DE2519318A1 - 1,4-BENZODIAZEPINE, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT - Google Patents

1,4-BENZODIAZEPINE, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT

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DE2519318A1
DE2519318A1 DE19752519318 DE2519318A DE2519318A1 DE 2519318 A1 DE2519318 A1 DE 2519318A1 DE 19752519318 DE19752519318 DE 19752519318 DE 2519318 A DE2519318 A DE 2519318A DE 2519318 A1 DE2519318 A1 DE 2519318A1
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Description

PATENTANWÄLTE &. O I Ό O I ÖPATENT LAWYERS &. O I Ό OI Ö

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTERPROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTEDR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. WERNER KINZEBACHDR. WERNER KINZEBACH

D-8OOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OB9) 37 βΒ β3 · TELEX B21S2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-SOOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 78ΟD-8OOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 FERNRUF (OB9) 37 βΒ β3 TELEX B21S2O8 ISAR D POSTAL ADDRESS: D-SOOO MUNICH 43, POST BOX 78Ο

München, den 30. April 1975 M/16 067Munich, April 30, 1975 M / 16 067

LABORATORIOS FERRER S.L.LABORATORIOS FERRER S.L.

Avda. Capitan Lopez Varela, 106, Barcelona (3), SpanienAvda. Capitan Lopez Varela, 106, Barcelona (3), Spain

i 1,4-Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ! sie enthaltende Arzneimitteli 1,4-Benzodiazepines, process for their preparation and ! medicines containing them

; Die Erfindung betrifft neue 1,4-Benzodiazepine, Verfahren ι zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, ; die diese Verbindungen enthalten. ; The invention relates to new 1,4-benzodiazepines, processes for the preparation of these compounds and drugs; which contain these compounds.

Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzodiazepine zeichnen sich ! durch antikonvulsive, muskelrelaxierende, anxiolytische und sedative Wirkungen aus.The 1,4-benzodiazepines according to the invention stand out! by anticonvulsant, muscle relaxant, anxiolytic and sedative effects.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die allgemeine Formel I beschreibenThe compounds according to the invention can be described by the general formula I.

509845/1016509845/1016

M/16 067M / 16 067

— ο - c -- ο - c -

CH, t O CH, t O

C - CH ιC - CH ι

worin X für H oder Cl und R für H oder CH-, stehen.wherein X is H or Cl and R is H or CH-.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen.werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IIThe compounds according to the invention are produced by adding a compound of formula II

IIII

in der X und R die oben genannten Bedeutungen haben, entweder mit Pivalinsäure in Anwesenheit eines Hilfsmittels, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbodiimidazol in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Äther, umsetzt oder die Verbindung der Formel II mit einem reaktiven Pivalinsäurederivat, wie seinem Anhydrid oder Chlorid in einem basischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Pyridinlösung, umsetzt, dabei erhält man in vorzüglicher Ausbeute die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.in which X and R have the meanings given above, either with pivalic acid in the presence of an auxiliary, like Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide or carbodiimidazole in a solvent, preferably methylene chloride, chloroform or ether, or the compound of the formula II with a reactive pivalic acid derivative, such as its anhydride or chloride is reacted in a basic solvent, preferably in a pyridine solution, which gives excellent Yield of the compounds of the formula I according to the invention.

509845/1016509845/1016

M/16 067M / 16 067

Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III:Another embodiment of the method according to the invention is characterized in that a compound of the formula III:

IIIIII

worin X und R die oben genannten Bedeutungen haben, einer sogenannten Folonowsky-Reaktion unterwirft, indem man mit Pivalinsäureanhydrid oder Pivaloylchlorid in einem basischen Lösungsmittel umsetzt. Bei Verwendung des Anhydrides verwendet man zum Beispiel Pyridin als Lösungsmittel. Benutzt man das Pivaloylchlorid, so kann ein Überschuß desselben als Lösungsmittel verwendet werden. Auch auf diesem Wege erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in vorzüglicher Ausbeute.wherein X and R have the meanings given above, subjected to a so-called Folonowsky reaction by using Reacts pivalic anhydride or pivaloyl chloride in a basic solvent. Used when using the anhydride for example pyridine as a solvent. If the pivaloyl chloride is used, an excess of it can be used can be used as a solvent. The compounds of the formula I according to the invention are also obtained in this way in excellent yield.

