DE1220854B - Verfahren zur Herstellung von delta 1,3-Androstadien-17beta-olen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο - 25/04

Nummer: 1220854

Aktenzeichen: S 86192IV b/12 ο

Anmeldetag: 16. Juli 1963

Auslegetag: 14. Juli 1966

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ^^-Androstadien-17/?-olen der allgemeinen Formel

OR

Verfahren zur Herstellung von
^i,3.Androstadien-17j3-olen

In der obigen Formel steht R für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarboxonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe.

Die obenerwähnte Acylgruppe wird von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt, ungesättigt, gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch oder aromatisch und durch funktioneile Gruppen, wie z. B. Oxygruppen, Alkoxygruppen mit bis 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino- oder. Halogengruppen substituiert sein kann. Typische Estergruppen sind die Acetat-, Propionat-, önanthat-, Benzoat-, Trimethylacetat-, tert.-Butylacetat-, Phenoxyacetat-, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- oder jö-Chlorpropionatgruppe.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wirksame anabolische Mittel mit niedriger androgener Wirksamkeit, zeigen eine antiöstrogene und antigonadotrophe Wirkung und erniedrigen den Cholesterinspiegel im Blutserum und der Nebenniere.

OAc

Anmelder:

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Vertreten

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Bowers,

Dr. Alexander D. Cross, Palo Alto, Calif.

(V. St. A.)

So ist ζ. B. das anabolisch-androgene Verhältnis von /l^-Androstadien-njÖ-ol 2 : 1, während es beim

25" Testosteron 1 : 1 ist. Auf Grund dieser niedrigen androgenen Wirkung sind die neuen Verbindungen z. B. zur Behandlung von Schwächezuständen, Altersbeschwerden, zurückgebliebenem Wachstum von Kindern, bei Rekonvaleszenten und zur schnellen

3c Gewichtszunahme, wie bei Frühgeburten und postoperativen Schwächezuständen besonders wertvoll. Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen werden durch das Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

OAc

OAc

HO

609 589/350

OAc

IX

VII

In den obigen Formeln hat R die bereits angegebene Bedeutung, Ac steht für die Acetylgruppe, X für Chlor oder Fluor und R² für eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe.

Das als Ausgangsverbindung im obigen Verfahren verwendete /l²'⁴-Androstadien-17/?-ol-acetat (I) wird hergestellt durch Dibromierung des Acetats von Androstan-17/3-ol-3-on, Behandlung des erhaltenen 2,4-Dibrom-3-keto-derivates mit Natriumjodid in Acetonlösung, Reduktion des so erhaltenen 2-Jodtestosteronacetats mit einem Doppelmetallhydrid zur Erzielung des 2-Jod-J⁴-androsten-3/5,17ß-diol-17-acetats und · abschließende Behandlung dieser Verbindung mit .Zink-Kupfer-Paar in Essigsäure. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung (I) mit einem Überschuß von Diboran in Tetrahydrofuranlösung behandelt und die erhaltene Verbindung etwa 2 Stunden, mit Wasserstoffperoxyd umgesetzt. Chromatographie der erhaltenen Produkte liefert das /I²-Androsten-4a,17/S-diol-17-acetat (II) und zl⁴-Androsten-2a,17ß-diol-17-acetat (III). Die Verbindung II liefert nach Behandlung mit Thionylchlorid in einer Ätherlösung bei etwa 0⁰C für die Dauer von etwa 6 Minuten das Acetat von 4a-Chlor-zl²-androsten- Πβ-ol (IV). Nach Behandlung des Acetats von 4a-Chlor-./l²-androsten-17/?-ol mit einem Alkalimetallfiuorid oder -Chlorid, wie z. B. Kaliumfiuorid oder -chlorid, in einem "inerten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, wird nach Chromatographie das entsprechende 4/S-Halogen-zl²-androsten-17/S-ol-acetat (V) bzw. 2a-Halogen-zl³-androsten-17_/8-ol-acetat (VI) erhalten. Die Behandlung des letztgenannten 2-Halogen-zl³-derivates (VI) mit einem Alkalimetallhydrid, wie z. B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei Rückflußtemperatur liefert das Acetat von /I^-Androstadien-17/S-ol (VII; R = Acetyl).

