DE1695744C3 - N- [δ- (purinylthio) valeryl] amino acids and derivatives - Google Patents
N- [δ- (purinylthio) valeryl] amino acids and derivativesInfo
- Publication number
- DE1695744C3 DE1695744C3 DE1695744A DE1695744A DE1695744C3 DE 1695744 C3 DE1695744 C3 DE 1695744C3 DE 1695744 A DE1695744 A DE 1695744A DE 1695744 A DE1695744 A DE 1695744A DE 1695744 C3 DE1695744 C3 DE 1695744C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- purinylthio
- valeryl
- ethyl ester
- acid
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
- C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
S(CHJ4COXS (CHJ 4 COX
worin X ein Chloratom oder die Gruppe — N3 bedeutet, in an sich bekannter Weise mit dem Äthylester des Glycins bzw. dem Diäthylester der L-GIu taminsäure oder der L-Asparaginsäure kondensiert und im Falle der Verbindung des Anspruchs 5 den erhaltenen N-[o-(6-Purinylthio)vaIeryI]-L-asparaginsäurediäthylester alkalisch zur Säure verseift, im Falle der Verbindungen der Ansprüche 2 und 3 den erhaltenen N-[o-(6-PurinyIthio)valeryl]glycinäthylester in das Azid überführt, und dieses mit Glycinäthylester kondensiert und gegebenenfalls den erhaltenen N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]gIycyI-glycinäthylester in die freie Säure alkalisch verseift und diese mit Glycinäthylester in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid umsetztwherein X is a chlorine atom or the group - N3 means in a known manner with the ethyl ester of glycine or the diethyl ester of L-Glu tamic acid or L-aspartic acid condensed and in the case of the compound of claim 5, the resulting N- [o- (6-purinylthio) vaIeryI] -L-aspartic acid diethyl ester saponified alkaline to acid, in the case of the compounds of claims 2 and 3 the N- [o- (6-PurinyIthio) valeryl] glycine ethyl ester obtained converted into the azide, and this condensed with glycine ethyl ester and optionally the N - [<5- (6-purinylthio) valeryl] glycyI-glycine ethyl ester obtained alkaline saponified in the free acid and this with glycine ethyl ester in the presence of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide converts
1960). Die Verknüpfung der genannten Aminosäure bzw. der Aminosäure- und Peptidäthylester mit dem Molekül des cancerostatisch wirksamen 6-(4-Carboxybutyl)thiopurins führt zu bedeutsamen Änderungen der physiologischen Disposition des genannten Stoffes, welche für die Therapie von malignen Neoplasien erwünscht ist. Nach Einführung der genannten Reste in das 6-(4-Carboxybutyl)thiopurinmolekül bleibt seine geringe Toxizität erhalten, in einigen Fällen wird sie sogar stark vermindert. Zugleich sind die antineoplastisch wirksamen Gaben der erfindungsgemäßen 6-(4-Carboxybutyl)thiopurinderivate bei peroraler Verabreichung an die Versuchstiere mit transplantierbaren Tumoren jedenfalls nicht größer als dieselben des genannten Grundstoffes. Dabei zeichnen sich die Verbindungen der Erfindung durch stark selektive antineoplastische Wirkungen aus. Deren Affinitätsgrad zu verschiedenen Geweben des behandelten Makro-Organismus ist unterschiedlich und von der Katur des in dem Molekül anwesenden Aminosäure- bzw. Oligopeptidrestes abhängig. Die erhöhte Affinität des Wirkstoffes zu einem gewissen Organ stellt eine der Vorbedingungen für die erfolgreiche therapeutische Anwendbarkeit des jeweiligen Stoffes beim Behandeln einer neoplastischen Erkrankung des Zielorgans dar.1960). The linkage of the amino acid mentioned or the amino acid and peptide ethyl esters with the Molecule of the cancerostatic 6- (4-carboxybutyl) thiopurine leads to significant changes in the physiological disposition of the substance mentioned, which is desirable for the therapy of malignant neoplasms. After introducing the mentioned residues in the 6- (4-carboxybutyl) thiopurine molecule retains its low toxicity, and in some cases it becomes even greatly reduced. At the same time, the antineoplastically effective gifts are those according to the invention 6- (4-carboxybutyl) thiopurine derivatives when administered orally to the test animals with transplantable In any case, tumors no larger than those of the basic substance mentioned. The Compounds of the invention are characterized by highly selective antineoplastic effects. Their degree of affinity to different tissues of the treated macro-organism is different and of the nature of the in the amino acid or oligopeptide residue present on the molecule. The increased affinity of the active ingredient to a certain organ represents one of the prerequisites for successful therapeutic applicability of the respective substance in the treatment of a neoplastic disease of the target organ.
Die antineoplastische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Organselektivität dieser Wirkung im Vergleich zu bekannten Cancerostatica geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor.The antineoplastic effect of the compounds according to the invention and the organ selectivity of these Effect in comparison to known cancerostatic agents can be seen from the following test report.
Die Erfindung hat zum GegenstandThe subject of the invention is
N-[(5-(6-Purinylthio)valeryl]gIycin-äthyIester;
N-fo-iö-PurinylthiojvalerylJglycylglycin-äthyl-N - [(5- (6-purinylthio) valeryl] glycin ethyl ester;
N-fo-iö-purinylthiojvalerylJglycylglycine-ethyl-
ester;
N-tö-ie-PurinylthioJvalerylJglycylglycylglycin-ester;
N-tö-ie-purinylthioJvalerylJglycylglycylglycine-
äthylester;
N-[(3-(6-Purinylthio)valeryl]-L-glutaminsäure-di-ethyl ester;
N - [(3- (6-Purinylthio) valeryl] -L-glutamic acid di-
äthyiester;
N-[<5-(6-Purinylthio)vaIeryl]-L-asparaginsäure.ethyiester;
N - [<5- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid.