Wie oben bereits gesagt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antikonvulsive, muskelrelaxierende, anxiolytische und sedative Wirkung. Sie sind praktisch nicht-toxisch, die LD1-Q konnte daher nicht bestimmt werden, denn weder bei intravenöser noch oraler Verabreichung an Mäuse konnten bei Dosen bis zu 16 g/kg Körpergewicht keine Todesfälle festgestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Verbindung mit üblichen Trägern, Formulierungsmitteln ■ und Verdünnungsmitteln als Arzneimittel verwende-t, die für alle bekannten Darreichungsformen formuliert werden können.As already stated above, the compounds according to the invention have anticonvulsant, muscle-relaxing, anxiolytic and sedative effects. They are practically non-toxic, the LD 1 -Q could therefore not be determined, since no deaths were found either after intravenous or oral administration to mice at doses of up to 16 g / kg body weight. The compounds according to the invention are used in conjunction with customary carriers, formulation agents and diluents as medicaments which can be formulated for all known dosage forms.

5098A5/10165098A5 / 1016

Die anti-konvulsive Wirkung von 7-The anti-convulsive effect of 7-

lH-2-oxo-3-pivaloyloxi-l,4-benzodiazepin wurde bestimmt1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepine was determined

: anhand der Inhibierung der konvulsiven Krisis, die bei Mäusen durch subkutane Verabreichung von Cardiazol in einer Dosis von 125 mg/kg hervorgerufen worden war.: based on the inhibition of the convulsive crisis that occurs in Mice had been induced by subcutaneous administration of cardiazol at a dose of 125 mg / kg.

Die muskelrelaxierende Wirkung wurde gemessen, indem man an Mäusen testete ob sie auf einer um 30° geneigten Ebene im Stehen das Gleichgewicht halten konnten.The muscle relaxant effect was measured by testing on mice whether they were on a plane inclined by 30 ° could keep their balance while standing.

Bei diesen Versuchen ergaben sich ED^Q-Werte von 1,15 mg/kg bzw. 26 mg/kg.These tests gave ED ^ Q values of 1.15 mg / kg and 26 mg / kg, respectively.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.

- 4 -509845/1016- 4 -509845/1016

Herstellung van. 7-€lilor-2y3-dihydro-5-phenyl-lH-2-oxQ-3-pivaloyloxi-X,4-b-enzoäiazepin. ,Manufacturing van. 7- € lilor-2 y 3-dihydro-5-phenyl-1H-2-oxQ-3-pivaloyloxi-X, 4-b-enzoaiazepine. ,

10 g (0,0353 Mol} 7-C&lor-2,3-diliydro-5-phenyl-:LH-2-oxo- . 3-hydroxi-l,,4-benzadiazepin (Oxazepam) und 50 ml Pyridin werden in einen 100 ml Kolben gegossen. Dann gibt man 3,98 g (0,0214 J Mol) PivalinsättreaEliydrid zu.. Man erhitzt die Mischung J 4 Stunden unter Rühren auf 80 0C. Danach wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren in eine andere Mischung gegossen, bestehend auf 150 ml Wasser und 100 g Eis, worauf , weiße Kristalle ausfallen, die abfiltriert und zweimal mit j ¥asser und einmal 'rait einer gesättigten Hatriumbicarbonat- j lösung gewaschen werden. Bann werden die Kristalle im Vakuum · über Calciumchlorid getrocknet, wobei man 12,65 g (0,0341 Mol) : erhält; die Ausbeute beträgt 95 %. lach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 10„05 g (0,0270 Mol) reines 7-Chlor- | 2r3-dihydro-5-phenyl-lH-2-3xo-3-pivaloyloxi~l,4~benzodiazepin ' in einer Gesamtausbeute von 80 %. ' ■. 10 g (0.0353 mol} 7-C & lor-2,3-dihydro-5-phenyl-: LH-2-oxo-. 3-hydroxy-1,4-benzadiazepine (oxazepam) and 50 ml of pyridine are in a 100 ml flask poured. Then are added 3.98 g (0.0214 J mol) .. PivalinsättreaEliydrid to the mixture J was heated for 4 hours under stirring at 80 0 C. Then the reaction mixture with vigorous stirring into another mixture is poured, consisting of 150 ml of water and 100 g of ice, whereupon white crystals precipitate, which are filtered off and washed twice with water and once with a saturated sodium bicarbonate solution. The crystals are then dried in vacuo over calcium chloride, whereby one 12.65 g (0.0341 mol) obtained and the yield is 95% laughing recrystallization from ethanol to 10 "05 receives g (0.0270 mole) of pure 7-chloro | r 2 3-dihydro-5-phenyl. -lH-2-3xo-3-pivaloyloxi ~ 1,4 ~ benzodiazepine 'in an overall yield of 80 %.

