DE2519318C2 - 7-chloro-2,3-dihydro-6-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepines, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents
7-chloro-2,3-dihydro-6-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepines, processes for their preparation and pharmaceuticals containing themInfo
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Description
OHOH
worinwherein
X und R die oben genannten Bedeutungen haben, mit Pivallnsäure in Anwesenheit eines Veresterungs-Hilfsmlttels In einem halogenlerten Kohlenwasserstoff oder Äther als Lösungsmittel umsetzt, oderX and R have the meanings given above, with pivallnic acid in the presence of one Esterification auxiliaries in a halogenated Reacts hydrocarbon or ether as a solvent, or
b) die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktiven Pivallnsäurederivat in basischem Medium umsetzt, oderb) the compound of the general formula II with a reactive Pivallnsäurederivat in basic Medium converts, or
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIc) a compound of the general formula III
3. Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und Formulierungsmitteln. 3. Medicament, consisting of at least one compound according to claim 1 and usual, pharmaceutical compatible carriers and formulants.
worinwherein
X und R die obengenannten Bedeutungen haben, mit Plvallnsäureanhydrld oder Plvaloylchlorkl gegebenenfalls In Anwesenheit eines basischen Lösungsmittels umsetzt.X and R have the meanings given above, with Plvallnsäureanhydrld or Plvaloylchlorkl optionally reacted in the presence of a basic solvent.
Die Erfindung betrifft V-Chlor^-dlhydro-S-phenyl-The invention relates to V-chlorine ^ -dlhydro-S-phenyl-
1 H^-oxoO-pivaloyloxi-! ,4-benzodiazepine, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende1 H ^ -oxoO-pivaloyloxi-! , 4-benzodiazepine, method for the preparation of these compounds and containing them
ίο Arzneimittel, wie sie in den Ansprüchen gekennzeichnet sind.ίο Medicines as characterized in the claims are.
Die erfindungsgemäßen T-Chlor^-dihydro-S-phenyllH-2-oxo-3-pivaIoyIoxi-I,4-benzodiazepine zeichnen sich durch antikonvulsive, muskelrelaxierende, anxiolytische und sedative Wirkungen aus.The T-chloro ^ -dihydro-S-phenyllH-2-oxo-3-pivaIoyIoxi-1,4-benzodiazepines according to the invention are characterized by anticonvulsant, muscle-relaxing, anxiolytic and sedative effects.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Verfahrensweise a) wird vorteilhaft In Anwesenheit von Ν,Ν'-Dlcyclohexylcarbodlimid mi Carbonyldi-Imidazol als Veresterungsmittel in Methylenchlorid, Chloroform oder Äther ausgeführt. Als reaktives Plvallnsäurederival bei der Verfahrensweise b) ist das Anhydrid oder Chlorid, vorzugsweise in einer Pyridinlösung, geeignet. Dabei erhält man in vorzüglicher Ausbeute die erfindungsgemäßen Verbindungen der rllgemeinen Formel I. Bei der Verfahrensweise c), einer sogenannten PoIonowsky-Reaktion, dient bei Verwendung des Anhydrides zum Beispiel Pyridln als Lösungsmittel. Benutzt man das Pivaloylchlorld, so kann ein Überschuß desselben als Lösungsmittel verwendet werden. Auch auf diesem Wege erhält man die erfindungsgemEßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in vorzüglicher Ausbeute.The preparation of the compounds according to the invention according to procedure a) is advantageous in the presence of Ν, Ν'-cyclohexylcarbodlimide with carbonyldi-imidazole carried out as an esterifying agent in methylene chloride, chloroform or ether. As a reactive Plvallnsäurederival in procedure b) the anhydride or chloride, preferably in a pyridine solution, is suitable. The compounds of the general formula I according to the invention are obtained in excellent yield. In procedure c), a so-called PoIonowsky reaction, the anhydride is used for example pyridine as a solvent. If the Pivaloylchlorld is used, an excess of it can be used as Solvents can be used. The compounds according to the invention are also obtained in this way of the general formula I in excellent yield.