Die diesen Verbindungen gemeinsame Teilstruktur entspricht der Konstitutionsformel:The partial structure common to these compounds corresponds to the constitutional formula:
(CH2J4CO-NH-(CH 2 J 4 CO-NH-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Derivate des als cancerostatisch wirksam bekannten *-(4-Carboxybutyl)thiopurins dar (M. Semonsk^, A. Centf, V, Jelineki Coil. Czech. Chem! Commun, 25,1091, VersuchsberichtThe compounds according to the invention are derivatives of * - (4-carboxybutyl) thiopurine, which is known to be cancerostatically effective (M. Semonsk ^, A. Centf, V, Jelineki Coil. Czech. Chem! Commun, 25, 1091, test report
Bei den untersuchten Tumoren handelt es sich um folgende:The tumors examined are as follows:
Tumore der Mäuse H:Tumors of the mice H:
Die antineoplastische Wirksamkeit ist durch einen Bruch, dessen Zähler die durchschnittliche Tumorgröße einer behandelten, zehn Tiere zählenden Gruppe in Prozenten der durchschnittlichen Tumorgröße einer gleichzahligen Kontrolltiergruppe '.- 100%) angibt, ausgedrückt. Der Nenner gibt die durchschnittliche Lebenszeit einer behandelten, zehn Tiere zählenden Gruppe in Prozenten der durchschnittlichen Lebenszeit einer gleichzahligen Kontrolltiergruppe (= 100%) an. Sind die Unterschiede gegenüber der Kontrollgruppe (100/100) größer als 20%, erreicht der Fischer-Wahrscheinlichkeitskoeffizient einen Wertp= unter 0,05. Die geprüften Stoffe wurden den Versuchstieren in ermittelten optimalen therapeutischen Gaben (die Gaben sind in mg/kg in Klammern in der Tabelle angeführt) kontinuierlich in zwölf 24stündigen Zeitabständen peroral verabreicht, mit Ausnahme Von 5-Flüoruräcil( das subcutan verabreicht würde, und zwar ab dein dritten Tag nach der TfäfisplantienJng der Tumore S 180, SAK, HK. und S 37 und ab dem zweiten Tag bei Tumor Y1 Die Tumorgröße wurde durch Wägen nach Tötung der Tiere ermittelt,The antineoplastic activity is expressed by a fraction whose numerator equinumerous a control group of animals' .- indicates the average tumor size of treated animals ten counting group as a percentage of the average tumor size 100%). The denominator indicates the average lifetime of a treated group of ten animals as a percentage of the average lifetime of an equal-numbered control group of animals (= 100%). If the differences compared to the control group (100/100) are greater than 20%, the Fischer probability coefficient reaches a value p = below 0.05. The tested substances were administered orally to the test animals in determined optimal therapeutic doses (the doses are given in mg / kg in brackets in the table) continuously at twelve 24-hour intervals, with the exception of 5-Flüoruräcil ( which would be administered subcutaneously, from your third day after the vaccination of the tumors S 180, SAK, HK. and S 37 and from the second day for tumor Y 1 The tumor size was determined by weighing after the animals had been killed,
N-[y-(6-Purinylthio)valeryl]-g!ycinäthylester (Bl)N- [y- (6-purinylthio) valeryl] glycine ethyl ester (Bl)
N-[v-(6-PurinyIlhio)valeryl]-gIycylglycinäthyIesterN- [v- (6-PurinyIlhio) valeryl] glycylglycine ethyl ester
N-fy-Co-PurinylthioJvalerylJ-glycylgiycylglycin-N-fy-Co-purinylthioJvalerylJ-glycylglyycylglycine-
äthylester (B3)
N-[)>-(6-Puriny!thio)vaIeryI]-L-glufaminsäure-ethyl ester (B3)
N - [)> - (6-Puriny! Thio) vaIeryI] -L-glufamic acid-
diäthylester (B4)
N-[H6-PurinyIthio)valeryl]-L-asparaginsäure
(B5)diethyl ester (B4)
N- [H6-PurinyIthio) valeryl] -L-aspartic acid (B5)
Vergleichssubstanzen
6-(4-CarboxybutyI)thiopurin (A)Comparison substances
6- (4-carboxybutyI) thiopurine (A)
6-Mercaptnnurin
5-Fluoruracil6-mercaptic only
5-fluorouracil
56/147 (170)56/147 (170)
98/105 (200)98/105 (200)
85/115 (200)85/115 (200)
81/120 (200) 108/99 (200)81/120 (200) 108/99 (200)
71/118 (200) 68/123 (20)71/118 (200) 68/123 (20)
82/130 (25) 69/95
(200)82/130 (25) 69/95
(200)
77/128
(200)77/128
(200)
79/96
(200)79/96
(200)
91/99
(200)91/99
(200)
81/126
(200)
75/118
(20)81/126
(200)
75/118
(20)
76/97
(25)76/97
(25)
93/117
(200)93/117
(200)
86/106
(200)86/106
(200)
110/76
(200)110/76
(200)
113/113
(200)
85/103
(200)113/113
(200)
85/103
(200)
71/124
(200)
68/121
(20)71/124
(200)
68/121
(20)
75/117
(25)75/117
(25)
/109
(200)/ 109
(200)
/104
(200)/ 104
(200)
/90
(200)/ 90
(200)
/89
(200)/ 89
(200)
/130
(200)/ 130
(200)
/158/ 158
(200)(200)
/174/ 174
(20)(20)
/97/ 97
(25)(25)
109/104
(200)109/104
(200)
93/119
(200,93/119
(200,
64/123
(200)64/123
(200)
108/104
(200)
74/125
(200)108/104
(200)
74/125
(200)
97/12897/128
(200)(200)
90/11490/114
(20)(20)
91/7991/79
(20)(20)