Beispiel laExample la

500 ml Pyridin und 116 g (0,96 Mol) Pivaloylchlorid werden unter mechanischem Rühren in einem 1000 ml Kolben gemischt. Dann gibt man rasch. 200 g (0,697 Mol) gelöstes Oxazepam zu. Man rührt die Suspension eine Stunde bei 5Q0C weiter. Dann wird die Reaktiaasmischung unter heftigem Rühren in eine Mischung» bestehend aus 3,5 1 konz. wässriger Chlorwasser stoff säure, 3,0 1 Wasser und 500 g Eis, gegossen. Diese neue Mischung rührt man 1 Stunde weiter, ,filtriert dann durch eine poröse Platte, wäscht zweimal mit Wasser und einmal mit 200 n£L gesättigter KatriumMcarbonatlösung, und nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat filtriert man erneut und trocknet bei Raumtemperatur. Man erhält 243,9 g (0*657 Mal) reines Produkt. ECe Ausbeute beträgt 94 %. Die ümkristallisation erfolgt wie in dem vorstehenden500 ml of pyridine and 116 g (0.96 mol) of pivaloyl chloride are mixed in a 1000 ml flask with mechanical stirring. Then you give quickly. 200 g (0.697 moles) of dissolved oxazepam are added. Stirring is continued, the suspension for one hour at 5Q 0 C. Then the reaction mixture is converted into a mixture consisting of 3.5 1 conc. aqueous hydrochloric acid, 3.0 l of water and 500 g of ice, poured. This new mixture is stirred for a further 1 hour, then filtered through a porous plate, washed twice with water and once with 200 N £ L saturated sodium carbonate solution, and after stirring for a further 30 minutes, it is filtered again and dried at room temperature. 243.9 g (0 * 657 times) of pure product are obtained. ECe yield is 94 %. The recrystallization takes place as in the preceding

Beispiel.Example.

509845/1016509845/1016

Man "bildet eine Lösung mit 2,75 g (0,027 Mal) Pivalinsäure in : Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man 4,45 g (0,027 Mol) Carbonyldiimidazal, woraufhin eine Gasentwicklung beobachtet "wird- Fenn" die Gasentwicklung aufhört gibt man 6,88 g (0,024 Mol) Oxazepam zu. Diese Lösung rührt man 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt sie dann in Fässer« Es fallen Kristalle aus, die zwei- bis dreimal mit Fasser gewaschen werden, wodurch man 7,78 g "(0,021 Mol) Produkt erhält. Nach Umkristallisation aus : Äthanol beträgt die Ausbeute 80 %. ' A solution is formed with 2.75 g (0.027 times) of pivalic acid in: tetrahydrofuran. 4.45 g (0.027 mol) of carbonyldiimidazal are added to this solution, whereupon the evolution of gas is observed. 88 g (0.024 mol) of oxazepam. This solution is stirred for 2 to 4 hours at room temperature and then poured into barrels. Crystals precipitate, which are washed two or three times with barrel, giving 7.78 g "(0.021 Mole) of product. After recrystallization from : ethanol, the yield is 80 %. '

■ ■ Beispiel IcExample Ic

Man löst 10,52 g (0,036 Mol) Qxazepam in 50 ml Methylenchlorid. Dann gibt man 4r08 g (0,040 Mol) Pivalinsäure mit 7,98 g (0,040 Mol) NjN'-Dicyclohexylcarbadiimid zu. Man rührt diese Lösung 15 Stunden bei 400C und filtriert dann. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Die so gebildeten Kristalle werden zweimal mit Fasser gewaschen. Man erhält 11,86 g (0,032 Mol) Produkt in einer Ausbeute von 89 %. Nach Umkristallisation aus Äthanol beträgt die Ausbeute 79 %. 10.52 g (0.036 mol) of qxazepam are dissolved in 50 ml of methylene chloride. Are then r 4 08 g (0.040 mole) of pivalic acid to with 7.98 g (0.040 mol) NjN'-Dicyclohexylcarbadiimid. This solution is stirred for 15 hours at 40 ° C. and then filtered. The filtrate is evaporated to dryness. The crystals thus formed are washed twice with a barrel. 11.86 g (0.032 mol) of product are obtained in a yield of 89 %. After recrystallization from ethanol, the yield is 79 %.

Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um ein weißes kristallines Produkt mit der empirischen Formel C0nHi0ClN0O-,; Schmelzpunkt 245 bis 2460C. eJ^L bei 230 mn ! in Äthanol ist 980. '' The compound according to the invention is a white crystalline product with the empirical formula C 0n Hi 0 ClN 0 O-; Melting point 245 to 246 0 C. eJ ^ L at 230 mn ! in ethanol is 980. ''

Element ar analyse: C H N"Element ar analysis: C H N "

berechnet: 64,37 5,01 7,50 % ;calculated: 64.37 5.01 7.50 % ;

gefunden: 64,78 5,16 7,55 % \ found: 64.78 5.16 7.55 % \

Beispiel 2 ! Example 2 !