Sodann werden gegebenenfalls die folgenden Maßnahmen durchgeführt:

Durch übliche Verseifung der Verbindung VII in einem basischen Medium wird der entsprechende freie 17/S-Alkohol (VII; R = H) erhalten, der mit Chromtrioxyd in Pyridin zu zl^-Androstadien-17-on (VIII) oxydiert wird. Dieses Keton liefert nach Behandlung mit einem niedrigen Alkylmagnesiumhalogenid, wie z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylmagnesiumbromid, die entsprechenden 17a-niedrigalkyl-17£-Alkohole (IX; R = H, R² = niedrig Alkyl). Das genannte 17-Keton liefert nach Behandlung mit einem niedrigen Alkin, wie z. B. Acetylen, in tert. Amylalkohol und in Anwesenheit von Kaliumtert.-amylat die entsprechenden 17a-niedrig-Alkinyl-17/S-ol-derivate (IX; R = H, R² = niedrig Alkinyl), die danach mit etwa lmolarem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z. B. vorhydriertes 2%iges Palladium-Calciumcarbonat, zu den entsprechenden 17a-niedrig-Alkenyl-17/S-ol-derivaten (IX; R = H, R² = niedrig Alkenyl) hydriert werden können.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen mit einer sekundären Hydroxylgruppe, nämlieh die 17a-unsubstituierten 17/?~Alkohole, werden in üblicher Weise mit dem Anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen in Pyridin verestert, wodurch die entsprechenden 17/S-Acyloxyderivate (IX; R = Acyl) erhalten werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 17a-substituierten 17/3-ol-Derivate werden in üblicher Weise in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid oder Capronsäureanhydrid zu den entsprechenden 17/S-Estern (IX; R = Acyl) acyliert.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Ein langsamer Diboranstrom wurde durch eine Lösung aus 1 g zl²>⁴-Androstadien-17/S-ol-acetat in 125 ecm Tetrahydrofuran 1 Stunde hindurchgeleitet. (Nach 20 Minuten wurde die Lösung warm, dann fiel die Temperatur langsam). Das überschüssige Diboran wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Dann wurde 11 Wasser zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet; so wurden 9,6 g der organischen Borverbindung erhalten.

Dieses Material wurde in 200 ecm Tetrahydrofuran gelöst und mit 45 ecm 35%igem Wasserstoffperoxyd unter Rühren behandelt, wobei die Temperatur um 15 ⁰C gehalten wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, danach der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet und so ein Rückstand erhalten, der nach Chromatographie auf 40 g Tonerde das zl²-Androsten-4a,17ß-diol-17-acetat und A⁴-Androsten-2a,17/3-diol-17-acetat lieferte.

Eine Lösung aus Ig ./l²-Androsten-4a,17ß-diol-17-acetat in 50 ecm wasserfreiem Äther wurde mit 1,5 ecm gereinigtem Thionylchlorid bei 0⁰C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 6 Minuten stehengelassen, dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äther—Äthylacetat lieferte das 4a-Chlor-zl²-androsten-17jS-ol-acetat.

Eine Mischung aus 1 g 4a-Chlor-zl²-androsten-17/i-ol-acetat, 2 g Kaliumchlorid und 30 ecm Acetonitril wurde 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einge-

dampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf 40 g Tonerde chromatographiert und so das 40-Chlorz!²-androsten-17ß-ol-acetat und 2a-ChIor-zJ³-androsten-170-ol-acetat erhalten.

Ersetzte man Kaliumchlorid durch Kaliumfiuorid. so wurden das 40-Fluor-zl²-androsten-17/3-ol-acetat und 2a-Fluor-zJ³-androsten-17/S-ol-acetat erhalten.

Eine Mischung aus 1 g 2a-Chlor-zl³-androsten-170-ol-acetat, 1 g Natriumhydrid und 50 ecm trockenem Toluol wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, Dann wurde das überschüssige Hydrid vorsichtig mit tert.-Butanol zersetzt. Die Mischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, die organische Schicht getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das A¹^-Androstadien-170-ol-acetat; F. = 124 bis 125°C; [a]_D = +62° (CHCI3); Xmax = 262 ΙΏμ; log f = 3,58 (in C₂H₅OH).

Eine Suspension aus 1 g /J ¹^³-Androstadien-170-olacetat in 60 ecm Methanol wurde mit einer Lösung aus 1 g Kaliumcarbonat in 60 ecm Wasser behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann in Eis abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und aus Aceton — Hexan umkristallisiert; so wurde das zl^-Androstadien-n^-ol erhalten. F. = 147 bis 148⁰C; [u]o = +59° (CHCl₃); X_max = 262 πΐμ; log ε = 3,57 (in EtOH).

