DE2519318C2 - 7-Chlor-2,3-dihydro-6-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

7-Chlor-2,3-dihydro-6-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

OH
worin
X und R die oben genannten Bedeutungen haben, mit Pivallnsäure in Anwesenheit eines Veresterungs-Hilfsmlttels In einem halogenlerten Kohlenwasserstoff oder Äther als Lösungsmittel umsetzt, oder
b) die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktiven Pivallnsäurederivat in basischem Medium umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
3. Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und Formulierungsmitteln.
worin
X und R die obengenannten Bedeutungen haben, mit Plvallnsäureanhydrld oder Plvaloylchlorkl gegebenenfalls In Anwesenheit eines basischen Lösungsmittels umsetzt.
Die Erfindung betrifft V-Chlor^-dlhydro-S-phenyl-
1 H^-oxoO-pivaloyloxi-! ,4-benzodiazepine, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende
ίο Arzneimittel, wie sie in den Ansprüchen gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen T-Chlor^-dihydro-S-phenyllH-2-oxo-3-pivaIoyIoxi-I,4-benzodiazepine zeichnen sich durch antikonvulsive, muskelrelaxierende, anxiolytische und sedative Wirkungen aus.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Verfahrensweise a) wird vorteilhaft In Anwesenheit von Ν,Ν'-Dlcyclohexylcarbodlimid mi Carbonyldi-Imidazol als Veresterungsmittel in Methylenchlorid, Chloroform oder Äther ausgeführt. Als reaktives Plvallnsäurederival bei der Verfahrensweise b) ist das Anhydrid oder Chlorid, vorzugsweise in einer Pyridinlösung, geeignet. Dabei erhält man in vorzüglicher Ausbeute die erfindungsgemäßen Verbindungen der rllgemeinen Formel I. Bei der Verfahrensweise c), einer sogenannten PoIonowsky-Reaktion, dient bei Verwendung des Anhydrides zum Beispiel Pyridln als Lösungsmittel. Benutzt man das Pivaloylchlorld, so kann ein Überschuß desselben als Lösungsmittel verwendet werden. Auch auf diesem Wege erhält man die erfindungsgemEßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in vorzüglicher Ausbeute.
Wie oben bereits gesagt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antikonvulsive, muskelrelaxierende, anxiolytische und sedative Wirkung. Sie sind praktisch nicht-toxisch, die LDS0 für eine erfindungsgemäße Verbindung, nämlich das T-Chlor^-dlhydro-S-phenyl-lH-2-oxo-3-plvaloyloxi-l,4-benzodlazepin, nachstehend mit dem Internationalen Freinamen »Pivoxazepam« bezeichnet, konnte daher nicht bestimmt werden, denn bei Intravenöser und bei oraler Verabreichung an Mäuse konnten bei Dosen bis zu 16 g/kg Körpergewicht keine Todesfälle festgestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden In Verbindung mit üblichen Trägern, Formulierungsmitteln und Verdünnungsmitteln als Arznelmlt-IeI verwendet, die für alle bekannten Darreichungsformen formuliert werden können.
Die anti-konvulsive Wirkung von Pivoxazepam wurde
bestimmt anhand der Inhibierung der konvulsiven KrIsIs, die bei Mäusen durch subkutane Verabreichung von Pentetrazol In einer Dosis von 125 mg/kg hervorgerufen worden war.
Die muskelrelaxierende Wirkung wurde gemessen, indem man r.n Mäusen testete, ob sie auf einer um 30° geneigten Ebene Im Stehen das Gleichgewicht halten konnten.
Bei diesen Versuchen ergaben sich EDi0-Werte von 1,15 mg/kg bzw. 26 mg/kg.
