DE2823938A1

DE2823938A1 - Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2823938A1
Application number: DE19782823938
Authority: DE
Inventors: Friedrich-Johannes D Kaemmerer; Rudolf Dr Schleyerbach
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-06-05
Filing date: 1978-06-01
Publication date: 1979-12-13
Also published as: DE2524959C2; DE2524959A1

Description

soxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Mittel ~~~ Zusatz zu Patentanmeldung o 25 24 959.5 (HOE 75/F 149) Nach DT-OS 25 24 959 (HOE 75/F 149) sind 5-Methylisoxazo 4-carbonsäureanilide mit antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften bekannt.
Es wurden neue pharmakologisch wirksame 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide der Formel 1 gefunden, worin R Wasserstoff oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Ihrer vorteilhaften antiphlogistische Wirkung wegen sind diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Substituent R in para-Stellung zur Carbonylgruppe steht.
Das Verfahren zur erstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Methvlisoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel II in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO- oder ZO-CO-O-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend der Formel II (ohne X) und Z für (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, mit einem Anilin der Formel III worin R Wasserstoff oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Verteilungs- oder Lösungsmittel durchgeführt, das sich gegenüber den Reaktionspartnern indifferent verhält.. Hierfür kommen beispielsweise Nitrile, wie Acetonitril, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol infrage.
Bevorzugtes Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I tst die Umsetzung des Carbonsäurechlorids der FormelII mit einem Anilin der Formel III. Dabei ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder -alkoholaten, organischen Basen, beipsielsweise Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin oder dem jeweiligen im Überschuß eingesetzten Anilin bei Temperaturen zwischen 0 und 1600C, vorzugsweise zwischen 20 und 80°C, durchzuführen. Die Reaktionszeiten können von wenigen Minuten bis zu zwei Stunden betragen.
Die als Ausgangsstoffe benötigten %-Methylisoxazol-4-carbonsäure-Derivate der Formel II werden entsprechend DRP-634 285 durch Umsetzung von Äthoxymethylidenacetessigester mit Hydroxylamin zum 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureester, saures Verseifen des so erhaltenen Esters, vorzugsweise einem Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure im Verhältnis 1 : 1, zur 5-Methylisexazol-4-carbonsäure und Überführen dieser Carbonsäure nach üblichen Methoden in die Carbonsäurehalogenide, Ester oder gemischten Anhydride, erhalten.
Als Carbonsäure-Derivate der Formel II kommen in Betracht: 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurephenylester, insbesondere der 2, 4-Dichlorphenylester oder der 2,4,6-Trichlorphenylester, weiterhin 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanhydri.de, insbesondere solche,in denen X den Methoxycarbonyloxyrest, den Äthoxycarbonylrest, den Phenoxycarbonyloxyrest oder den Benzyloxycarbonyloxyrest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen starke antiphlogistische und analgetische sowie antipyretische Eigenschaften Die antiphlogistische Wirkung wurde an der Adjuvans-Arthritis der Ratte (Pearson, C.Ai. and Wood, F.D., Arthrit.
Rheumat. 2, (1959), 440), die analge-tische Wirkung am Writhing-Test der Maus (Sigmund, E. et al., Proc Soc. Exp.
Biol. Med. 95 (1957), 729) nachgewiesen.
Herstellungsbeispiele 1. 5eMethylisoxazol -4-carbonsäure- [4- (4-chlo-benzoyl] -anilid der Formel I a) 0,1 Mol 4-Amino-4'-chlorbenzophenon der Formel III (23,2 g), suspendiert in 300 ml Acetonitril, werden bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0,05 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid der Formel II (7,3 g) in 20 ml Acetonitril versetzt. Nach 15 Minuten weiteren Rührens wird der Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Acetonitrilphasen werden im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bei 400C zur Trockne gebracht. Man erhält so 10,4 g (89,8 % der Theorie) eines kristallinen Pulvers; Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol 169 bis 173°C.
b) 0,1 Mol 4-Amino-4'-chlorbenzophenon der Formel III (23,2 g), suspendiert in einer Lösung von 0,1 Mol 4-Fluorphenyl-5-methylisoxazol-4-carboxylat der Formel II (22.1 g) in 300 ml Tetrahydrofuran, werden 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Niederschlaq abqesauqt und mit Tetrahydrofuran qewaschen. Die vereiniqten Tetrahydrofuranphasen werden unter vermindertem Druck bei 400C zur Trockne qebracht. Man erhält so 16,2 q (69,8 % der Theorie) eines kristallinen Pulvers; Schmelpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol: 169 bis 173°C.
c) 0,1 Mol 4-Amino-4'-chlorbenzophenon der Formel III (23,2 q), suspendiert in einer Lösung von 0,1 Mol Benzyloxycarbonyl-5-methylisoxazol-4.-carboxylat der Formel II (26,1 g) in 300 ml Tetrahydrofuran, werden 85 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Tetrahydrofuranphasen werden unter vermindertem Druck bei 400C zur Trockne gebracht. Man erhält so 16,9 g (73 % der Theorie) eines kristallinen Pulvers; Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol: 169 bis 1730C.
Nach dem vorstehend angegebenen Verfahren wurden auch die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1: 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureanilide der Formel I Nr. R Schmelzpunkt °C 1 H 174 - 77 (Zers.) 2 4'-F 157 - 161 3 4'-Cl 169 - 173 4 4'-Br 166 - 170 1. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-benzoyl)-anilid 2. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-[4-(4-fluor)-benzoyl]-anilid 3. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-[4-(4-chlor)-benzoyl]-anilid 4. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-[4-(4-brom)-benzoyl]-anilid

Claims

Patentansprüche: t i. 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide der Formel I in der R Wasserstoff oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel II in der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO- oder ZO-CO-O-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls, durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend der Formel II und Z für (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, mit einem Anilin der Formel III umsetzt, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man vom 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid der Formel II ausgeht und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Konstituens.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Entzündungen, Fieber und Schmerz.