Aus den in der Tabelle angeführten Daten geht hervor, daß sich der N-[o-(6-Purinylthio)vaIeryl]g]ycinäthylester (Bl) spezifisch therapeutisch, d.h. als Wachstumsinhibitor des Tumors als auch auf die Lebenszeit der Versuchstiere, bei Mäusen mit Crockersarkom S 180 gültig auswirkt N-[<5-(6-Purinyithio)valeryfj-glycylglycinäthylester (B2) p-rkt spezifisch bei Mäusen mit Ascites-Sarkom .S 37. Die N-[<5-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäure (ü35) ';■-* beim Yoshida-Sarkom der Ratte spezifisch antineoplastisch wirksam.The data given in the table show that the N- [o- (6-purinylthio) valeryl] g] ycin ethyl ester (B1) is specifically therapeutic, ie as a growth inhibitor of the tumor and also for the life of the test animals, in mice Crocker's sarcoma S 180 valid effects N - [<5- (6-Purinyithio) valeryfj-glycylglycine ethyl ester (B2) p-rkt specifically in mice with ascites sarcoma. S 37. The N - [<5- (6-Purinylthio) valeryl] -L-aspartic acid (ü35) '; ■ - * with Yoshida sarcoma of the rat specifically antineoplastic effective.
N-[<5-(6-Purinylthio)valeryI]-L-glutaminsäurediäthv]-ester (B4) ist bei Mäusen mit Crockersarkom S 180 spezifisch wirksam.N - [<5- (6-Purinylthio) valeryI] -L-glutamic acid diethv] ester (B4) is specifically effective in mice with Crocker's sarcoma S 180.
Was die Affinität der Stoffe zu den einzelnen Geweben anbelangt, sieht das Verteilungsbild drei Stunden nach Verabreichung der am Schwefelatom radioaktiv markierten Verbindungen folgendermaßen aus: Im Fall der Verbindung Bl liegt ein um 100% höherer Wert der Radioaktivität im Gewebe der Lunge vor wie mit 6-(4-Carboxybutyl)thiopurin (Vergleichssubstanz A), ein wesentlich höherer Wert der Radioaktivität wurde auch in der Milz gefunden. Im Fall von B2 wurde ein 30maI höhßrer Wert der Radioaktivität im Hirn, ein 45mal höherer Wert in der Haut und ein etwa 50mal höherer Wert im Muskelgewebe im Vergleich mit der Vergleichssubstanz A gefunden. Aus einem analogen Vergleich von Bl und B2 geht hervor, daß der spezifische Radioaktivitätsspiegel im Lungengewebe beim ersten Stoff etwa 50mal höher, im Hautgewebe 120mal höher gegenüber dem zweiten Stoff hegtAs far as the affinity of the substances to the individual tissues is concerned, the distribution picture shows three Hours after administration of the compounds radioactively labeled at the sulfur atom as follows from: In the case of the compound B1, there is a 100% higher value of the radioactivity in the tissue of the Lung before as with 6- (4-carboxybutyl) thiopurine (comparison substance A), a significantly higher value of the Radioactivity was also found in the spleen. In the case of B2, the level of radioactivity became 30 times higher in the brain, a 45 times higher value in the skin and an approximately 50 times higher value in the muscle tissue found in comparison with the comparison substance A. From an analogous comparison of B1 and B2 shows that the specific radioactivity level in the lung tissue is about 50 times higher for the first substance, in the skin tissue is 120 times higher than in the second substance
Die chronische Toxizität der Verbindungen Bl, B2 undN-fd-ie-PurinylthioJvalerylJglycylglycylglycin-äthylester (B3) wurde im Vergleich zur Vergleichssubstanz A tn Gruppen von je ίο männlichen Η-Stamm-Mäusen bei einer täglichen peroraien Dosierung von 600 mg/kg untersucht Die durch den LTVWeft ausgedrückte Toxizität betrug 30 Tage für A, 33 lage für Bl, 47 Tage für B2 und 38 Tage für B3-The chronic toxicity of the compounds B1, B2 and N-fd-ie-purinylthio / valeryl / glycylglycylglycine ethyl ester (B3) was compared to the comparison substance A tn groups of ίο male Η-strain mice with a daily dose of 600 mg / kg examined the expressed by the LTVWeft Toxicity was 30 days for A, 33 for B1, 47 days for B2 and 38 days for B3-
Db erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in in sich bekannter Weise so herstellen, daß man ein 6-(4-Carboxybutyl)-thiopurinderivat der allgemeinen FormelThe compounds according to the invention can be prepared in a manner known per se in such a way that one 6- (4-carboxybutyl) thiopurine derivative of the general formula
S(CH2J4COXS (CH 2 J 4 COX
worin X ein Chloratom oder die Gruppe -N3 bedeutet,wherein X is a chlorine atom or the group -N 3 ,
ab mit dem Äthylester bzw. Diäthylester der zu verknüpfenden Aminosäure zu dem entsprechenden N-[o-(6-Purinylthio)valeryl]aminosäureäthylester bzw. -diäthylester kondensiert; im Falle der Verbindung des Anspruchs 5 wird der erhaltene Diäthylester dann from condensed with the ethyl ester or diethyl ester of the amino acid to be linked to the corresponding N- [o- (6-purinylthio) valeryl] amino acid ethyl ester or diethyl ester; in the case of the compound of claim 5, the diethyl ester obtained is then
« alkalisch zur Säure verseift; im Falle der Verbindungen der Ansprüche 2 und 3 wird der erhaltene Ester in das Azid überführt und dieses mit Glycinälhylester kondensiert und gegebenenfalls der erhaltene N-[<5-(6-PurinyI-thio)valeryl]glycylglycinäthylester in die freie Säure«Alkaline saponified to acid; in the case of connections of claims 2 and 3, the ester obtained is converted into the azide and this is condensed with glycine ethyl ester and optionally the N - [<5- (6-PurinyI-thio) valeryl] glycylglycine ethyl ester obtained into the free acid
W alkalisch verseift und diese mit Glycinäthylester in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. W alkaline saponified and this with glycine ethyl ester in Reacted in the presence of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide.