Die Ergebnisse eines Versuchsberichtes zeigen, daß Pivoxazepam hauptsächlich eine anxiolytische Wirksamkelt besitzt und Im Vergleich mit dem bekannten Oxazepam sedative, hypnotische und muskelrelaxierende Eigenschaften aufweist, die niedriger als beim Oxazepam sind. Aus diesem Grund Ist das Pivoxazepam wegen des geringeren Risikos von Nebenwirkungen, die In den melsten Fällen unerwünscht sind, bei der Behandlung neurologischer Erkrankungszustände geeigneter als Oxazepam.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaullchung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3-pivaloyloxi-l,4-benzodiazepIn.
10g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3-hydroxl-l,4-benzod!azep!n (Oxazepam) und 50 ml Pyridin werden in einen 100-ml-Kolben gegossen. Dann gibt man 3,98 g (0,0214 Mol) Plvalinsäureanhydrid zu. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden unter Rühren auf 80° C. Danach wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren in eine andere Mischung gegossen, bestehend auf 150 ml Wasser und 100 g Eis, worauf weiße Kristalle ausfallen, die abfiltriert und zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumblcarbonatlösung gewaschen werden. Dann werden die Kristalle Im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wobei man 12,65 g (0,0341 Mol) erhält; die Ausbeute beträgt 95%. Nach Umkristalllsatlon aus Äthanol erhält man 10,05 g (0,0270 Mol) reines 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3-pivaloyloxi-l,4-benzodlazepin In einer Gesamtausbeute von 80%.
Beispiel la
500 ml Pyridin und 116 g (0,96 Mol) Pivaloylchlorid werden unter mechanischem Rühren in einem 1000-ml-Kolben gemischt. Dann gibt man rasch 200 g (0,697 Mol) gelöstes Oxazepam zu. Man rührt die Suspension eine Stunde bei 50° C weiter. Dann wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren In eine Mischung, bestehend aus 3,5 1 konz. wäßriger Chlorwasserstoffsäure, 3,01 Wasser und 500 g Eis, gegossen. Diese neue Mischung rührt man 1 Stunde weiter, filtriert dann durch eine poröse Platte, wäscht zweimal mit Wasser und einmal mit 200 ml gesättigter NatriumblcarDonatlösung, und nachdem man weitere 30 Minuten gerührt hat, filtriert man erneut und trocknet bei Raumtemperatur. Man erhält 243,9 g (0,657 Mol) reines Produkt. Die Ausbeute beträgt 94%. Die Umkristalllsatlon erfolgt wie In den, vorstehenden Beispiel.
Beispiel Ib
Man bildet eine Lösung mit 2,75 g (0,027 Mol) Plvallnsäure in Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man 4,45 g (0,027 Mol) Carbonyldilmidazol, woraufhin eine Gasentwicklung beobachtet wird. Wenn die Gasentwicklung aufhört, gibt man 6.88 g (0,024 Mol) Oxazepam zu. Diese Lösung rührt man 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt sie dann in Wasser. Es fallen Kristalle aus, die zwei- bis dreimal mit Wasser gewaschen werden, wodurch man 7,78 g (0,021 Mol) Produkt erhält. Nach Umkrlstallisatlon aus Äthanol beträgt die Ausbeute 80%. Elementaranalyse: C
berechnet: 64,37
gefunden: 64,78
H N
5,01 7,50%
5,16 7,55%
Beispiel Ic
Man löst 10,32 g (0,036 Mol) Oxapepam In 50 ml Methylenchlorid. Dann gibt man 4,08 g (0,040 Mol) Plvalinsäure mit 7,98 g (0,040 Mol) Ν,Ν'-Dlcyclohexylcarbodlimid zu. Man rührt diese Lösung 15 Stunden bei 40° C und filtriert dann. Das Flltrat wird zur Trockne eingedampft. Die so gebildeten Kristalle werden zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 11,86 g (0,032 Mol) Produkt in einer Ausbeute von 89%. Nach Umkristalllsatlon aus Äthanol beträgt die Ausbeute 79%.