Eine Lösung aus 6 g zl ¹^³-Androstadien-17/f-ol in 120 ecm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 120 ecm Pyridin zugegeben, die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit Äthylacetat verdünnt, durch Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite) filtriert und das Filtrat gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das ji.s-Androstadien-n-on; F. = 129 bis 130⁰C; [a]_B = +184° (CHCl₃); λ_Μαχ = 262 ΐημ; logt = 3,57.

Eine Lösung aus 5 g /l^-Androstadien-H-on in 250 ecm thiophenfreiem Benzol wurde mit 27.5 ecm 4 n-Methylmagnesiumbromid in Äther behandelt und die Mischung 3 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde vorsichtig mit überschüssiger wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt und das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Umkristallisation aus Methylchlorid-Hexan lieferte das 17a - Methyl - Δ¹·³ - androstadien - 170 - öl; F. = 118 bis 119°C; [a]„ = +48° (CHCl₃); l_max = 262 πΐμ; log ε = 3,55.

Alternativ kann man folgendermaßen arbeiten: Eine Lösung aus 1 g Δ^χ·^ζ-Androstadien- 17-on in 30 ecm wasserfreiem Benzol wurde unter Stickstoff zu einer Lösung zugegeben, die durch Lösen von 1,4 g Kalium in 30 ecm tert.-Amylalkohol hergestellt worden war. Durch die Lösung wurde 40 Stunden ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen geleitet, worauf die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert wurde. iDie organischen Extrakte wurden dann neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes auf 70 g alkalischer Tonerde lieferte in den Hexan-Benzol-(2 : 3)-Fraktionen ein Produkt, das nach Umkristallisation aus Aceton—Hexan das Ha-Äthinyl-zl^-andiOstadien-n/J-ol ergab; F. = 142 bis 143°C; [a]_D = +17° (CHCl₃); l_max = 262 ηΐμ; log e = 3,58.

Eine Lösung aus 1 g 17a-Äthinyl-/l¹'³-androstadien-170-ol in 40 ecm Pyridin wurde bei 25 ⁰C und 570 mm in Anwesenheit von 400 mg vorhydriertem 2°/oigem Palladium - Calciumcarbonat - Katalysator hydriert.

Nach Absorption von l.lmolarem Äquivalent Wasserstoff wurde die Reaktion unterbrochen, der Katalysator durch Filtrieren durch »Celite« abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und die vereinigten Lösungen mit Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch das rohe Vinylderivat erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde in Äthylacetat gelöst, die organische Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Aceton lieferte das 17a-Vinyl-zl¹ ^-androstadien-17/S-ol. F. = 126 bis 129°C; X_max = 262 ΐη_μ; log e = 3,56.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 1 g J^li3-Androstadien-170-ol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Propionsäureanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, in Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton—Hexan lieferte das A¹·³ - Androstadien - 170 - öl - propionat; F. = 131 bis 133°C; A_max = 262 πΐμ; log ε = 3,58.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von zl^-Androstadien-170-olen der allgemeinen Formel

   worin R für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R' für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl^:, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acetat von Λ²·⁴-Αη-drostadien-17-ol mit Diboran behandelt, anschließend mit Wasserstoffperoxyd umsetzt und so eine Mischung aus dem 17-Acetat von zJ²-Androsten-4a.l70-diol und 17-Acetat des zl⁴-Androsten-2a~170-diol erhält, die chromatographisch getrennt werden, die erstgenannte Verbindung mit Thionylchlorid umsetzt, das erhaltene 4a-Chlor-J²-androsten-170-ol-acetat mit einem Alkalimetallchlorid oder -fluorid umsetzt und eine Mischung aus dem entsprechenden 40-Halogen-J²-androsten-170-ol-acetat und 2a-Halogen-,J³-androsten-170-ol-acetat erhält, worauf die 2-Halogenverbindung mit Natriumhydrid in Toluol behandelt wird, um das Acetat des J¹^-An-

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   drostadien-17/3-ol zu erhalten, worauf man nach c) gegebenenfalls eine niedere Alkyl-, Alkenyl-

   an sich bekannten Methoden oder Alkinylgruppe in 17a-Stellung einführt,

   a) gegebenenfalls die Acetatgruppe durch Be- und

   handlung mit Alkali verseift, d) anschließend gegebenenfalls die Hydroxyl-

   b) gegebenenfalls das J^-Androstadien-nß-ol 5 mit dem Anhydrid einer Kohlenwasserstoffmit Chromtrioxyd in Pyridin, zum A¹^-An- carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffdrostadien-17-on oxydiert, atomen verestert.

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