Die Kondensation des <5-(6-Purinylthio)valeriansäureclilorids als 6-(4-Carboxybutyl)thiopurinderivat mitThe condensation of the <5- (6-purinylthio) valeric acid chloride as 6- (4-carboxybutyl) thiopurine derivative with
« den angegebenen Aminosäureestern läßt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 1—2 Kohlenstoffatomen, vorteilhaft Methylenchlorid, unter Verwendung von mindestens zwei Äquivalenten des«The specified amino acid esters can be combined into one inert organic solvents such as halogenated aliphatic hydrocarbons with 1–2 carbon atoms, advantageously methylene chloride, using at least two equivalents of the
Aminosäureesters oder einem Äquivalent des Aminosäureesters und einem Äquivalent einer organischen
tertiären Base, beispielsweise Triäthylamin, durchfüh=
ren<
Die Kondensation des <5-(6-Purinylthio)valeriänsäu-Amino acid ester or an equivalent of the amino acid ester and one equivalent of an organic tertiary base, for example triethylamine, perform = ren <
The condensation of the <5- (6-purinylthio) valeric acid
reazids als 6-(4-Carboxybutyl)thiopurinderivat mit den angegebenen ^ Aminosäureestern läßt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlo·· rid, Dimethylformamid oder Dioxan, untef Verwendungreazids as 6- (4-carboxybutyl) thiopurine derivative with the indicated ^ amino acid esters can be in one inert organic solvents such as methylene chloride rid, dimethylformamide or dioxane, untef use
von mindestens zwei Äquivalenten des Aminosäureesters oder einem Äquivalent des Aminosäureesters und einem Äquivalent einer organischen tertiären Base, beispielsweise Triäthylamin, durchführen.of at least two equivalents of the amino acid ester or one equivalent of the amino acid ester and one equivalent of an organic tertiary base, for example triethylamine, perform.
Das als Ausgangsmaterial dienende <5-(6-Purinylthio)valeriansäurechlorid gewinnt man mit Vorteil durch Reaktion der Säure mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Dimethylformamid als Katalysator. In demselben Medium, ohne Isolierung des Chlorids in Reinform, kann man dessen Kondensation mit den angegebenen Aminosäureestern durchführen. Methylenchlorid eignet sich als Reaktionsmedium auch deshalb, weil bei der Herstellung von Derivaten optisch aktiver Aminosäuren keine Razemisierung erfolgt.The <5- (6-purinylthio) valeric acid chloride used as starting material is obtained with advantage by reacting the acid with thionyl chloride in one inert organic solvents such as methylene chloride in the presence of dimethylformamide as a catalyst. In the same medium, without isolating the chloride in its pure form, its condensation with the perform specified amino acid esters. Methylene chloride is also suitable as a reaction medium This is because no racemization occurs in the production of derivatives of optically active amino acids.
Die andere Ausgangsverbindung, das <5-(6-PurinyI-thio)valeriansäureazid, ist leicht zugänglich aus dem Säureaster über dessen Hydrazid. Bei Verwendung der Azidmethode erfolgt keine Razemisierung von optisch aktiven Aminosäureestern.The other starting compound, the <5- (6-PurinyI-thio) valeric acid azide, is easily accessible from the acid aster via its hydrazide. When using the With the azide method, there is no racemization of optically active amino acid esters.
Nähere Einzelheiten des erfinduigsgernäßen Verfahrens gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor. Die Schmelzpunkte, am Koflerblock ermittelt, sind in Celsiusgrad angegeben.More details of the method according to the invention can be seen from the following examples. The melting points, determined on the Kofler block, are in Degrees Celsius.