Herstellung von 7-Cfclar-2,3-dihydra-5-phenyl-lH-l-methyl~ 2-axo-3-prvaloyl-oxi-l, 4-benzodiazepinrPreparation of 7-Cfclar-2,3-dihydra-5-phenyl-1H-1-methyl ~ 2-axo-3-prvaloyl-oxi-1,4-benzodiazepiner

250 ml wasserfreies Pyridin und 22,43 g (0,186 Mol, 40 %r-Lger molarer Überschuß) Pivaloylchlarid gießt man in einen 500 ml Kolben und gibt dann langsam 40 g (0,133 Mol)250 ml of anhydrous pyridine and 22.43 g (0.186 mol, 40 % molar excess) of pivaloyl chloride are poured into a 500 ml flask and then slowly 40 g (0.133 mol)

509845/1016509845/1016

CC. 2020th HH 4141 NN 6262 ClCl 5151 65,65, 5353 5,5, 5050 7,7, 2828 9,9, 2121 63,63, 5,5, 7,7, 9,9,

M/16067 ? 2519318M / 16067? 2519318

7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-IH-1-methy1-2-oxo-3-hydroxi-1,4-bonzodiazepin (Temazepam) zu. Diese Lösung wird 1 Std. auf 50 0C erhitzt, dann abgekühlt und unter heftigem Rühren in 1500 ml Heptan gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und viermal mit 1 η HCl und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 45,0 g (0,0117 Mol) Produkt in Form von weißen Kristallen. Der Schmelzpunkt beträgt 201 bis 203 °C. Die Ausbeute ist 88 %. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel, Eluierungsmittel: Chloroform-Methanol 9:1) ergibt dieses Material nur einen Fleck . Nach Umkristall!sation aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 199 bis 201 0C.7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-IH-1-methy1-2-oxo-3-hydroxy-1,4-bonzodiazepine (Temazepam). This solution is heated to 50 ° C. for 1 hour, then cooled and poured into 1500 ml of heptane with vigorous stirring. The precipitated crystals are filtered off and washed four times with 1 η HCl and twice with water. 45.0 g (0.0117 mol) of product are obtained in the form of white crystals. The melting point is 201 to 203 ° C. The yield is 88 %. Thin-layer chromatography (support: silica gel, eluent: chloroform-methanol 9: 1) gives this material only one spot. After Umkristall! Zation from ethanol, the melting point of 199 to 201 0 C.

Elementaranalys eElemental analysis e

gefunden:
berechnet:found:
calculated:

Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1741 cm , 1691 cm"1, 1478 cm"1, 1139 cm"1 und 700 cm"1.The infrared spectrum shows strong bands at 1741 cm, 1691 cm " 1 , 1478 cm" 1 , 1139 cm " 1 and 700 cm" 1 .

Beispiel 3Example 3

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2'-chlor)-phenyl-lH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodiazepin Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2'-chloro) -phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzodiazepine

250 ml wasserfreies Pyridin und 21,10 g (0,175 Mol, 40 %iger molarer Überschuß) Pivaloylchlorid werden in einen 500 ml Kolben gegossen. Dann gibt man langsam 40 g (0,125 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5- (2' -chlor)-phenyl-IH-2-oxo-3-hydr oxi- 1,4-jbenzodiazepin (Lorazepam) zu, wobei sich eine Lösung ergibt. Diese Lösung erhitzt man 1 Stunde unter Rühren auf 50 0C, läßt sie dann abkühlen und gießt sie unter heftigem Rühren auf 1500 ml Heptan. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und viermal mit In HCl und zweimal mit Wasser gewaschen.250 ml of anhydrous pyridine and 21.10 g (0.175 mol, 40% molar excess) pivaloyl chloride are poured into a 500 ml flask. Then slowly add 40 g (0.125 mol) of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2 '-chlor) -phenyl-IH-2-oxo-3-hydroxy-1,4-jbenzodiazepine (Lorazepam) to, resulting in a solution. This solution is heated to 50 ° C. for 1 hour with stirring, then allowed to cool and poured onto 1500 ml of heptane with vigorous stirring. The precipitated crystals are filtered off and washed four times with 1N HCl and twice with water.

- 7 509845/1016 - 7 509845/1016

CC. 2424 HH 5252 NN 2929 ClCl 35 % 35 % 59,59, 2626th 4,4, 4747 7,7, 9191 17,17, 33 % 33 % 59,59, 4,4, 6,6, 17,17,

Man erhält 44,0 g eines Produkts in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt 195 bis 197 0C. Die Ausbeute beträgt 87 %- j Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel, EIu- j ierungsmittel: Methanol-Chloroform 9:1) gibt dieses ! Material nur einen Fleck. Nach Umkristallisation aus i Äthanol ist der Schmelzpunkt 198,5 bis 200 0C. j44.0 g of a product are obtained in the form of white crystals. Melting point 195-197 0 C. The yield is 87% - j In thin layer chromatography (support: silica gel, EIu- j ierungsmittel: methanol-chloroform 9: 1) gives this! Material only a stain. After recrystallization from ethanol, the melting point is 198.5 to 200 ° C. j

Elementaranalyse:Elemental analysis:

gefunden:
berechnet:found:
calculated:

Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1705 cm ,The infrared spectrum shows strong bands at 1705 cm,

1 -11 -1

1128 cm und 741 cm .1128 cm and 741 cm.