Bei der erflndungsgemäßen Verbindung handelt es sich um ein weißes kristallines Produkt mit der empirischen Formel CjnHioCINjOi; Schmelzpunkt 245 bis 246' C. F „, hei 2.10 mn In Äthanol Ist 980.
Beispiel 2
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-lmethyl-2-oxo-3-plvaloyI-oxi-l,4-benzodIazep!n.
to 250 ml wasserfreies Pyridin und 22,43 g (0,186 Mol, 40%iger molarer Überschuß) Pivaloylchlorid gießt man in einen 500 ml Kolben und gibt dann langsam 40 g (0,133 Mo!) 7-ChloΓ-2,3-dlhydro-5-phenyl-lH-l-methyl-2-oxo-3-hydroxi-l,4-benzodlazepin (Temazepam) zu. Diese Lösung wird I Std. auf 50° C erhitzt, dann abgekühlt und unter heftigem Rühren in 1500 ml Heptan gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und viermal mit 1 n-HCI und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 45.0 g (0,0117 Mol) Produkt In Form von weißen Krtetallen. Der Schmelzpunkt beträgt 201 bis 203° C. Die Ausbeute ist 88%. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel, Elulerungsmlttel: Chloroform-Methanol 9:1) ergibt dieses Material nur einen Fleck. Nach Umkristalllsatlon aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 199 bis 201° C.
Elementaranalyse: C H N Cl
gefunden: 65,20 5,41 7,62 9,51%
berechnet: 63,53 5,50 7,28 9,21%
Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1741 cm-', 1691 cm"1, 1478 cm"1, 1139 cm"1 und 700 cm"1.
Beispiel 3
Herstellung von 7-ChIor--2,3-dlhydro-5-(2-chlorphenyl)-lH-2-oxo-3-plvaloyl-oxl-l,4-benzodiazepin
25OmI wasserfreies Pyridin und 21,10 g (0,175 Mol, 40%iger molarer Überschuß) Pivaloylchlorld werden in einen 500-ml-Kolben gegossen. Dann gibt man langsam 40 g (0,125 Mol) 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-G-rhlorphenyl)-lH-2-oxo-3-hydroxl-l,4-benzodlazepln (Lorazepam) zu, wobei sich eine Lösung ergibt. Diese Lösung erhitzt man ( Stunde unter Rühren auf 50° C, läßt sie dann abkühlen und gießt sie unter heftigem Rühren auf 1500 ml Heptan. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und viermal mit 1 n-HCI und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 44,0 g eines Produkts in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt 195 bis 197° C. Die Ausbeute beträgt 87%. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Sllicagel, Eluierungsmlttel: Methanol-Chloroform 9:1) gibt dieses Material nur einen Fleck. Nach Umkrlstalllsation aus Äthanol Ist der Schmelzpunkt 198,5 bis 200° C.
Elementaranalsye: C H N Cl
gefunden: 59,24 4,52 7,29 17,35%
berechnet: 59,26 4,47 6,91 17,33%
Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1705 cm-', 1128 cm-1 und 741 cm"1.
Beispiel 3a
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-(2-chlorphenyl)-lH^-oxoO-plvaloyl-oxl-l. 4-benzodlazepln
15 g (0,0467 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-l H-2-oxo-3-hydroxl-l .4-benzodlazepln (Lorazepam) und 75 ml Pyridin gießt man in einen 100 ml Kolben, der mit einem magnetischen Rührer versehen ist.
Dann gibt man 13,55 g (Ο,ΰάϋϊ MoI, 30%igen molaren Überschuß) Pivalinsäureanhydrid langsam zu. Die Reaktionsmischung wird unter heftigem Rühren in eine Mischung, bestehend aus 15OmI konz. Chlorwasserstoffsaure, 100 ml Wasser und 100 g Eis gegossen. Die ausgefällten weißen Kristalle werden abfiltriert, viermal mit 50 rnl Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 18,3 g (0,0453 Mol) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192° C. Die Ausbeute beträgt 97%. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 14,5 g (79% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt 198 bis 2010C. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel, Elulerrungsmittel: Methanol-Chloroform 9:1) ergibt dieses Material nur einen Fleck. Die übrigen analytischen Daten stehen in Einklang mit denen gemäß Beispiel 3.