Beispiele
l.N-[(5-(6-PurinyIthio)valeryI]gIycinäthylesterExamples
IN - [(5- (6-PurinyIthio) valeryI] glycine ethyl ester
Zu einer Suspension von 25,2 g (0,1 Mol) 6-(4-Carboxybutyl)thiopurin in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 0,2 ml wasserfreies Dimethylformamid zu. Hierzu tropft man bei Raumtemperatur 13 g (0.11 Mol) Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man zwei Stunden zum Sieden unter Rückfluß unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit, danach kühlt man es ab und bei -5° bis 5°C versetzt man es mit einer Lösung von 41,2 g (0,4 Mol) frisch destilliertem Glycinäthylester in 41 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur gibt man 50 ml Äthanol zu und schüttelt das Gemisch mit 50 ml 1 M NaFiCOi und zweimal mit je 50 ml Wasser. Nach Abdestillieren von Methylenchlorid, zum Schluß im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 40- ■ 50°C. kristallisiert man den gewonnenen rohen N-[<5-(6-Purinylthiojvaleryljglycinäthylester (Ausbeute 31 g, 92%) aus wäßrigem Äthanol um. Schmp. 155—156°.To a suspension of 25.2 g (0.1 mol) 6- (4-carboxybutyl) thiopurine 0.2 ml of anhydrous dimethylformamide is added to 500 ml of anhydrous methylene chloride to. 13 g (0.11 mol) of thionyl chloride are added dropwise to this at room temperature. The reaction mixture is heated it is refluxed for two hours with exclusion of atmospheric moisture, then it is cooled and at -5 ° to 5 ° C it is mixed with a solution of 41.2 g (0.4 mol) of freshly distilled glycine ethyl ester in 41 ml of anhydrous methylene chloride. After standing overnight at room temperature, 50 ml are added Add ethanol and shake the mixture with 50 ml of 1 M NaFiCOi and twice with 50 ml of water each time. To Distilling off methylene chloride, finally in the vacuum of the water jet pump at 40-50 ° C. crystallized the obtained crude N - [<5- (6-Purinylthiojvaleryljglycinäthylester (Yield 31 g, 92%) from aqueous ethanol. 155-156 °.
2.2.
6-Purinylthio)valerylglycylglycinäthylester 6-purinylthio) valerylglycylglycine ethyl ester
Eine Lösung von 3,23 g (0,01 Mol) N-[<5-(6-PurinyI-thio)-valeryl]glycinhyürazid in 200 ml 0.1 M HCI versetzt man tropfenweise bei 0" bis 5" C unter Rühren mit 10 ml 0,i M NaNOj und rührt das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur bis zum Verschwinden der Reaktion auf [odstärkepapier (etwa 1 Stunde). Die entstandene Suspension des Säureazidhydrochlorids neutralisieri man mit 10ml 1 MNaHCOi. gibt 100g Ammoniumsulfat hin?u und nach ]h Stunde Rühren bei 0 bis 5°C saugt <tian das ausgeschiedene Azid scharf ab, wäscht es mit ^O ml Wasser, suspendiert es in 25 ml Dimethylformamid, versetzt die Suspension mit 5,15 g (0,05 Mol) frisch destilliertem Glycinäthylester und läßt das Reaktionsgömisch zwei Tage bei Raumtemperatur Stehen. Nach AbdestillieA'en voll Dimethylformamid im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 50—6O0C versetzt man den Rückstand mit 10 ml Wasser, den pH'Wert des Gemisches stellt man mit Essigsäure auf 6 ein und kristallisiert den ausgeschiedenen N-[<5-(6'Purinyl· thio)valeryl]glycylglycinäthylester aus wäßrigem Äthanol um. Farblose Nüdelchen mit Schmp. 227 > 229°. Ausbeute 2,80 g (71%).A solution of 3.23 g (0.01 mol) of N - [<5- (6-PurinyI-thio) -valeryl] glycine hyurazide in 200 ml of 0.1 M HCl is added dropwise at 0 "to 5" C with stirring ml 0.1 M NaNOj and stir the reaction mixture at the same temperature until the reaction on starch paper disappears (about 1 hour). The resulting suspension of the acid azide hydrochloride is neutralized with 10 ml of 1 MNaHCOi. surrenders 100g ammonium sulfate? u and after] h hour stirring at 0 to 5 ° C sucks <Tian the precipitated azide sharply, it is washed with ^ O mL of water, suspended it in 25 ml of dimethylformamide, the suspension is treated with 5.15 g of (0.05 mol) of freshly distilled glycine ethyl ester and lets the reaction mixture stand for two days at room temperature. After AbdestillieA'en fully dimethylformamide in vacuum of a water aspirator at 50-6O 0 C, the residue is treated with 10 ml of water, the pH'Wert of the mixture is set using acetic acid 6, a crystallized and the precipitated N - [<5- (6 'Purinyl · thio) valeryl] glycylglycine ethyl ester from aqueous ethanol. Colorless noodles with melting point 227> 229 °. Yield 2.80g (71%).
