalten, was tatsächlich das positive zu dem
negativen Verhältnis auf etwa 3 : 1 reduziert. Diese Faktoren können jedoch kompensiert werden, wenn es
aus einigen Gründen erwünscht oder notwendig ist, die Zugabe des GC-Antigens zu verzögern.
Gewöhnlich sind Wiederholungsreaktionen, die nicht mehr als 3000 bis 6500 cpm des markierten GC-Antigens
enthalten, zur Unterscheidung zwischen positiven und negativen Seren zweckmäßig. Vergleichsversuche
werden mit Blindproben oder mit negativen Pools oder Seren gemacht. Bei dem optimalen Verfahren wird eine
der Abbildung ähnliche Titrationskurve hergestellt. Gewöhnlich kann ein Serum für positiv gehalten
werden, wenn es den dreifachen Antigenwert, der mit einem negativen Pool festgestellt ist, zeigt.
Zum Nachweis der Sensitivität und Spezifität dieses Verfahrens wurden 152 Seren (57 Männer und 95
Frauen) in einem Doppel-Blindversuch untersucht. Nur Hie Seren der Patienten mit einer bakteriologisch
bestätigten Diagnose für Gonorrhöe galten als positiv, während die negativen Vergleichsseren von Individuen
mit negativen bakteriologischen und klinischen F.rgebnissen erhalten wurden.
Wie in der Tabelle angegeben wird, schafft das erfindungsgemäße Verfahren einen hohen Grad an
Zuverlässigkeit beim Nachweis der Gonorrhöe bei Männern und Frauen. Rs war dahrr möglich. 97% ilcr
infizierten Männer und 88% der infizierten Frauen genau zu identifizieren. Falsche positive Ergebnisse
wurden in nur drei Fällen erhalten. In dem Test waren 20 zweifache und 2 dreifache Versuche enthalten, und in
keinem Fall bestand eine Diskrepanz unter diesen Ergebnissen. Die Unmöglichkeit, in einigen Beispielen
positive Fälle nachzuweisen, ist nicht überraschend, da die Antikörpertiter, zu der Zeit, zu welcher die
Serumproben entnommen wurden, noch nicht nachweisbare
Mengen erreicht zu haben brauchen.
Vergleich von Kulturen und Failgeschichtsdiagnosen für Gonorrhöe mit der
Radioimmun-Untersuchung
Geschlecht | Positiv Kultur |
RIA | 87 88 |
Negativ [•allgeschichlc und Kultur |
RIA | 90 97 |
Männlich Weiblich |
38 60 |
33 53 |
I Blau | 19 35 |
17 34 |
|
Hier/ u | Zeichnungen | |||||
Claims (1)
1. Verfahren zum radioimmunologischen Nachweis von Neisseria gonorrhoae-Antikörpern in
Humanseren durch Überführen der Antikörper mit Hilfe von hitzeempfindlichen, durch eine Wachstumskultur
von Neisseria gonorrhoae gebildeten Antigenen und Antihuman-IgG in ein radioaktiv
markiertes Antigen-Antikörper-Konjugat, d a durch gekennzeichnet, daß man
A) das zu untersuchende Serum mit einem wäßrigen Puffer mischt und mit Antihuman-IgG
versetzt,
B) der in Stufe A) erhaltenen Mischung das hitzeempfindliche, von Neisseria gonorrhoae
gebildete und radioaktiv markierte Antigen zusetzt,
C) die ir Stufe B) erhaltene Mischung etwa 2 bis 24 Stunden bei etwa 4 bis 45° C und einem
pH-Wert von 6,5 bis 8,5 inkubiert und
D) den Grad der Radioaktivität des von dem in Stufe C) bei Anwesenheit von Antikörpern
erhaltenen Antigen-Antikörper-Konjugat bestimmt.
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