Beispiel 3b
Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2-chlorphenyD-lH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodiazepin
Man löst 5,2 g (0,0513 Mo!) PivaÜnsäure in 75 m! trokkenem Tetrahydrofuran. Dann gibt ma:, 8,45 g (0.0513 Mol) Carboayldiimidazol zu, wobei Gasentwicklung eintritt. Sobald die Gasentwicklung aufgehört hat, gibt man 14,6 g (0,0456 Mol) Lorazepam zu der Mischung, welche bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und dann auf Wasser gegossen wird. Es fallen weiße Kristalle aus, die man filtriert und viermal mit 50 m! Wasser wäscht. Man erhält 16,9 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1953C. Die Ausbeuie beträgt 92%. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 13.9 g (Ausbeute 82%) mit einem Schmelzpunkt von 197,5 bis 199.5° C. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage Silicagel, Eluierungsmitiel: Chloroform-Methanol 9:1) ergibt dieses Materia! nur einen Fleck. Die übrigen Analysewerte stehen in Einklang mit denen von Beispiel 3.
Beispiel 3c
Herstellung von 7-Chlor-2.3-dihydro-5-(2-chlorphenyD-112Si-1.4-benzodiazepin
Man löst 18.7 g (0.0583 Mol) Lorazepam in 75 ml trokkenem Methylenchlorid. Dann gibt man 6,61 g (0,0648 Mol) Pivalinsäure und 12,93g (0,0648 MoI) N,N'-Dlcyclohexylcarbodlimid zu. Diese Mischung hält man unter Rühren 24 Stunden bei 40 C und filtriert dann ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält 20,8 g (0,0513 Mo!) Produkt mit Schmelzpunkt 192,0 bis 194.50C. Die Ausbeute beträgt 88'V,. umkristallisation aus Äthanol ergibt 17.7g (Ausbeute 85"n) mit einem Schmelzpunkt von 199 bis XKF C. Bei Dünnschichtchromatographie (Unterlage: Silicagel. Eluierungsmittel: Chloroform-Methanol 9:1) ergibt dieses Material nur einen Fleck. Die übrigen Analyseergebnisse stehen in Einklang mit denen gemäf3 Beispiel 3.
Beispiel 4
Herstellung von 7-Chlor-2.3-dihydro-5-phenyl-l H-2-oxo-3-pivaloyl-ox1-1.4-benzodiazepin.
Man gießt IO g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2.3-dlhydro-5-phenyl-1 H-2-OXO-3H-1.4-ben/odlazepin-4-o\id und 50 ml wasserfreies Pyridln In einen lOO-ml-Kolben. Dann gibt man 4.66g (0.075 Moll Pivalinsüureanhydrid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter heftigem Riih.en Stunden auf 80" C und gießt sie dann unter kräftigem Rühren zu einer Reaktionsmischung, bestehend aus 150 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser und 100 g Eis. Es werden gelbliche Kristalle ausgefallt, die man abpitriert und zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Dann werden die Kristalle im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet, wobei man 12,07g (0,0325 Mol) erhält. Die Ausbeute betrügt 92%. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhalt man 9,37 g (0,0252 Mol) eines weißen Produkts in einer Gesamtausbeute von 77%.