Das notwendige N-[d-(6-PurinyIthio)vaIeryl]glycinhydrazid stellt man auf folgende Weise dar: 17,5 ml Hydrazinhydrat versetzt man unter Rühren bei 2O0C mit 3,5 g N-[(5-(6-Purinylthio)valeryI]gIycinäthylester und läßt die Lösung zwei Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Abdestillieren des überschüssigen Hydraul zinhydrates im Vakuum der Wasserstrahlpumpe rührt man den Rückstand mit 7 ml Wasser an, den pH-Wert des Gemisches stellt man mit verdünnter Salzsäure auf 7 ein und läßt bei 5" C kristallisieren. Das ausgeschiedene N-[<5-(6-PurinyIthio)vaIeryl]glycinhydrazid reinigt man is durch Umkristallisieren aus Wasser. Ausbeute 3,05 g (91%), Schmp. 231-233°.The required N- [d- (6-PurinyIthio) vaIeryl] glycinhydrazid to set in the following manner are: 17.5 ml of hydrazine hydrate are added with stirring at 2O 0 C with 3.5 g of N - [(5- (6-Purinylthio ) valeryI] glycine ethyl ester and the solution is left to stand for two days at room temperature.After the excess hydrate has been distilled off in the vacuum of the water pump, the residue is stirred with 7 ml of water, the pH of the mixture is adjusted to 7 with dilute hydrochloric acid and left crystallize at 5 "C. The precipitated N - [<5- (6-PurinyIthio) vaIeryl] glycine hydrazide is purified by recrystallization from water. Yield 3.05 g (91%), melting point 231-233 °.
3. N-J/J-ie-PurinylthioJvaleryiJglycylglycylglycinäthylester 3. N-J / J-ie-purinylthioJvaleryiJglycylglycylglycine ethyl ester
Zu eirer Suspension von 3,66 g (0,01 Mol) N-[o-(6-Pu ■ rinylthio)valeryl]glycylglycin in Λ ml wasserfreiem Methyienchiorid gibt man 1,24 g (Γ.012 rviui) frisch destillierten Glycinäthylester und danach eine Lösung von 2^7 g (0.011 Mol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid inTo a suspension of 3.66 g (0.01 mol) of N- [o- (6-pu rinylthio) valeryl] glycylglycine in Λ ml of anhydrous methylene chloride are added 1.24 g (Γ.012 rviui) of freshly distilled glycine ethyl ester and then a solution of 2 ^ 7 g (0.011 mol) of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide in
>5 11 ml Methyienchiorid zu und läßt das ReaktionsgemisrV1 bei 200C 24 Stunden stehen. Die entstandene Suspension versetzt man mit 50 ml 90%igem wäßrigem Äthanol und 1 ml Eisessig, nach einer Stunde saugt man den ausgeschiedenen Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das Filtrat zur Trockne ib (bei 40 bis 50° C). Den Rückstand rührt man zwecks Entfernung der nicht umgesetzten Ausgangssäure eine Stunde mit 25 ml 1 M NaHCOj, den ungelösten Anteil saugt man ab und Chromatographien ihn an einer Silicagelsäule (100 g)> 5 11 ml Methyienchiorid to and allowed to stand for 24 hours, the ReaktionsgemisrV 1 at 20 0 C. The resulting suspension is mixed with 50 ml of 90% aqueous ethanol and 1 ml glacial acetic acid, after one hour, is filtered off the precipitated Ν, Ν'-dicyclohexylurea and the filtrate evaporated to dryness ib (at 40 to 50 ° C). To remove the unreacted starting acid, the residue is stirred for one hour with 25 ml of 1 M NaHCOj, the undissolved portion is filtered off with suction and it is chromatographed on a silica gel column (100 g)
si unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform mit 20% Methanol als Eluierungsmillel, in Fraktionen je 25 ml. In den Anfangsfraktionen (1.—4.) befindet sich überwiegend noch der N.N'-Dicyclohexylharnstoff, in den weiteren Fraktionen (6.—11.) der praktisch reinesi using a mixture of chloroform with 20% methanol as elution millel, in fractions each 25 ml. In the initial fractions (1st to 4th) there is still predominantly the N.N'-dicyclohexylurea, in the other fractions (6th-11th) the practically pure
4Ii N-[o-(6-nurinyllhio)valeryI]gIycylglycyIgIycinäfhylester. Ausbeute 2,15g, d.i. 48%. Nach Umkristallisieren aus >0%igc m wäßrigem Äthanol bildet dieser Stoff farblose Nadele >en mit Schmp. 238 - 240'.4Ii N- [o- (6- n urinyllhio) valeryI] glycylglycyIgIycin ethyl ester. Yield 2.15g, i.e. 48%. After recrystallization from> 0% strength aqueous ethanol, this substance forms colorless needles with a melting point of 238-240 '.