Beispiel 3aExample 3a

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2!-chlor)-phenyl-IH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodiazepin Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2 ! -Chlor) -phenyl-IH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzodiazepine

15 g (0,0467 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2'-chlor)-phenyllH-2-oxo-3-hydroxi-l,4-benzodiazepin (Lorazepam) und 75 ml Pyridin gießt man in einen 100 ml Kolben, der mit einem15 g (0.0467 mol) of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2'-chloro) -phenyl H-2-oxo-3-hydroxy-1,4-benzodiazepine (Lorazepam) and 75 ml of pyridine are poured into a 100 ml flask fitted with a

magnetischen Rührer versehen ist. Dann gibt man 13,55 g (0,0607 Mol, 30 %igen molaren Überschuß) Pivalinsäureanhydrid lang- j sam zu. Die Reaktionsmischung wird unter heftigem Rühren in eine Mischung, bestehend aus 150 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser und 100 g Eis gegossen. Die ausgefällten weißen Kristalle werden abfiltriert, viermal mit 50 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 18,3 g (0,0453 Mol) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192 °C. Die Ausbeute beträgt 97 %. Nach tJmkristalli sation aus Äthanol erhält man 14,5 g (79 % Ausbeute)!magnetic stirrer is provided. Then 13.55 g (0.0607 mol, 30% molar excess) of pivalic anhydride are slowly added. The reaction mixture is poured into a mixture consisting of 150 ml of conc. Poured hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 g of ice. The precipitated white crystals are filtered off, washed four times with 50 ml of water and then dried in vacuo over calcium chloride. 18.3 g (0.0453 mol) of the product with a melting point of 190 to 192 ° C. are obtained. The yield is 97 %. After crystallization from ethanol, 14.5 g (79 % yield) are obtained!

509845/1016509845/1016

mit einem Schmelzpunkt 198 bis 201°C. Bei Dünnschientehr omatographie (Unterlage: Silicagel, Eluierungsmittel:
Methanol-Chloroform 9:1) ergibt dieses Material nur einen
Fleck. Die übrigen analytischen Daten stehen in Einklang
mit denen gemäß Beispiel 3·with a melting point of 198 to 201 ° C. For thin-rail omatography (support: silica gel, eluent:
Methanol-chloroform 9: 1) gives this material only one
Spot. The other analytical data are consistent
with those according to Example 3

Beispiel 3bExample 3b

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2'-chlor)-phenyl-IH-2-0X0-3—ρ ivaloyl-oxi-l,4~benzodiazepinPreparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2'-chloro) -phenyl-IH-2-0X0-3-ρ ivaloyl-oxi-1,4-benzodiazepine

Man löst 5,2 g (0,0513 Mol) Pivalinsäure in 75 ml trockenem |5.2 g (0.0513 mol) of pivalic acid are dissolved in 75 ml of dry liquid

Tetrahydrofuran. Dann gibt man 8,45 g (0,0513 Mol) Carbo- ITetrahydrofuran. 8.45 g (0.0513 mol) of Carbo-I are then added

diimidazol zu wobei Gasentwicklung eintritt. Sobald die jdiimidazole to which gas evolution occurs. As soon as the j

Gasentwicklung aufgehört hat gibt man 14,6 g (0,0456 Mol) jGas evolution has ceased to give 14.6 g (0.0456 mol) of j

Lorazepam zu der Mischung, welche bei Raumtemperatur 5 Stunden jLorazepam to the mixture, which at room temperature for 5 hours j

gerührt und dann auf Wasser gegossen wird. Es fallen weiße !stirred and then poured onto water. White ones fall!

Kristalle aus, die man filtriert und viermal mit 50 ml Wasser jCrystals, which are filtered and washed four times with 50 ml of water j

wäscht. Man erhält 16,9 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von j 194 bis 195°C Die Ausbeute beträgt 92 %. Umkristallisation auswashes. 16.9 g of product with a melting point of from 194 to 195 ° C. are obtained. The yield is 92 %. Recrystallization from

Äthanol ergibt 13,9 g (Ausbeute 82 %) mit einem Schmelzpunkt 'Ethanol gives 13.9 g (yield 82 %) with a melting point '

von 197,5 bis 199,5 0C. Bei Dünnschichtchromatographie jj 197.5 to 199.5 0 C. In thin-layer chromatography

(Unterlage Silicagel, Eluierungsmittel: Chloroform-Methanol |(Pad silica gel, eluent: chloroform-methanol |

9 : 1) ergibt dieses Material nur einen Fleck. Die übrigen j Analysewerte stehen in Einklang mit denen von Beispiel 3.9: 1) this material gives only one spot. The remaining analysis values are in agreement with those of Example 3.

Beispiel 3 cExample 3 c

Herstellung von 7-Chlor-2i3-dihydro-5-(2t-chlor)-phenyllH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodia2epin Preparation of 7-chloro-2 i 3-dihydro-5- (2 t -chlor) -phenyllH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzodia2epine

Man löst 18,7 g (0*0583 Mol) Lorazepam in 75 ml trockenem
Methylenchlorid. Dann gibt man 6,61 g (.0,0648 Mol) Pivalinsäure und 12,93 g (0,0648 Mol) N,N1 -Dicyclohexylcarbddiimid Dissolve 18.7 g (0 * 0583 mol) lorazepam in 75 ml dry
Methylene chloride. Then 6.61 g (.0.0648 mol) of pivalic acid and 12.93 g (0.0648 mol) of N, N 1 -dicyclohexylcarbddiimide are added

509845/1016509845/1016

zu. Diese Mischung- hält man unter Rühren 24 Stunden bei 40 0Cto. This mixture is kept at 40 ° C. for 24 hours with stirring

und filtriert dann ab. Das Filtrat wird zur Trockne einge- !and then filtered off. The filtrate is turned to dryness!

dampft und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 20,8 g jsteamed and washed twice with water. 20.8 g of j are obtained

(0,0513 Mol) Produkt mit Schmelzpunkt 192,0 bis 194,5 0C. I(0.0513 mol) of product with melting point 192.0 to 194.5 0 C. I

Die Ausbeute beträgt 88 %. Umkristallisation aus Äthanol jThe yield is 88 %. Recrystallization from ethanol j

ergibt 17,7 g (Ausbeute 85 %) mit einem Schmelzpunkt von jgives 17.7 g (yield 85 %) with a melting point of j

199 bis 200 C. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: ;199 to 200 C. With thin layer chromatography (document:;

Silicagel, Eluierungsmittel: Chloroform-Methanol 9:1.) jSilica gel, eluent: chloroform-methanol 9: 1.) J

ergibt dieses Material nur einen Fleck . Die übrigen Analyse- !this material gives only one spot. The rest of the analysis!

ergebnisse stehen in Einklang mit denen gemäß Beispiel 3. : The results are consistent with those of Example 3 :

Beispiel 4Example 4

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzοdiazepin. Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzodiazepine.

Man gießt 10 g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-2-OXQ-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxid und 50 ml wasserfreies Pyridin in einen 100 ml Kolben. Dann gibt man 4,66 g (0,025 Mol) Pivalinsäureanhydrid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren 5 Stunden auf 80 0C und gießt sie dann unter kräftigem Rühren zu einer Reaktionsmischung, bestehend aus 150 ml konz. Chlorwasserstoffsaure, 100 ml Wasser und 100 g Eis. Es werden gelbliche Kristalle ausgefällt, die man abfiltriert und zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Dann werden die Kristalle im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wobei man 12,07 g (0,0325 Mol) erhält. Die Ausbeute beträgt 92 %. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 9f37 g (0,0252 Mol) eines weißen Produkts in einer Gesamtausbeute von 77 %· 10 g (0.0358 mol) of 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-2-OXQ-3 Hl, 4-benzodiazepine-4-oxide and 50 ml of anhydrous pyridine are poured into a 100 ml flask . 4.66 g (0.025 mol) of pivalic anhydride are then added. The reaction mixture is heated to 80 ° C. for 5 hours with vigorous stirring and then poured into a reaction mixture consisting of 150 ml of conc. Hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 g of ice. Yellowish crystals are precipitated, which are filtered off and washed twice with water and once with saturated sodium bicarbonate solution. The crystals are then dried in vacuo over calcium chloride to give 12.07 g (0.0325 mol). The yield is 92 %. After recrystallization from ethanol, 9 f 37 g (0.0252 mol) of a white product are obtained in a total yield of 77 %.

- 10 - . j- 10 -. j

509845/1016509845/1016

Beispiel 4aExample 4a

10 g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH~2-oxo-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid suspendiert man bei Raumtemperatur in 50 ml Pivaloylchlorid. Man erhitzt diese Suspension auf 90 0C und hält diese Temperatur unter Rühren 1 Stunde lang aufrecht; dann kühlt man ab und gießt unter heftigem Rühren auf 200 ml Hexan, wobei man 11,87 g (0,0320 Mol) .eines gelblich-weißen Produkts erhält. Die Ausbeute beträgt 89 %. Nach Umkristallisation aus einer Äthano1-DimethyIformamId-Mischung (95:5) erhält man 7,92 g (0,0213 Mol) eines weißen Produkts in einer Gesamtausbeute von 67 %. . 10 g (0.0358 mol) of 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-2-oxo-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide are suspended in 50 ml of pivaloyl chloride at room temperature. This suspension is heated to 90 ° C. and this temperature is maintained for 1 hour with stirring; the mixture is then cooled and, with vigorous stirring, poured onto 200 ml of hexane, 11.87 g (0.0320 mol) of a yellowish-white product being obtained. The yield is 89 %. After recrystallization from an ethanol-dimethylformamide mixture (95: 5), 7.92 g (0.0213 mol) of a white product are obtained in an overall yield of 67 %. .

Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein weißes kristallines Produkt und hat die empirische Formel Cp0H1QClN2O, mit einem Schmelzpunkt bei 243 bis 245 C.The compound according to the invention is a white crystalline product and has the empirical formula Cp 0 H 1 QClN 2 O, with a melting point of 243 to 245 C.

El cm bei 230 πω in Äthanol ist 980. E 1 cm at 230 πω in ethanol is 980.

Elementaranalyse:Elemental analysis:

C H NC H N

berechnet: 64,59 5,10 7,18%calculated: 64.59 5.10 7.18%

gefunden: - 64,78 5,16 7>55 % ...found: - 64.78 5.16 7> 55 % ...

' ■ Bei s ρ i .e 1 5 ' ■ At s ρ i .e 1 5

Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2'-chlor)-phenyllH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodiazepin Preparation of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2'-chloro) -phenyllH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-1,4-benzodiazepine

10 g (0*0311 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2'-chlor)-phenyl~ lH-2-oxo-l,4-benzodiazepin-4-oxid löst man in 50 ml wasserfreiem Pyridiii. Dann gibt man langsam 9,70 g (0,0435 Molr 40 %-iger molarer Überschuß) Pivalinsäureanhydrid zu.10 g (0 * 0311 mol) of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2'-chloro) -phenyl-1H-2-oxo-1,4-benzodiazepine-4-oxide are dissolved in 50 ml of anhydrous Pyridiii. Then 9.70 g (0.0435 mol r 40% molar excess) of pivalic anhydride are slowly added.

- 11 -- 11 -

509845/1016509845/1016

CC. 1313th HH 5151 NN 8989 ClCl 35 % 35 % 59,59, 2626th 4,4, 4747 6,6, 9191 17,17, 33 % 33 % 59,59, 4,4, 6,6, 17,17,

Diese Mischung hält man unter Rühren 6 Stunden bei 80 0C und gießt sie dann nach Abkühlen auf eine Mischung von 150 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser und 100 g Eis, wobei man kräftig rührt. Dann wird die Mischung filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und schließlich erhält man 12,3 g (0,0304 Mol) eines weißen kristallinen Produkts. Schmelzpunkt 191,5 bis 1930C Ausbeute: 98 %. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 10,1 g (0,0249 Mol) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 199,5 bis 201 0C. Die Ausbeute beträgt 82 %. DünnschichtChromatographie ergibt nur einen Fleck (Chloroform-Methanol 9 : l).This mixture is kept with stirring for 6 hours at 80 ° C. and then, after cooling, it is poured into a mixture of 150 ml of conc. Hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 g of ice with vigorous stirring. The mixture is then filtered, washed several times with water and finally 12.3 g (0.0304 mol) of a white crystalline product are obtained. Melting point 191.5 to 193 ° C. Yield: 98 %. After recrystallization from ethanol to obtain 10.1 g (0.0249 mol) of product with a melting point of 199.5 to 201 0 C. The yield is 82%. Thin layer chromatography gives only one spot (chloroform-methanol 9: 1).

ElementaranlayseElementary analysis

gefunden:
berechnet:found:
calculated:

Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1705 cm" , 1471 cm"1, 1128 cm"1 und 741 cm"1.The infrared spectrum shows strong bands at 1705 cm ", 1471 cm" 1 , 1128 cm " 1 and 741 cm" 1 .

Beispiel 5aExample 5a

20 g (0,0622 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2'-chlor)-phenyl-lH-2-oxo-l,4-benzodiazepin-4-oxid werden in 75 ml Pivaloylchlorid suspendiert. Unter magnetischem Rühren hält man die Mischung 1 Stunde bei 8O0C, kühlt sie dann ab und gießt sie unter kräftigem Rühren auf 350 ml Petrolather, filtriert schließlich ab und wäscht mehrmals. Diese Suspension wird im Vakuum über Paraffin getrocknet. Man erhält 22,45 g (0,0554 Mol) Produkt. Die Ausbeute beträgt 89 %. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 18,2 g (0,0449 Mol) Kristalle mit einem Schmelzpunkt 195 bis 199 0C. Die Ausbeute beträgt 81 %. Dünnschichtchromatographie ergibt nur einen Fleck (Chloroform-20 g (0.0622 mol) of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (2'-chloro) -phenyl-1H-2-oxo-1,4-benzodiazepine-4-oxide are suspended in 75 ml of pivaloyl chloride . Under magnetic stirring the mixture is kept for 1 hour at 8O 0 C, cooled then poured off and under vigorous stirring to 350 ml of petroleum ether, and finally filtered off and washed several times. This suspension is dried over paraffin in vacuo. 22.45 g (0.0554 mol) of product are obtained. The yield is 89 %. After recrystallization from ethanol to obtain 18.2 g (0.0449 mole) of crystals having a melting point of 195-199 0 C. The yield is 81%. Thin layer chromatography shows only one spot (chloroform

- 12 - '- 12 - '

509845/1016509845/1016

M/16 067 V3M / 16 067 V 3

Methanol 9:1). Die übrigen Analysewerte stehen in Einklang rait denen gemäß Beispiel 5.Methanol 9: 1). The other analysis values are consistent with those according to Example 5.

- 13 -- 13 -

509845/1 01 6509845/1 01 6

Claims (6)

PatentansprücheClaims worin X für H oder Cl -und R für H oder CH-, stehen, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.wherein X is H or Cl - and R is H or CH-, and their salts with pharmaceutically acceptable acids. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of formula II IIII worin X und R die obengenannten Bedeutungen haben, mit Pivalinsäure in Anwesenheit eines Veresterungs-Hilfsmittels in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Äther alswherein X and R have the abovementioned meanings, with pivalic acid in the presence of an esterification aid in a halogenated hydrocarbon or ether as - 14 509845/1016 - 14 509845/1016 M/16 067M / 16 067 Lösungsmittel umsetzt oder die Verbindung der Formel II mit einem reaktiven Pivalinsäurederivat in basischem Medium umsetzt; oder eine Verbindung der Formel IIIReacts solvent or the compound of formula II with a reactive pivalic acid derivative in basic Medium converts; or a compound of the formula III IIIIII worin X und R die obengenannten Bedeutungen haben, mit Pivalinsäureanhydrid oder Pivaloylchlorid gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Lösungsmittels umsetzt.wherein X and R have the abovementioned meanings, with pivalic anhydride or pivaloyl chloride, if appropriate reacts in the presence of a basic solvent. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform und als Äther-Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.3. The method according to claim 2, characterized in that the halogenated hydrocarbon solvent Methylene chloride, chloroform and tetrahydrofuran as an ether solvent used. 4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Pivalinsäurederivat Pivalinsäurechlorid oder Pivalinsäureanhydrid und als basisches Medium Pyridin verwendet.4. The method according to claim 2 and 3, characterized in that the reactive pivalic acid derivative is pivalic acid chloride or pivalic anhydride and pyridine is used as the basic medium. 5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensvariante, die als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel III verwendet, mit Pivaloylchlorid5. The method according to claim 2, characterized in that that the process variant, which uses a compound of the formula III as the starting material, with pivaloyl chloride - 15 -- 15 - 509845/1 01 6509845/1 01 6 in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführt.carried out in the absence of a solvent. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungs-Hilfsmittel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbodiimidazol verwendet.6. The method according to claim 2, characterized in that the esterification aid used is N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or carbodiimidazole is used. 7· Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und Formulierungsmitteln.7 · Medicinal product, consisting of at least one compound according to claim 1 and customary, pharmaceutically acceptable carriers and formulation agents. - 16 -- 16 - 509845/ 1016509845/1016
DE2519318A 1974-04-30 1975-04-30 7-chloro-2,3-dihydro-6-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepines, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them Expired DE2519318C2 (en)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261987A (en) * 1977-12-14 1981-04-14 Gerot Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. 3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepine-2-ones and pharmaceutical compositions thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445412B (en) *
DE1545957A1 (en) * 1962-03-09 1969-12-11 Hoffmann La Roche Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
DE2142181A1 (en) * 1970-08-24 1972-03-02 Siphar S A , Lugano (Schweiz) 1,4 Benzodiazepindenvate and process for their production
US3801568A (en) * 1972-02-07 1974-04-02 American Home Prod Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445412B (en) *
DE1545957A1 (en) * 1962-03-09 1969-12-11 Hoffmann La Roche Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
DE2142181A1 (en) * 1970-08-24 1972-03-02 Siphar S A , Lugano (Schweiz) 1,4 Benzodiazepindenvate and process for their production
US3801568A (en) * 1972-02-07 1974-04-02 American Home Prod Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Organic Chemistry, Bd. 27, (1962), Seiten 1691 bis 1695 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261987A (en) * 1977-12-14 1981-04-14 Gerot Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. 3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepine-2-ones and pharmaceutical compositions thereof

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