Wie oben bereits gesagt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antikonvulsive, muskelrelaxierende, anxiolytische und sedative Wirkung. Sie sind praktisch nicht-toxisch, die LDS0 für eine erfindungsgemäße Verbindung, nämlich das T-Chlor^-dlhydro-S-phenyl-lH-2-oxo-3-plvaloyloxi-l,4-benzodlazepin, nachstehend mit dem Internationalen Freinamen »Pivoxazepam« bezeichnet, konnte daher nicht bestimmt werden, denn bei Intravenöser und bei oraler Verabreichung an Mäuse konnten bei Dosen bis zu 16 g/kg Körpergewicht keine Todesfälle festgestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden In Verbindung mit üblichen Trägern, Formulierungsmitteln und Verdünnungsmitteln als Arznelmlt-IeI verwendet, die für alle bekannten Darreichungsformen formuliert werden können.As already stated above, the compounds according to the invention have anticonvulsant, muscle-relaxing, anxiolytic and sedative effects. They are practically non-toxic, the LD S0 for a compound according to the invention, namely the T-chloro ^ -dlhydro-S-phenyl-1H-2-oxo-3-plvaloyloxi-1,4-benzodlazepine, hereinafter referred to as the international non-proprietary name » Pivoxazepam «could therefore not be determined, since no deaths were found after intravenous or oral administration to mice at doses of up to 16 g / kg body weight. The compounds according to the invention are used in conjunction with customary carriers, formulation agents and diluents as medicament-IeI which can be formulated for all known dosage forms.
Die anti-konvulsive Wirkung von Pivoxazepam wurdeThe anti-convulsive effects of pivotoxazepam was increased
bestimmt anhand der Inhibierung der konvulsiven KrIsIs, die bei Mäusen durch subkutane Verabreichung von Pentetrazol In einer Dosis von 125 mg/kg hervorgerufen worden war.determined on the basis of the inhibition of convulsive KrIsIs, which in mice by subcutaneous administration of pentetrazole It was induced at a dose of 125 mg / kg.
Die muskelrelaxierende Wirkung wurde gemessen, indem man r.n Mäusen testete, ob sie auf einer um 30° geneigten Ebene Im Stehen das Gleichgewicht halten konnten.The muscle relaxant effect was measured by testing r.n mice, whether they were on a 30 ° inclined plane were able to keep their balance while standing.
Bei diesen Versuchen ergaben sich EDi0-Werte von 1,15 mg/kg bzw. 26 mg/kg.These experiments gave ED i0 values of 1.15 mg / kg and 26 mg / kg, respectively.
Die Ergebnisse eines Versuchsberichtes zeigen, daß Pivoxazepam hauptsächlich eine anxiolytische Wirksamkelt besitzt und Im Vergleich mit dem bekannten Oxazepam sedative, hypnotische und muskelrelaxierende Eigenschaften aufweist, die niedriger als beim Oxazepam sind. Aus diesem Grund Ist das Pivoxazepam wegen des geringeren Risikos von Nebenwirkungen, die In den melsten Fällen unerwünscht sind, bei der Behandlung neurologischer Erkrankungszustände geeigneter als Oxazepam.The results of an experimental report show that pivotoxazepam is mainly an anxiolytic effect possesses and in comparison with the well-known oxazepam sedative, hypnotic and muscle relaxant Has properties that are lower than those of oxazepam are. Because of this, the pivoxazepam is because of the lower risk of side effects that may occur Cases are undesirable in treating neurological Disease states more suitable than oxazepam.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaullchung der Erfindung.The following examples serve for further illustration the invention.
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3-pivaloyloxi-l,4-benzodiazepIn. Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepine.