Beispiel 4a
10g (0,0358 Mol) 7-Chlor-2,3-dlhydro-5-phenyl-lH-2-oxo-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid suspendiert man bei Raumtemperatur in 50 ml Pivaloylchlorid. Man erhitzt diese Suspension auf 90° C und hält diese Temperatur unter Rühren 1 Stunde lang aufrecht; dann kühlt man ab und gießt unter heftigem Rühren auf 200 ml Hexan, wobei man 11,87 g (0,0320 Mol) eines gelblich-weißen Produkts erhält. Die Ausbeuie betrügt 89%. Nach Umkristallisation aus einer Ät^rnol-Dimethylformamid-Mischung !95:5) erhält man 7 92 g (0,0213 Mo!! eines weißen Produkts in einer Gesamtausbeute von 67%.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein weißes kristallines Produkt und hat die empirische Formel C.-iHiiCINjOj mit einem Schmelzpunkt bei 243 bis 245° C.
E,'c'm bei 230 ΐημ in Äthanol ist 980.
Elementaranalyse: C
berechnet: 64,59
gefunden: 64.78
H N
5,10 7.18%
5,16 7,55%
Beispiel 5
Herstellung von 7-Chlor-2.3-dihydro-5-(2-chlorphenyl)-lH-2-oxo-3-pivaloyl-oxi-l,4-benzodiazepin
10 g (0,0311 Mol) 7-Chior-2,3--lihyd-n-5-(2-chlorphenyl)-IH-2-oxo-l,4-benzodiazepin-4-oxid löst man in 50 ml wasserfreiem Pyridln. Dann gibt man langsam 9.70 g (0.0435 Mol. 40%iger molarer Überschuß) Pivalinsäureanhydrid zu.
Diese Mischung hält man untfr Rühren 6 Stunden bei 800C und gießt sie dann nach Abkühlen auf eine Mischung von 150 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser und 100 g Eis. wobei man kräftig rührt. Dann wird die Mischung filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und schließlich erhält man 12,3 g (0,0304 Mol) eines weißen kristallinen Produkts. Schmelzpunkt 191.5 bis 1930C. Ausbeule: 98%. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 10.1 g (0.0249 Mol) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 199.5 bis 2010C. Die Ausbeute beträgt 82%. Dünnschichtchromatographie ergibt nur einen Fleck (Chloroform-Methanol 9:1).
Elementaianalyse: C H N Cl
gefunden: 59.13 4,51 6,89 17,35%
berechnet: 59.26 4,47 6.91 17,33%
60 Das Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1705 cm1. 1471 cm ''. 1128 cm ' und 741 cm1.
Beispiel 5a
20 k (0.0622 Mol) 7-Chlor-2J-dlhydro-<U7-chlorphenyl)-III-2-oxu-1.4-t >enzodlazepln-4-oxld werden in 75 ml Pivaloylchlorid suspendiert. Unter magnetischem Rühren halt man die Mischung I Stunde bei 80° C, kühlt
7 8
sic Ί.-ηη ab und gießt sie unter kralligem Rühren auf einem Schmelzpunkt 195 bis 199 C Die Ausbeute
350 m! l'etrolather, filtriert schließlich ab und wuscht beträgt SIv. Dünnschichtchromatographlc ergibt nur
mehrmals Diese Suspension wird Im Vakuum über einen I leck (Chloroform-Methanol 9:1). Die übrigen
Paraffin getrocknet. Man erhält 22.45 g (0.0554 Mol) Pro- Analysewerte stehen in liinklang mit denen gemäß Bei
dukt. Die Ausbeute beträgt 89%. Nach Umkrlstallisatlon - spiel 5
aus Äthanol erhält man 18,2 g (0.0449 Mol) Kristalle mit

Claims (2)

Patentansprüche:
1. V-Chlor^-dihydro-S-phenyl-lH-i-oxoO-pivaloyloxo-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I:
worin
X für H oder Cl und
R für H oder CH1 stehen,
sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Sauren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE2519318A 1974-04-30 1975-04-30 7-Chlor-2,3-dihydro-6-phenyl-1H-2-oxo-3-pivaloyloxi-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2519318C2 (de)

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