■*' 4. N-[<5-(b-Purinylthio)valeryl]-l.-glutamin-■ * '4. N - [<5- (b-Purinylthio) valeryl] -l.-glutamine-
säurediäthylesteracid diethyl ester
Zu einer Lösung von 532 g (0,02 Mol o-(6-Purinylthiojvaleriansäurehydrazid in 400 ml 0,1 M HCI tropftTo a solution of 5, 32 g (0.02 mol of o- (6-purinylthiojvaleric acid hydrazide in 400 ml of 0.1 M HCl) is added dropwise
Vi man unter Rühren bei 0° bis 5°C 20 ml 1 M NaNO2 und rührt weiter bei derselben Temperatur bis zum Verschwinden der Reaktion auf Jodstärkepapier (etwa 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch neutralisiert man mit 20 T)I IMNaHCO) und saugt den ausgeschiedenenVi, while stirring at 0 ° to 5 ° C., 20 ml of 1 M NaNO 2 and stirring is continued at the same temperature until the reaction on iodine starch paper disappears (about 2 hours). The reaction mixture is neutralized with 20 T) I IMNaHCO) and the precipitated is filtered off with suction
■>■> Stofl nach 1 Stunde Stehen bei 5° C ab und wäscht ihn mit 20 ml Wasser. Das scharf abgesaugte, noch etwas feuchte Azid (6 g) suspendiert man in 30 ml Methylen chlorid. die Suspension versetzt man mit 16,1 g (0,08 Mol) L-Glulaminsäurediäthylester und läßt das Reaktionsgemisch Γ Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Ausschütteln des Reaktionsgemisches mit 10 ml Wasser und 10 ml NaHCÖj und AbdeslilHeren des Lösungsmittels im Vakuum der Wasserstrahlpumpe kristallisiert man das Rohprodukt aus einem Aceton· Hexan-Gemisch um. Mail gewinnt 4,8 g (55%) farblosen ■>■> Stofl stand after 1 hour at 5 ° C and wash it with 20 ml of water. The sharply suctioned off, still slightly moist azide (6 g) is suspended in 30 ml of methylene chloride. 16.1 g (0.08 mol) of L-glulamic acid diethyl ester are added to the suspension and the reaction mixture is left to stand for Γ hours at room temperature. After shaking out the reaction mixture with 10 ml of water and 10 ml of NaHCO1 and removing the solvent in the vacuum of the water pump, the crude product is recrystallized from an acetone · hexane mixture. Mail wins 4.8 g (55%) colorless
N-[O-(G^ Puriny!iWo)val5ryl]-L-glulaminsäürediäthyl· ester mit Schmp, 100-101°, (α) =-134° CC=I, Äthanol).N- [O- (G ^ Puriny! IWo) val5ryl] -L-glulamic acid diethyl ester with m.p. 100-101 °, (α) = -134 ° CC = I, Ethanol).
5. N-[tf-(6-Purinylthio)valeryl]-L-asparaginsäufe5. N- [tf- (6-purinylthio) valeryl] -L-aspartic drinks
Zu einer Suspension von 0,05 Mol <5-(6-Purinylthio)valefiarisäurechlorid in 250 ml Methylenchlorid, hergestellt nach Beispiel !,gibt man bei Raumtemperatur 11,84 g (0,0525 Mol) L-Asparaginsäurediäthylesterhydrochlorid zu und bei —5° bis 50C tropft man hierzu eine Lösung von 16,7 g (0,165 Mol) wasserfreien Triäthylamin in 40 ml Meihylenchlofid zu. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ähnlich wie im Beispiel 1 kristallisiert man den rohen Diester (Ausbeute 10,0 g,- 95%) aus ieinemlAcetöniHexanTGemiscH um.11.84 g (0.0525 mol) of L-aspartic acid diethyl ester hydrochloride are added at room temperature to a suspension of 0.05 mol of 5- (6-purinylthio) valefiaric acid chloride in 250 ml of methylene chloride, prepared according to Example 1, and at -5 ° to 5 0 C thereto is added dropwise to a solution of 16.7 g (0.165 mole) of anhydrous triethylamine in 40 ml Meihylenchlofid. After the reaction mixture has been worked up in a manner similar to that in Example 1, the crude diester (yield 10.0 g, -95%) is recrystallized from a single acetone / hexane mixture.
N-[(5-(6-Purinylthio)valeryI]-L-asparaginsäurediäthylester bildet farblose Nädelchen mit Schmp. 114—116°, (α) =-10°, CC=I, Äthanol).N - [(5- (6-Purinylthio) valeryI] -L-aspartic acid diethyl ester forms colorless needles with melting point 114-116 °, (α) = -10 °, CC = I, ethanol).
Die Säure erhält man durch Verseifung Von 2,12 g (5 m Mol) N-[<5-(6-Püfinylthio)valeryl]-L-asparaginsäufe-diäthylester mit einer Lösung von 0,66 g (16,5 mMol) Natriumhydroxid in 21 ml Wasser bei 0° bis 5°C nach 48 Stunden Stehen, anschließendes Ansäuern mit Salzsäure auf pH 2—3 und Umkristallisieren aus Wasser. Die Ausbeute an N-[o-(6-Punnylthio)vaIeryl]-L-asparaginsäure beträgt 1,84 g (100%), Schmp. 198-199°, (Wasser),(ö()f- -F-11°,(C= 1,0,1 M NaOH).The acid is obtained by saponification of 2.12 g (5 m mol) N - [<5- (6-Püfinylthio) valeryl] -L-asparagine acid diethyl ester with a solution of 0.66 g (16.5 mmol) sodium hydroxide in 21 ml water at 0 ° to 5 ° C after 48 Hours standing, subsequent acidification with hydrochloric acid to pH 2-3 and recrystallization from water. the Yield of N- [o- (6-Punnylthio) valeryl] -L-aspartic acid is 1.84 g (100%), m.p. 198-199 °, (water), (δ () f--F-11 °, (C = 1.0.1 M NaOH).