10g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3-hydroxl-l,4-benzod!azep!n (Oxazepam) und 50 ml Pyridin werden in einen 100-ml-Kolben gegossen. Dann gibt man 3,98 g (0,0214 Mol) Plvalinsäureanhydrid zu. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden unter Rühren auf 80° C. Danach wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren in eine andere Mischung gegossen, bestehend auf 150 ml Wasser und 100 g Eis, worauf weiße Kristalle ausfallen, die abfiltriert und zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumblcarbonatlösung gewaschen werden. Dann werden die Kristalle Im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wobei man 12,65 g (0,0341 Mol) erhält; die Ausbeute beträgt 95%. Nach Umkristalllsatlon aus Äthanol erhält man 10,05 g (0,0270 Mol) reines 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3-pivaloyloxi-l,4-benzodlazepin In einer Gesamtausbeute von 80%.10 g (0.0358 mol) 7-chloro-2,3-dlhydro-5-phenyl-1H-2-oxo-3-hydroxl-1,4-benzod! Azep! N (Oxazepam) and 50 ml of pyridine are poured into a 100 ml flask. then 3.98 g (0.0214 mol) of plvalic anhydride are added. The mixture is heated to 80 ° C. for 4 hours with stirring. The reaction mixture is then vigorously stirred Stir poured into another mixture, consisting of 150 ml of water and 100 g of ice, whereupon white Crystals precipitate, which are filtered off and washed twice with water and washed once with a saturated sodium bicarbonate solution. Then the crystals Im Dried in vacuo over calcium chloride to give 12.65 g (0.0341 mole); the yield is 95%. After recrystallization from ethanol, 10.05 g (0.0270 mol) of pure 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxy-1,4-benzodlazepine are obtained In an overall yield of 80%.
Beispiel laExample la
500 ml Pyridin und 116 g (0,96 Mol) Pivaloylchlorid werden unter mechanischem Rühren in einem 1000-ml-Kolben gemischt. Dann gibt man rasch 200 g (0,697 Mol) gelöstes Oxazepam zu. Man rührt die Suspension eine Stunde bei 50° C weiter. Dann wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren In eine Mischung, bestehend aus 3,5 1 konz. wäßriger Chlorwasserstoffsäure, 3,01 Wasser und 500 g Eis, gegossen. Diese neue Mischung rührt man 1 Stunde weiter, filtriert dann durch eine poröse Platte, wäscht zweimal mit Wasser und einmal mit 200 ml gesättigter NatriumblcarDonatlösung, und nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat, filtriert man erneut und trocknet bei Raumtemperatur. Man erhält 243,9 g (0,657 Mol) reines Produkt. Die Ausbeute beträgt 94%. Die Umkristalllsatlon erfolgt wie In den, vorstehenden Beispiel.500 ml of pyridine and 116 g (0.96 mol) of pivaloyl chloride are placed in a 1000 ml flask with mechanical stirring mixed. 200 g (0.697 mol) of dissolved oxazepam are then quickly added. The suspension is stirred Hour at 50 ° C. Then the reaction mixture is made into a mixture with vigorous stirring from 3.5 1 conc. aqueous hydrochloric acid, 3.0 liters of water and 500 g of ice. This new one The mixture is stirred for a further 1 hour, then filtered through a porous plate, washed twice with water and once with 200 ml of saturated sodium carbonate solution, and after stirring for a further 30 minutes, filtered one again and dried at room temperature. 243.9 g (0.657 mol) of pure product are obtained. The yield is 94%. The recrystallization occurs as in the, example above.
Beispiel IbExample Ib
Man bildet eine Lösung mit 2,75 g (0,027 Mol) Plvallnsäure in Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man
4,45 g (0,027 Mol) Carbonyldilmidazol, woraufhin eine Gasentwicklung beobachtet wird. Wenn die Gasentwicklung
aufhört, gibt man 6.88 g (0,024 Mol) Oxazepam zu. Diese Lösung rührt man 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur
und gießt sie dann in Wasser. Es fallen Kristalle aus, die zwei- bis dreimal mit Wasser gewaschen werden,
wodurch man 7,78 g (0,021 Mol) Produkt erhält. Nach Umkrlstallisatlon aus Äthanol beträgt die Ausbeute 80%.
Elementaranalyse: C
berechnet: 64,37A solution is formed with 2.75 g (0.027 mol) of polyvalic acid in tetrahydrofuran. 4.45 g (0.027 mol) of carbonyldilmidazole are added to this solution, whereupon the evolution of gas is observed. When the evolution of gas ceases, 6.88 g (0.024 mol) of oxazepam are added. This solution is stirred for 2 to 4 hours at room temperature and then poured into water. Crystals precipitate and are washed two to three times with water, giving 7.78 g (0.021 mol) of product. After recrystallization from ethanol, the yield is 80%. Elemental analysis: C.
calculated: 64.37
gefunden: 64,78found: 64.78
H N
5,01 7,50%
5,16 7,55%HN
5.01 7.50%
5.16 7.55%
Beispiel IcExample Ic
Man löst 10,32 g (0,036 Mol) Oxapepam In 50 ml Methylenchlorid. Dann gibt man 4,08 g (0,040 Mol) Plvalinsäure mit 7,98 g (0,040 Mol) Ν,Ν'-Dlcyclohexylcarbodlimid zu. Man rührt diese Lösung 15 Stunden bei 40° C und filtriert dann. Das Flltrat wird zur Trockne eingedampft. Die so gebildeten Kristalle werden zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 11,86 g (0,032 Mol) Produkt in einer Ausbeute von 89%. Nach Umkristalllsatlon aus Äthanol beträgt die Ausbeute 79%.Dissolve 10.32 g (0.036 mol) of oxapepam in 50 ml Methylene chloride. Then 4.08 g (0.040 mol) of plvalic acid are added with 7.98 g (0.040 mol) of Ν, Ν'-dlcyclohexylcarbodlimide to. This solution is stirred for 15 hours at 40 ° C. and then filtered. The filtrate is evaporated to dryness. The crystals thus formed are washed twice with water. 11.86 g (0.032 mol) of product are obtained in a yield of 89%. According to recrystallization from ethanol, the yield is 79%.
Bei der erflndungsgemäßen Verbindung handelt es sich um ein weißes kristallines Produkt mit der empirischen Formel CjnHioCINjOi; Schmelzpunkt 245 bis 246' C. F „, hei 2.10 mn In Äthanol Ist 980.The compound according to the invention is a white crystalline product with the empirical one Formula CjnHioCINjOi; Melting point 245 to 246 'C. F ", ie 2.10 mn in ethanol is 980.
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-lmethyl-2-oxo-3-plvaloyI-oxi-l,4-benzodIazep!n. Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1methyl-2-oxo-3-plvaloyI-oxi-1,4-benzodiazep! N.
to 250 ml wasserfreies Pyridin und 22,43 g (0,186 Mol, 40%iger molarer Überschuß) Pivaloylchlorid gießt man in einen 500 ml Kolben und gibt dann langsam 40 g (0,133 Mo!) 7-ChloΓ-2,3-dlhydro-5-phenyl-lH-l-methyl-2-oxo-3-hydroxi-l,4-benzodlazepin (Temazepam) zu. Diese Lösung wird I Std. auf 50° C erhitzt, dann abgekühlt und unter heftigem Rühren in 1500 ml Heptan gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und viermal mit 1 n-HCI und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 45.0 g (0,0117 Mol) Produkt In Form von weißen Krtetallen. Der Schmelzpunkt beträgt 201 bis 203° C. Die Ausbeute ist 88%. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel, Elulerungsmlttel: Chloroform-Methanol 9:1) ergibt dieses Material nur einen Fleck. Nach Umkristalllsatlon aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 199 bis 201° C.250 ml of anhydrous pyridine and 22.43 g (0.186 mol, 40% molar excess) of pivaloyl chloride are poured into a 500 ml flask and then slowly add 40 g (0.133 Mo!) of 7-ChloΓ-2,3-dlhydro-5-phenyl-1H-l-methyl-2-oxo-3-hydroxi-1,4-benzodlazepine (Temazepam) too. This solution is heated to 50 ° C. for 1 hour, then cooled and poured into 1500 ml of heptane with vigorous stirring. The precipitated crystals are filtered off and four times with 1 N HCl and washed twice with water. You get 45.0 g (0.0117 moles) of product In the form of white square metals. The melting point is 201 to 203 ° C. The yield is 88%. With thin-layer chromatography (base: silica gel, eluting agent: chloroform-methanol 9: 1) this material gives only one spot. According to recrystallization from ethanol, the melting point is 199 to 201 ° C.
Elementaranalyse: C H N ClElemental analysis: C H N Cl
gefunden: 65,20 5,41 7,62 9,51%found: 65.20 5.41 7.62 9.51%
berechnet: 63,53 5,50 7,28 9,21%calculated: 63.53 5.50 7.28 9.21%
Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1741 cm-', 1691 cm"1, 1478 cm"1, 1139 cm"1 und 700 cm"1.The infrared spectrum shows strong bands at 1741 cm " 1 , 1691 cm" 1, 1478 cm " 1 , 1139 cm" 1 and 700 cm " 1 .
Herstellung von 7-ChIor--2,3-dlhydro-5-(2-chlorphenyl)-lH-2-oxo-3-plvaloyl-oxl-l,4-benzodiazepin Preparation of 7-chloro-2,3-dlhydro-5- (2-chlorophenyl) -lH-2-oxo-3-pvaloyl-oxl-1,4-benzodiazepine
25OmI wasserfreies Pyridin und 21,10 g (0,175 Mol, 40%iger molarer Überschuß) Pivaloylchlorld werden in einen 500-ml-Kolben gegossen. Dann gibt man langsam 40 g (0,125 Mol) 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-G-rhlorphenyl)-lH-2-oxo-3-hydroxl-l,4-benzodlazepln (Lorazepam) zu, wobei sich eine Lösung ergibt. Diese Lösung erhitzt man ( Stunde unter Rühren auf 50° C, läßt sie dann abkühlen und gießt sie unter heftigem Rühren auf 1500 ml Heptan. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und viermal mit 1 n-HCI und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 44,0 g eines Produkts in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt 195 bis 197° C. Die Ausbeute beträgt 87%. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Sllicagel, Eluierungsmlttel: Methanol-Chloroform 9:1) gibt dieses Material nur einen Fleck. Nach Umkrlstalllsation aus Äthanol Ist der Schmelzpunkt 198,5 bis 200° C.25OmI anhydrous pyridine and 21.10 g (0.175 mol, 40% molar excess) Pivaloylchlorld are poured into a 500 ml flask. Then you give slowly 40 g (0.125 mol) of 7-chloro-2,3-dlhydro-5-G-chlorophenyl) -lH-2-oxo-3-hydroxl-1,4-benzodlazepln (Lorazepam), resulting in a solution. This solution is heated (Stirring at 50 ° C for one hour, then allowing it to cool and pouring it into 1500 ml of heptane with vigorous stirring. The precipitated crystals are filtered off and washed four times with 1N HCl and twice with water. Man receives 44.0 g of a product in the form of white crystals. Melting point 195 to 197 ° C. The yield is 87%. With thin layer chromatography (backing: Silicagel, eluent: methanol-chloroform 9: 1) gives this material just a stain. After recirculation from ethanol, the melting point is 198.5 to 200 ° C.
Elementaranalsye: C H N ClElemental analysis: C H N Cl
gefunden: 59,24 4,52 7,29 17,35%found: 59.24 4.52 7.29 17.35%
berechnet: 59,26 4,47 6,91 17,33%calculated: 59.26 4.47 6.91 17.33%
Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1705 cm-', 1128 cm-1 und 741 cm"1.The infrared spectrum shows strong bands at 1705 cm- ', 1128 cm- 1 and 741 cm " 1 .
Beispiel 3aExample 3a
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-(2-chlorphenyl)-lH^-oxoO-plvaloyl-oxl-l. 4-benzodlazeplnPreparation of 7-chloro-2,3-dlhydro-5- (2-chlorophenyl) -lH ^ -oxoO-pvaloyl-oxl-l. 4-benzodlazepln
15 g (0,0467 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-l H-2-oxo-3-hydroxl-l .4-benzodlazepln (Lorazepam) und 75 ml Pyridin gießt man in einen 100 ml Kolben, der mit einem magnetischen Rührer versehen ist.15 g (0.0467 mol) 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-chlorophenyl) -l H-2-oxo-3-hydroxl-l .4-benzodlazepln (Lorazepam) and 75 ml of pyridine are poured into a 100 ml flask, which is provided with a magnetic stirrer.
Dann gibt man 13,55 g (Ο,ΰάϋϊ MoI, 30%igen molaren Überschuß) Pivalinsäureanhydrid langsam zu. Die Reaktionsmischung wird unter heftigem Rühren in eine Mischung, bestehend aus 15OmI konz. Chlorwasserstoffsaure, 100 ml Wasser und 100 g Eis gegossen. Die ausgefällten weißen Kristalle werden abfiltriert, viermal mit 50 rnl Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 18,3 g (0,0453 Mol) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192° C. Die Ausbeute beträgt 97%. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 14,5 g (79% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt 198 bis 2010C. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel, Elulerrungsmittel: Methanol-Chloroform 9:1) ergibt dieses Material nur einen Fleck. Die übrigen analytischen Daten stehen in Einklang mit denen gemäß Beispiel 3.Then 13.55 g (Ο, ΰάϋϊ MoI, 30% molar excess) of pivalic anhydride are slowly added. The reaction mixture is poured into a mixture consisting of 150 ml of conc. Poured hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 g of ice. The precipitated white crystals are filtered off, washed four times with 50 ml of water and then dried in vacuo over calcium chloride. 18.3 g (0.0453 mol) of the product with a melting point of 190 to 192 ° C. are obtained. The yield is 97%. After recrystallization from ethanol to 14.5 g (79% yield) having a melting point 198-201 0 C. In the case of thin layer chromatography (support: silica gel, Elulerrungsmittel: methanol-chloroform 9: 1) of this material gives only one spot. The other analytical data are in agreement with those according to Example 3.
Beispiel 3bExample 3b
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-chlorphenyD-lH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodiazepin Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-chlorophenyD-1H-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzodiazepine
Man löst 5,2 g (0,0513 Mo!) PivaÜnsäure in 75 m! trokkenem Tetrahydrofuran. Dann gibt ma:, 8,45 g (0.0513 Mol) Carboayldiimidazol zu, wobei Gasentwicklung eintritt. Sobald die Gasentwicklung aufgehört hat, gibt man 14,6 g (0,0456 Mol) Lorazepam zu der Mischung, welche bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und dann auf Wasser gegossen wird. Es fallen weiße Kristalle aus, die man filtriert und viermal mit 50 m! Wasser wäscht. Man erhält 16,9 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1953C. Die Ausbeuie beträgt 92%. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 13.9 g (Ausbeute 82%) mit einem Schmelzpunkt von 197,5 bis 199.5° C. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage Silicagel, Eluierungsmitiel: Chloroform-Methanol 9:1) ergibt dieses Materia! nur einen Fleck. Die übrigen Analysewerte stehen in Einklang mit denen von Beispiel 3.Dissolve 5.2 g (0.0513 Mo!) PivaÜnsäure in 75 m! dry tetrahydrofuran. Then ma: 8.45 g (0.0513 mol) of carboayldiimidazole are added, with evolution of gas. As soon as the evolution of gas has ceased, 14.6 g (0.0456 mol) of lorazepam are added to the mixture, which is stirred at room temperature for 5 hours and then poured onto water. White crystals precipitate, which are filtered and four times with 50 m! Water washes. 16.9 g of product with a melting point of 194 to 195 3 C. are obtained. The yield is 92%. Recrystallization from ethanol gives 13.9 g (yield 82%) with a melting point of 197.5 to 199.5 ° C. Thin-layer chromatography (silica gel base, eluent: chloroform-methanol 9: 1) gives this material! just a stain. The other analysis values are in agreement with those of Example 3.
Beispiel 3cExample 3c
Herstellung von 7-Chlor-2.3-dihydro-5-(2-chlorphenyD-112Si-1.4-benzodiazepin Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-chlorophenyD-112Si-1,4-benzodiazepine
Man löst 18.7 g (0.0583 Mol) Lorazepam in 75 ml trokkenem Methylenchlorid. Dann gibt man 6,61 g (0,0648 Mol) Pivalinsäure und 12,93g (0,0648 MoI) N,N'-Dlcyclohexylcarbodlimid zu. Diese Mischung hält man unter Rühren 24 Stunden bei 40 C und filtriert dann ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 20,8 g (0,0513 Mo!) Produkt mit Schmelzpunkt 192,0 bis 194.50C. Die Ausbeute beträgt 88'V,. umkristallisation aus Äthanol ergibt 17.7g (Ausbeute 85"n) mit einem Schmelzpunkt von 199 bis XKF C. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel. Eluierungsmittel: Chloroform-Methanol 9:1) ergibt dieses Material nur einen Fleck. Die übrigen Analyseergebnisse stehen in Einklang mit denen gemäf3 Beispiel 3.18.7 g (0.0583 mol) of lorazepam are dissolved in 75 ml of dry methylene chloride. Then 6.61 g (0.0648 mol) of pivalic acid and 12.93 g (0.0648 mol) of N, N'-cyclohexylcarbodlimide are added. This mixture is kept at 40 ° C. with stirring for 24 hours and then filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and washed twice with water. This gives 20.8 g (0.0513 mo!) Of product with melting point 192.0 to 194.5 0 C. The yield is 88'V ,. Recrystallization from ethanol gives 17.7 g (yield 85 "n) with a melting point of 199 to XKF C. Thin-layer chromatography (base: silica gel. eluent: chloroform-methanol 9: 1) gives this material only one spot. The other analytical results are in agreement with those according to example 3.
Herstellung von 7-Chlor-2.3-dihydro-5-phenyl-l H-2-oxo-3-pivaloyl-ox1-1.4-benzodiazepin. Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1 H-2-oxo- 3-pivaloyl-ox1-1.4-benzodiazepine.
Man gießt IO g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2.3-dlhydro-5-phenyl-1 H-2-OXO-3H-1.4-ben/odlazepin-4-o\id und 50 ml wasserfreies Pyridln In einen lOO-ml-Kolben. Dann gibt man 4.66g (0.075 Moll Pivalinsüureanhydrid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter heftigem Riih.en Stunden auf 80" C und gießt sie dann unter kräftigem Rühren zu einer Reaktionsmischung, bestehend aus 150 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser und 100 g Eis. Es werden gelbliche Kristalle ausgefallt, die man abpitriert und zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Dann werden die Kristalle im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wobei man 12,07g (0,0325 Mol) erhält. Die Ausbeute betrügt 92%. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhalt man 9,37 g (0,0252 Mol) eines weißen Produkts in einer Gesamtausbeute von 77%.10 g (0.0358 mol) of 7-chloro-2,3-dlhydro-5-phenyl-1 are poured H-2-OXO-3H-1.4-ben / odlazepin-4-o \ id and 50 ml anhydrous pyridine In a 100 ml flask. Then there 4.66 g (0.075 Moll pivalic anhydride are added. The reaction mixture is heated with vigorous stirring Hours to 80 "C and then pour it with vigorous stirring to a reaction mixture consisting of 150 ml conc. Hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 g ice. Yellowish crystals are precipitated one pits off and twice with water and once with saturated sodium bicarbonate solution. Then the crystals are in vacuo over calcium chloride dried to give 12.07 g (0.0325 mol). The yield is 92%. After recrystallization from ethanol 9.37 g (0.0252 mol) of a white product are obtained in an overall yield of 77%.
Beispiel 4aExample 4a
10g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid suspendiert man bei Raumtemperatur in 50 ml Pivaloylchlorid. Man erhitzt diese Suspension auf 90° C und hält diese Temperatur unter Rühren 1 Stunde lang aufrecht; dann kühlt man ab und gießt unter heftigem Rühren auf 200 ml Hexan, wobei man 11,87 g (0,0320 Mol) eines gelblich-weißen Produkts erhält. Die Ausbeuie betrügt 89%. Nach Umkristallisation aus einer Ät^rnol-Dimethylformamid-Mischung !95:5) erhält man 7 92 g (0,0213 Mo!! eines weißen Produkts in einer Gesamtausbeute von 67%.10g (0.0358 mol) of 7-chloro-2,3-dlhydro-5-phenyl-1H-2-oxo-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide it is suspended in 50 ml of pivaloyl chloride at room temperature. One heats up this suspension to 90 ° C and maintains this temperature with stirring for 1 hour; then you cool off and poured, with vigorous stirring, onto 200 ml of hexane, 11.87 g (0.0320 mol) of a yellowish-white Product receives. The yield is 89%. After recrystallization from a mixture of ethers and dimethylformamide ! 95: 5) one obtains 7 92 g (0.0213 Mo !! of one white product in an overall yield of 67%.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein weißes kristallines Produkt und hat die empirische Formel C.-iHiiCINjOj mit einem Schmelzpunkt bei 243 bis 245° C.The compound of the invention is a white crystalline product and has the empirical formula C.-iHiiCINjOj with a melting point of 243 to 245 ° C.
E,'c'm bei 230 ΐημ in Äthanol ist 980.E, ' c ' m at 230 ΐημ in ethanol is 980.
Elementaranalyse: C
berechnet: 64,59Elemental analysis: C.
calculated: 64.59
gefunden: 64.78found: 64.78
H NH N
5,10 7.18%
5,16 7,55%5.10 7.18%
5.16 7.55%
Herstellung von 7-Chlor-2.3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-lH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodiazepin Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-chlorophenyl) -lH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzodiazepine
10 g (0,0311 Mol) 7-Chior-2,3--lihyd-n-5-(2-chlorphenyl)-IH-2-oxo-l,4-benzodiazepin-4-oxid löst man in 50 ml wasserfreiem Pyridln. Dann gibt man langsam 9.70 g (0.0435 Mol. 40%iger molarer Überschuß) Pivalinsäureanhydrid zu.10 g (0.0311 mol) of 7-chloro-2,3-lihyd-n-5- (2-chlorophenyl) -IH-2-oxo-1,4-benzodiazepine-4-oxide is dissolved in 50 ml of anhydrous pyridine. Then 9.70 g (0.0435 mol. 40% molar excess) of pivalic anhydride are slowly added to.
Diese Mischung hält man untfr Rühren 6 Stunden bei 800C und gießt sie dann nach Abkühlen auf eine Mischung von 150 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser und 100 g Eis. wobei man kräftig rührt. Dann wird die Mischung filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und schließlich erhält man 12,3 g (0,0304 Mol) eines weißen kristallinen Produkts. Schmelzpunkt 191.5 bis 1930C. Ausbeule: 98%. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 10.1 g (0.0249 Mol) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 199.5 bis 2010C. Die Ausbeute beträgt 82%. Dünnschichtchromatographie ergibt nur einen Fleck (Chloroform-Methanol 9:1).This mixture is maintained untfr stirring for 6 hours at 80 0 C and then poured, after cooling to a mixture of 150 ml conc. Hydrochloric acid, 100 ml water and 100 g ice. stirring vigorously. The mixture is then filtered, washed several times with water and finally 12.3 g (0.0304 mol) of a white crystalline product are obtained. Melting point 191.5 to 193 0 C. Ausbeule: 98%. After recrystallization from ethanol to obtain 10.1 g (0.0249 mol) of product with a melting point of 199.5 to 201 0 C. The yield is 82%. Thin layer chromatography gives only one spot (chloroform-methanol 9: 1).
60 Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1705 cm1. 1471 cm ''. 1128 cm ' und 741 cm1. 60 The infrared spectrum shows strong bands at 1705 cm 1 . 1471 cm ''. 1128 cm 'and 741 cm 1 .
Beispiel 5aExample 5a
20 k (0.0622 Mol) 7-Chlor-2J-dlhydro-<U7-chlorphenyl)-III-2-oxu-1.4-t >enzodlazepln-4-oxld werden in 75 ml Pivaloylchlorid suspendiert. Unter magnetischem Rühren halt man die Mischung I Stunde bei 80° C, kühlt20 k (0.0622 mol) of 7-chloro-2J-dlhydro- < U7-chlorophenyl) -III-2-oxu-1.4-t> enzodlazepln-4-oxide are suspended in 75 ml of pivaloyl chloride. The mixture is kept at 80 ° C. for 1 hour with magnetic stirring
7 87 8
sic Ί.-ηη ab und gießt sie unter kralligem Rühren auf einem Schmelzpunkt 195 bis 199 C Die Ausbeutesic Ί.-ηη and pours it while stirring clawfully to a melting point 195 to 199 C. The yield
350 m! l'etrolather, filtriert schließlich ab und wuscht beträgt SIv. Dünnschichtchromatographlc ergibt nur350 m! l'etrolather, finally filtered off and washed is SIv. Thin-layer chromatography only gives
mehrmals Diese Suspension wird Im Vakuum über einen I leck (Chloroform-Methanol 9:1). Die übrigenseveral times This suspension is leaked in vacuo via an I (chloroform-methanol 9: 1). The remaining
Paraffin getrocknet. Man erhält 22.45 g (0.0554 Mol) Pro- Analysewerte stehen in liinklang mit denen gemäß BeiParaffin dried. This gives 22.45 g (0.0554 mol) per analysis values are in line with those according to Be
dukt. Die Ausbeute beträgt 89%. Nach Umkrlstallisatlon - spiel 5
aus Äthanol erhält man 18,2 g (0.0449 Mol) Kristalle mitduct The yield is 89%. After recirculation - game 5
18.2 g (0.0449 mol) of crystals are obtained from ethanol
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