130 239/5130 239/5
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS443666 | 1966-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695744A1 DE1695744A1 (en) | 1972-04-20 |
| DE1695744B2 DE1695744B2 (en) | 1980-09-11 |
| DE1695744C3 true DE1695744C3 (en) | 1981-09-24 |
Family
ID=5387083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695744A Expired DE1695744C3 (en) | 1966-07-01 | 1967-06-27 | N- [δ- (purinylthio) valeryl] amino acids and derivatives |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3567705A (en) |
| JP (1) | JPS4832119B1 (en) |
| AT (1) | AT274000B (en) |
| BE (1) | BE700727A (en) |
| CH (1) | CH501652A (en) |
| DE (1) | DE1695744C3 (en) |
| DK (1) | DK118136B (en) |
| FI (1) | FI48737C (en) |
| GB (1) | GB1178329A (en) |
| NL (1) | NL144615B (en) |
| SE (3) | SE353715B (en) |
| YU (1) | YU33829B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5126896A (en) * | 1974-08-22 | 1976-03-05 | Funai Yaihin Kogyo Kk | Ss inoshirushisuteinno seizoho |
| US4180576A (en) * | 1975-09-16 | 1979-12-25 | Commonwealth Scientific Industrial Research Organization | Purines useful for the potentiation of antibiotics |
| CS249576B1 (en) * | 1984-12-22 | 1987-04-16 | Antonin Cerny | 6-purinyl n-(2-chlorethyl)carbamate and thiocarbamate and method of their production |
| US5120740A (en) * | 1989-11-03 | 1992-06-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Prodrugs of 6-mercaptopurine and 6-thioguanine |
-
1967
- 1967-06-13 CH CH834867A patent/CH501652A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-06-14 GB GB27367/67A patent/GB1178329A/en not_active Expired
- 1967-06-20 AT AT574367A patent/AT274000B/en active
- 1967-06-23 DK DK327867AA patent/DK118136B/en unknown
- 1967-06-26 SE SE02457/70A patent/SE353715B/xx unknown
- 1967-06-26 SE SE09168/67*A patent/SE339473B/xx unknown
- 1967-06-26 SE SE02458/70A patent/SE353716B/xx unknown
- 1967-06-26 US US649432A patent/US3567705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-06-27 DE DE1695744A patent/DE1695744C3/en not_active Expired
- 1967-06-28 YU YUP1301/67A patent/YU33829B/en unknown
- 1967-06-29 JP JP42042169A patent/JPS4832119B1/ja active Pending
- 1967-06-29 FI FI671814A patent/FI48737C/en active
- 1967-06-30 BE BE700727D patent/BE700727A/xx unknown
- 1967-06-30 NL NL676709151A patent/NL144615B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE700727A (en) | 1967-12-01 |
| JPS4832119B1 (en) | 1973-10-04 |
| CH501652A (en) | 1971-01-15 |
| DK118136B (en) | 1970-07-13 |
| SE353715B (en) | 1973-02-12 |
| YU33829B (en) | 1978-06-30 |
| SE339473B (en) | 1971-10-11 |
| AT274000B (en) | 1969-09-10 |
| DE1695744B2 (en) | 1980-09-11 |
| FI48737B (en) | 1974-09-02 |
| DE1695744A1 (en) | 1972-04-20 |
| SE353716B (en) | 1973-02-12 |
| YU130167A (en) | 1977-12-31 |
| US3567705A (en) | 1971-03-02 |
| GB1178329A (en) | 1970-01-21 |
| NL6709151A (en) | 1968-01-02 |
| NL144615B (en) | 1975-01-15 |
| FI48737C (en) | 1974-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2718741C2 (en) | Crystalline cefadroxil monohydrate, process for its preparation and pharmaceutical agent | |
| DE2426304C2 (en) | ||
| DE19526163A1 (en) | New ganciclovir mono:esters and intermediates | |
| DE2425983C3 (en) | Sulphonic acid salts of acylcholines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE1695744C3 (en) | N- [δ- (purinylthio) valeryl] amino acids and derivatives | |
| DE2459616C3 (en) | 1a-acylmitomycin C compounds, process for their preparation and pharmaceuticals | |
| DD296082A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING INTERMEDIATE PRODUCTS FOR EPIPODOPHYL LOTOXING LUCOSIDE 4'-ACYL DERIVATIVES | |
| DE2557145B2 (en) | Tyrosine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2817923C2 (en) | Septacidin compounds and drugs containing them | |
| DE2559913C2 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives | |
| DE2716172C2 (en) | Bis (6 - [(hexahydro-1H-azepin-1-yl) -methyleneamino] -penicillanoyloxy) -methane, its preparation and medicinal product containing it | |
| DE2557033C2 (en) | Acyl derivatives of 1,2-5,6-dianhydro-dulcite, processes for their preparation and anticarcinogenic agents containing these compounds | |
| DE1934392C3 (en) | New 2-pyridylthioamides and process for their preparation | |
| DE2063996A1 (en) | New tuberculostatic alpha aminoxy hydroxamic acid derivatives and process for the production of the same | |
| DE1298981B (en) | D-threo-1-phenyl-2-amino-1, 3-propanediol derivatives and processes for their preparation | |
| DE2037697A1 (en) | Biologically active polypeptides | |
| DE2142832A1 (en) | Wormers, 5 aminoimidazoles, their salts with acids and processes for their preparation | |
| DE2559558C3 (en) | Apovincamineamides, their salts with acids, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE2107866C3 (en) | Thiamphenicol derivatives, processes for their preparation and anabolic agent | |
| DE1670539B2 (en) | Diacylthiamines and processes for their preparation | |
| CH624396A5 (en) | ||
| EP0049494A1 (en) | Esters of 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethyl xanthines, process for their preparation and their application as lipid diminishers | |
| AT247519B (en) | Process for the preparation of new addition compounds of antibiotics | |
| DE2003840A1 (en) | 3-Phenyl-4-acyloxycarbostyrile, process for their preparation and their use in medicaments | |
| DE2648239B2 (en) | Di (trialkylstannyl) pyrimidine derivatives, processes for their preparation and processes for their further processing into nucleoside-like pyrimidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |