DE2518986A1 - In 7-stellung substituierte 8- aminomethylisoflavon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Patentanwalt Dr.-!ng.Loflerhos

tOOO Frankfurt am Main

555061 2518986

28.April 1975

Chinoin Gj/ogyszer £s Vegyeszeti Termekek GyLre RT, Budapest IV, To utca 1-5, Ungern

In 7-Stellung substituierte B

und Yertehr&n zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft in 7-Stellung substituierte 8-Amino·. methylisoflavon-Derivot^ deren 8alze, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie ihre Anwendung als Futtermittelzusatz und als Wirkstoff in Arzneimitteln·

Si ist bekannt,daß die 7-Alkoxyisoflavone wegen ihrer auf den Stoffwechsel ausgeübten Wirkung als Futtermittelzusatz verwen-

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det werden (3, ungarische Patentschrift Nr, 162 377),

Die 7~Alkoxyisoflavone sind in der IJatür vorkommende Verbindungen von hoher biologischer '.7irk3amkeii;, Sie spielen bei der Regelung des Stoffwechsels der Zellen in pflanzlichen und tierischen Organismen eine wichtige Rolle. Werden sie einem lebenden Organisms appliziert, so kann eine signifikante vitaminartige Wirkung nachgewiesen werden. Die praktische Anwendung dieser Verbindungen in der genannten Richtung wird jedoch dadurch erschwert, daß die Verbindungen in '.Tasser und in wäßrigen Lösungsmitteln völlig unlöslich sind» und auch ihre Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln sehr beschränkt ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun Verbindungen der allgemeinen Formel (I)i

R für Alkylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2-18 Kohlenstoffetomeii oder Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen steht,

R^ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R² für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für Hydroxyalkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ferner für Phenyl-, Pyridyi- oder Pikolylgruppe steht oder

R^ und R gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen ein oder zwei Heteroatome enthaltenden heterocyclischen RingT vorzugsweise einen Piperazino-, II-Methylpiperazino-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden,

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sowie die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze dieser Verbindungen.

Steht R für Alkylgruppe mit 1-18 Kohleastoffatomen, so kann diese gerade oder verzweigt sein. Als Alkenylgx-uppe mit 2-18 Kohlenstoffatomen kommt vorzugsweise die Vinyl-, Allyl-, Butenyl- oder Octadecengruppe in I^rage. Steht R für Aralkylgruppe, 3o ist seine Bedeutung vorzugsweise Benzyl- oder ß-Phenäthylgruppe. Besonders bevorzugt ist für R die Bedeutung Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Getylgruppe.

Steht R für eine Hydroxyalkylgruppe, so ist die bevorzugte Bedeutung Hydroxyäthy!gruppe.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für I.lethyl-, Isopropyl- oder Cetylgruppe, R für

2
Methyl- oder Butylgruppe und Ii für Ilethyl-, oo-Pikolyl-Ä*- odej»

ι 2

ß-Hydroxyäthylgruppe atelit oder IC und Ii zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatota einen Ilorpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden.

Als besonders bevorzugte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien die folgenden Derivate genannt: 7-Iiethoxy-e- (aethyl-ß-hydroxyäthylamino )-methylisof lavon, T-Hethoxy-S-morpholinotaethylisof lavon," 7-Isopropoxy-8-morpholinoraethylisof lavon, T-Isopropoxy-e- (methyl-ß-hydroxyäthyl-aminoinethyl )-isof lavon, 7-Isopropoxy-e-piperidinomethylisoflavon, 7-lBopropoxy-e- En-butyl-2 * - (<x>-pikolyl )-aminometlTiyl3-isof lavon, T-Isopropoxy-S-pyrrolidinomethylisof lavon, T-Cetyloacy-S-morpholinomethylisof lavon sowie dl· Salze der aufgeführten Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Als bevorzugte Salze sollen die Hydrochloride, Hydrogensulfate, ferner die Niootinate,

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Bitartrate, Citrate, Gluconate und Lactate erwähnt werden.

Die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kristallisieren aus wasserhaltigen Lösungsmitteln unter der Aufnahme von Kristallwasser, Aus den auf diese V/eise hergestellten HydroChloriden können 4-5 $-ige wäßrige Lösungen hergestellt werden, während aus den mit organischen Säuren bereiteten Salzen 0,5-1 ^-ige Lösungen herstellbar sind. Durch Zusatz von 5-10 ^C,O Alkohol, Glycerin und 4-5 % Glucose zu dem wäßrigen Lösungsmittel können auch konzentriertere Lösungen hergestellt werden.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II);

(ID,

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, chlormethyliert und die erhaltene Verbindungen der allgemeinen

Formel (III)· ^ J^ _{r u}

Mb"«·

Cl

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel (IV)f .

^ ^r1

1 2
worin die Bedeutlmg von R und R . die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder

b)Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Aminen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt

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und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Gewünscht enf a Ils mit organischen oder anorganischen SiJuren su ihren Salsen umsetzt.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind aus der Literatur bekannt (s. ungarische Patentschrift Kr. 162 377).

Im ersten Schritt der Venahrensvariante a) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) chlormethyliert. Diese Reaktion wird in Gegenwart von Paraforualdehyd mit trockenem Salzsiiuregas oder in Gegenwart von Formaldehyd mit konzentrierter wilßriger Salzsäure vorgenommen, Die Chlormethylierung wird bevorzugt in Gegenwart einer Lewis-Süure, zv?eckmäßig in Gegenwart vou Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Zinnchlorid, ausgeführt« Als Reaktionsmediua können zum Beispiel Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden. Die Reaktion wird bei !Temperaturen zwischen 60 und 100 °0, vorzugsweise zwischen 85 und 95 C ausgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können in an sich bekannter V/eise durch Einengen des .Reaktionsgemisches und Ausfällen mit konzentrierter Salzsäure isoliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden durch Reaktion mit sekundären^der allgemeinen Formel (IV) zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Als Amine der allgemeinen Formel (IV) werden bevorzugt ß-IIethylauinoilthanol, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder do-n-Butylamino-Ä'-Pikolin eingesetzt. Die Reaktion wird unter Erwärmen, vorzugsweise am Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Als Reaktionsmedium kommen bevorzugt niedere Alkenole, zum Beispiel !.!ethanol, Äthanol oder Propanol, oder aber ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel (IV) in Frage. Der Überschuß des Amins fungiert gleichzeitig als Säureakzeptor zum Binden der entstehenden Salzsäure«

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worden in on tsicLi bekannter Weise isoliert, zum Beispiel durch lüngioßen des Reaktionsgemische.^ in Wasser, Entfernen des Lösungsmittels und no tv* endig enfaIls Ausfall en.

Aus den Verbindungen der allgeueinen Formel (I) können in an sich bekannter V/eise in einen Lösungsmittelmediuia, zum 3eispiel in Alkanolen,wie !.!ethanol oder Äthanol, durch Behandeln mit zweckmäßig in stöchiometrischer luenge zugesetzter Säure die gewünschten Säureadditionssalae hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können in der Pharmazie zur Behandlung von Qst^eopathien (alle Hera-und Lungenerkrankungen, bei denen im Mittelpunkt der Symptome Hypoxie und Hyperkapnie steht, zum Beispiel cor pulmonale, angina pectoris, emphysema, Lungenfibrose), ferner zur Behandlung von Störungen in der peripheren Blutverscrgung verwendet werden. Die Verbindungen entfalten ihre günstige Wirkung zum Teil in den oxydativen Phosphorylierungs- und Energiekonserviorungsprozessen im Sinne eines "oxygen sparing", zum Teil wirken sie auf subcellular-mythochondrialem Hiveau in den energieaufwendigen Ionentranslokationsprozessen (Calciumhaushalt, Mineralisierung des Calciums).

Die erfindungsgemäßen 8-Aminomethylderivate steigern die Enzymaktivität des mythochondrialen Cytochrom 0 in signifikanter Y/eise.

Verglichen mit den bekannten 7-Allcoxyisoflavonen besteht die günstige Eigenschaft der 8-Aminomethylderivate in ihrer Wasserlöslichkeit.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner Puttermittelzusatzstoffe, die als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze enthalten. Die Futtermittel beziehungs-

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Y -

weise Futtermittelzusätze werden hergestellt, indem man dem Putter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze zusetzt,beziehungsweise diese Verbindungen mit einem entsprechenden festen oder flüssigen Tr^erstoff vermischt.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch pharmazeutische Präparate, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze zusammen mit inerten, festen oder flüssigen Streckmitteln enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate werden auf die in der Pharmazie übliche Weise hergestellt.

Die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze enthaltenden Formulierungen können gewünschtenfall3 noch v/eitere Zusatzstoffe, zum Beispiel biologisch aktive Substanzen, enthalten· Als solche kommen zum Beispiel Vitaraine, Aminosäuren, Cholinchlorid in Frage. Ferner können die Präparate auch Mineralsalze, Spurenelemente und sonstige biologisch wichtige Stoffe enthalten· Als Futtermittelzusatz werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt in Prämixen angewendet, wo sie zusammen mit anderen, biologisch aktiven Komponenten vorliegen. Als Zusatzstoffe können ferner Verdünnungs-, Lösungs- und Gleitmittel, Trägerstoffe und Formulierungsmittel verwendet werden. Die I¹Uttermittelzusätze können in Porm von Pulver, Granulat, Pulvermischung, Lösung, liaulsion, Suspension dem Futter zugesetzt werden. Ferner können Tränkmischungen verwendet werden, die man dem Trinkwasser der Tiere zumischt.

Zur Anwendung in der Humanmedizin werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre Salze nach den in der pharaazeutischen Industrie üblichen Methoden zu Tabletten, Dregeee, Pulvermiechungen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen usw* formuliert. Die Applikation erfolgt vorzugsweise peroral. Auch bei der Anwendung in der Humanmedizin beziehungsweise in Nahrungskonzentraten können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze zusammen mit anderen Komponenten, in erster Linie mit Vitaminen, vermischt vorliegen« Die mit den üblichen

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Streck- und Trügeroitteln, wie zum Beispiel Talkum, Stärke, j;_ag~ nesiumstearat usw., bereiteten Tabletten enthalten vorzugsweise 100-200 mg V/irksöoxf. Die Tagesdosis hängt vom Zustand des Kranken ab und kann von Arzt auf Grund seines Fachwissens leicht ermittelt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Angaben belegt.

Pharmakologische und klinische Wirkungen

7-Isopropoxy-e-taorpholinomethylisoflavon-nicotinat bewirkte an Ratten bei täglicher Verabreichung von 10 mg/kg über 5 Wochen (orale Verabreichung) eine bedeutende Nitrogenrotention. Bei dem mit männlichen Hatten durchgeführten Schv/immtest zeigten die mit 5 rag/kg der Verbindung behandelten Ratten in einem sich über 45 Tage erstreckenden Experiment· eine bedeutende Steigerung in der Schwimmleistung.

Perner wurde durch die Verbindung der Sauerstoffbedarf ruhender Tiere stark gesenkt, wie ein sich über 4 Wochen erstreckender Test mit Ratten erwies, die täglich mit 1 mg/100 g Körpergewicht behandelt wurden.

Die Verbindung steigert die Calcium-, Kalium- und Phosphat-retention in signifikanter Weise. Weder östrogene nooh androgene Nebenwirkungen treten auf, auch auf die Schilddrüse und auf die Nebennierenrinde wurde keinerlei Wirkung beobachtet. Durch die Wirkung der Verbindung wird die Aktivität deB glykolytischen Enzymsystejns gesteigert. Auf die NAD-anhängigen Substrate wurde bei deren Oxydation eine Wirkung in dem Sinne beobachtet, daß die Intensität der Oxydation im Ruhezustand geringer, im aktiven Zustand größer war als sonst. Der Wirkungsgrad der Oxydation wird durch Einwirkung auf den Shuttle-Hechanismus verbessert (die energieaufwendige Schwellung der lüytochondrien wird gesteigert, außerdem die Aktivität des Λ-Glycerophosphates erhöht.)

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Bei Messungen mit don l/orburg-Apparat ist bei Leberraytochondrien ein Anstieg der Oxydationskapazität zu beobachten.

"■"irkung auf die Gewichtssunnhne

Die erfindungsgemfißen Verbindungen sind, dem Putter in einer Menge von 2 g/Doppelzentner sugemischt, zur Erhöhung des Qe-* wichtes von Hutztieren ereignet. ^_{103 iat aus der} f_ox_Genden Tabelle ersichtlich, in der folgende Bezeichnungen verwendet werden:

Verbindung A = 7-Isopropoxy-G~morpholinomethyli3oflavon-nicotxnot, Verbindung B = 7-Isopropoxy-8-(methyl-ß-hydroxyäthylaminomethyl)-

iüoflavon-nicotinat.
Verbindung C = 7-rcl.lioxy-8-(methyl-ß-hydroxyüthylaininomethyl)-

iaoflavon-nicotinat.

Lfd. Nr.	Gruppe	A	Gewichtszunahme, fr
T	Kontrolle	B	-
	Verbindung	C	+5,74
	Verbindung		+8,71
	Verbindung	A	+4,39
II	Kontrolle	B	-
	Verbindung		+7,51
	Verbindung	A	+5,54
III	Kontrolle	B	_
	Verbindung		+6,81
	Verbindung	A	+4,34
IV	Kontrolle	B	-
	Verbindung	+8,76
	Verbindung	+4,58

Das Experiment wurde mit jeder Gruppe über je 35 !fege vorgenommen. Die Testtiere waren kastrierte Hähne. Jede Gruppe bestand aus 30 Versuchstieren. Dera Putter wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Kenge von 2 ₍„ .Doppelzentner zugesetzt. Die Versuchstiere erhielten in der ersten V/oche

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- l.fft -.

asuchfc und in i&i· traten VersuctuwoeU«? S4»l·CjTuU^j?^ danach i-auchtfutber. Die JAitterzusainmonsetaung v/at fallende·:·

βϋ,ΐ(· -,'., I^Tais, 45 ^-ige Soja: 2O,,.O Aj Lucememehl: 2 ^: 6^rj ^-i^.» yiccuLiohl; 10,0 ,jf tiefe: 3,3 ^f Calciumphosphatι 0,6 ^ Kalk: 2,3 «v| 3alsi 0,3 ;.?t Vitarainprämix Ii \_PQ %j 0 _% "j „j »

Haist ^O_tu ₍y$ 'irOiaan: 14,9 %} 4^r> V-'-i;ve UoJai 12,5 /Jf Erdnüsse: 9,0 ft j Lucörnemahl: 2,0 ySj 6ί> $S«igea 45 /ii-iges Fleischmehl: 3_tO >5{ Calcium phosphat χ 1,0 $j Kalks 1,8 v'j SaIa: 0,3 >jj Vitarainprämix IIj O_g5 ^i Vitamiajsrtitoix Is 0,5 ^, Garantierte Gehalte für beide Futtermittels Trockensubstanz 86 %, Stürkewert 69,5 kg/Doppelaentner, Roheiweiß 19,5 /ö, berechnetes verdaubaroa Eiweiß 17,1 %* Die in einer Menge von 0,5 % zugesetzten Vitaminprämixe hatten folgende Zusammensetzung:

Vitaminprätuix I Vltaminprämix II

Vitamin A 2 000 000 lii 1 200 000 IE

Vitamin D ■ 400 000 IE 300 000 IE

Vitamin E 4 000 IE 2 000 IE

Vitamin K₃ 400 mg 400 mg

Vitarain B₃ 400 mg 200 mg

Vitarain B_? 800 mg 700 mg

Vitamin B₃ 1 200 mg 2 000 tag

Vitamin Bg 400 mg 500 mg

Vitamin B₁₂ 10 mg 4 rag

Niacin 4 000 mg '5 000 rag

Cholinchlorld 100 000 mg 100 000 mg

Bacitracin 6 000 mg 4 000 mg

Athoxymethylchinolin 25 000 mg 25 000 mg

Purazolidin 20 000 mg -

Ardinon - ²^ 000 mg

Der verwendete Mineralprätnix hatte folgende Zusammensetzung:

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BAD ORIGINAL

Hangan 20 000 mg

Eisen 2 000 rag

Zink 8 000 rag

Kupfer . 400 mg

^Jod 150 mg

Athoxymethylisochinolin 100 mg, vermischt mit 100 kg Kleie.

Sowohl bei der Herstellung des otartfutters wie auch bei der Herstellung des Zuchtfutters wurden die zu testenden Verbindunge> in puderfeiner Verteilung dem Futter in swei Stufen zugemischt: in der ersten Stufe in einer Konzentration von 1000 ppm, in der zweiten Stufe in der liidkonzentration von 20 ppm. Nach 'dem Einmischen wurde die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes analytisch kontrolliert.

Die Versuche wurden unter klimati3ierton Bedingungen durchgeführt, d.h. Temperatur und Luftfeuchtigkeit waren konditioniert. Das Gewicht der Testtiere wurde wöchentlich gemessen.

Die Erfindung vfird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe»

Beispiel 1

50,4 g 7-Methoxyisoflavon werden in 500 ml Eisessig suspensiert und nach Zugabe von 24,0 g Paraformaldehyd auf 90 ⁰C erwärmt. Zu der entstandenen klaren Lösung werden 1,5 g Zinkchlorid in 150 ml konc. Salzsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden lang bei 90-95 ⁰C gehalten, dann mit 1 g Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 20 ml konc. Salzsäure versetzt und dann nach Eiskühlung filtriert. Der Niederschlag wird mit 80 yi-iger Essigsäure gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Die erhaltenen 51.8 g Rohprodukt werden aus kochendem Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 7-Hethoxy-

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8-chlormethylisoflavon, das bei 146-140 °C schmilzt.

Beispiel 2

15,0 g 7-Methoxy-8-chlormethylisoflavon werden in 150 ml Methanol suspensiert, mit 8 ml ß-Llethylaminoäthanol versetzt und das Geraisch drei Stunden lang gekocht. Die Reagentien gehen ohne Rückstand in Lösung. LIan läßt die Lösung in 450 ml Wasser einfließen und filtriert nach dem Abkühlen das ausgeschiedene Produkt ab. Es wird mit 20 %-igem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 15»2 g 7-Metho:xy-8-(methyl-ß-hydroxyäthylamino)-methylisoflavon, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 72-74 ⁰C schmilzt.

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 60,0 g 7-Methoxy-8-chlormethylisoflavon in 600 ml Methanol werden 35 ml Llorpholin gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren aufgekocht. Innerhalb von 20 Minuten erhält man eine klare Lösung. Diese wird drei Stunden lang gekocht. Die dabei erhaltene schwach gelbe Lösung wird unter Rühren in 2400 ml Wasser einfließen gelassen. Uach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, mit 20 $-igem wäßrigen Methanol gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 67,1 g 7-Methoxy-8-raorpholinomethylisoflavon, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 179-180 ⁰C schmilzt.

Salze des 7-Methoxy-8-morpholinomethylisoflavons:

a) 7-Methoxy-e-morpholinomethylispflavon-hydrochlorid 17,5 g 7-Metho3qr-8-morpholinomethylisoflavon wercen in I60 ml absolutem Methanol suspendiert, die Suspension wird unter Rühren aufgekocht. Dem Gemisch werden 5 ml konc. Salzsäure in 15 ml Methanol zugesetzt, worauf die Substanz restlos in Lösung geht. Nach 15 minütigem Kochen wird mit Aktivkohle bei Siedetemperatur geklärt und dann filtriert. Das Hltrat wird mit 15 ml Benzol versetzt, anschließend werden 2/3 des Lösungsmittels unter atmosphärischem Druck abdestilliert. Das salzsaure Salz wird durch Kühlen der zurückbleibenden Lösung

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kristallisiert. Die auf -10 ⁰C abgekühlte Lonimg wird abknutscht, die Kristalle werden mit !!ethanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 16,9 g Hydrochlorid, das bei 240-242 °c schmilzt.

b) T-IIethoxy-B-morpholinoraethylisoflavon-nicotinat 14,0 g 7-nethoxy-8-morpholinomethylisoflavon werden kochend iu 140 ml absolutem Isopropanol gelöst. In die Lösung läßt nan die Suspension von 5,0g Nicotinsäure in 15 ml Isopropanol einfließen. Die schwach gelbe Lösung wird 15 Minuten lang gekocht und dann abgekühlt, wobei das Produkt auskristalliaiert. Ilach Abkühlen auf -10 C wird filtriert und mit Iaopro panol gev/acc, -^n. Nach dem Trocknen erhält man 18.3 g llicotinat, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 157tl58 C schmilzt.

Beispiel 4

56,0 g 7-Isopropoxyisoflavon werden unter schwachem Erwärmen in 560 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 24 g Paraformaldehyd versetzt und auf 90 C erwärmt. Unter Rühren werden der Lösung innerhalb von 2 Stunden 150 ml konc, Salzsäure augetropft, die 1,5 g Zinkchlorid enthält. I<ach einer weiteren Stunde Erwärmen wird bei 90-95 ⁰C mit Aktivkohle geklärt, heiß filtriert und unter vermindertem Druck auf I50-I60 ml eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 20 ml konc. Salzsäure verdünnt und unter Rühren und Kühlen kristallisiert. Nach Eiskühlung werden die Kristalle abfiltriert und mit 80 ^f;5-iger Essigsäure gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen 50,6 g T-Isopropoxy-e-chlormethylisoflavon, das bei 125-126 ⁰C schmilzt,

Beispiel 5

32,8 g 7~Isopropoxy-8-chlormethylisoflavon werden unter Zusatz von 20 ml Morpholin in 164 ml absolutem Alkohol warm gelöst und drei Stunden lang gekocht. Die kochende Lösung läßt man unter Rühren sehr langsam in 700 ml Wasser einfließen. Haoh dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 20 #-igem wäßrigen Alkohol gewaschen. Man erhält 37,7 g 7-Isopropoacy-8-morpholinomethyliaoflavon, das nach Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 126-128 ⁰C schmilzt.

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Salze des 7-Isopropoxy-8-morpholinomethylisoflevons

hydrat

10,0 g 7T-Lsopropoxy-8-Korpho!inomethylisoflavon werden in 50 ml absolutem Alkohol kochend gelöst. Der Lösung läßt man ein Geraisch von 2,8 ml konc. Salzsäure und 10 ml absoluter« Alkohol zufließen. Hach 30 minütigem Kochen wird mit Aktivkohle geklärt, abfiltriert und durch Kühlen kristallisiert. Das erhaltene Hydrochlorid wird nach dem nitrieren mit % y_o-igem Alkohol gewaschen · Man erhält 10.1 g Ilydrochloridmonohydrat, das bei 223-224 °C schmilzt. '

b) T-Isppropoxy-Q-morpholiiionethylisoflavon-hydrogensuli'at Zu einer warmen Lösung von 10,0 g Y-Isopropoxy-e-morpholinomethylisoflavon in 40 ml Methanol werden 1,45 ml konc. H_oi30. (spez. Gew. 1,84) und 10 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gekocht. Y/ährend des Kochens beginnt sich das Produkt bereits auszuscheiden. Dos Gemisch wird unter Rühre» abgekühlt, dann eisgekühlt, anschließend filtriert und das abfiltrierte Produkt mit absolutem !"ethanol gewaschen. Nach T_rocknen bei 60 ⁰C erhält man 9,9 g Hydrogensulfat, das bei 228-230 ⁰C schmilzt,

c) J-Isppropoxy-O-morpholinomethylisoflavon-nicotinat 10,o g 7-lBopropoxy~8-morpholixiomethylisoflavon werden in 40 ml Isopropanol heiß gelöst. Zu dieser Lösung läßt man eine Lösung von 3,5 g nicotinsäure in 10 ml Isopropanol eufließen. Nach 15 minütigem Kochen wird mit Aktivkohle in dor Siedehitze dreißig Minuten lang geklärt und dann filtriert. Das durch Kühlen auf -10 ⁰C aufcicristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit Isopropanol geweachen» Nach Trocknen im Vakuumexsiccator erhält man 11,5 g des Nicotinates, das bei . 133-134 ⁰C schmilzt.

Wird das Nicotinat des T-Isopropoxy-S-morpholinomethylisoflavons aus der vierfachen Menge 85 i^-igen Isopropylalkohols umkristallisiert, so nimmt die Verbindung ein Hol Kristall-

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wasser auf und behält dieses auch bei der Trocknung im Exsiccator, Der Schmelzpunkt des 7-Isopropoxy-S-morpholin>taethyliBoflavon-nicotinat-raonohydrates liegt bei 106-108 °C. d) 7-»lBopropoxy-8»3K>rpholiKuisoflaYon~bitartrat~hydrat 10,0 g T-Isopropoxy-e-morpholinomethylisoflavon werden heiß in 40 ml Isopropanol gelsSt. Unter Kühren wird der Lösung eine aus 4,0 g Weinsäure und 10 ml Isopropanol bereitete Suspension zugegeben* Bereits nach einigen Sekunden beginnt die ]e>bhafte Kristallisation des Produktes, Nach 15 rainütigem Kochen wird das Gemisch abgekühlt und filtriert, die Kristalle werden mit Isopro panol gewaschen. Man erhält 13» 3 g dea Bitartrates, das bei 184-186 °G schmilzt.

e) 7^Iaopyopoxy~S~morpholinoinethyligofIavon-pitrat-*hydrat JOfO g 7-Isopropoxy-8-morpholinomethylisoflavon werden in 50 ml 85 tigern Isopropanol kochend gelöst. Dor Lösung läßt man eine Suspension von 6,5 g Zitronensäure in 15 ml 85 #-igem Isopropanol aufließen. Zu der nach 15 minütigera Koohen völlig klar gewordenen Lösung werden 10 ml wasserfreies Benzol gegeben. Unter atmosphärischem Druck werden 20 ml Destillat . abdeetilliert. Die zurückbleibende Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und unter Rühren kristallisiert. Nach Kühlung mit ELs wird des abgeschiedene Produkt abgenutscht, mit wasserfreiem Isopropanol gewaßchen und dann getrocknet. Man erhält 14,1 S Salz, das bei 151-153 °C schmilzt,

f) 7~l8opropo3cy-8-tnorphplinomethyliaoflavon-ßluconat

10,0 g 7-Ieopropoxy-8-morpholinomethylisoflavon werden warm in 50 ml wasserfreiem Isopropanol gelöst. Zu der Lösung läßt man 10 ml 50 $-ige Glueonsüurelöeung fließen und kooht das Gemisch anschließend eine halbe Stunde lang. Naoh gründlichem Kühlen wird aas Produkt abgenutscht und mit eiskaltem Ieopropanol gewaschen« Nach Trocknen bei 60 ⁰C erhält man 15,5 g schneeweiße Kristalle, die bei 131-133 ⁰C schmelzen,

Beispiel 6

20,0 g 7-Isopropoxy-B-ohlonaethylisoflavon und 16 ml ß-Kethyl-

aminoäthanol werden in 100 ml absolutem Äthanol 6 Stunden lang

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am Rückfluß gekocht. Danach wird die blaßgelbe Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zurück bleiben 31,0 g einer zähen Itasse, die mit ral Aceton vermischt wird. Der pH-Wert des Gemisches wird mit konz. Salzsäxire auf 8 eingestellt und df»e Produkt durch Kühlung kristallisiert. Nach Abkühlen auf -10 ⁰C wird filtriert. Das Produkt wird mit 50 Seigern wäßrigen Aceton gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Ilan erhält 21,7 g 7-Isopropoxy-B-(methyl-ß-hydroxyäthyl-aminomothyl)-isoflavon, das bei 80-⁰C schmilzt.

Salze des T-Jscpropoxy-B- (methyl-ß-hydroxyäthyl-aminomethyl )-isofIs «jot;:.

a) 7- Isopro poxy-8- (methyl-B-hydroxyathyl-aminomethyl )-ir>of lavonhydrochlorid-monohydra t

10,0 g 7-Isopropoxy-8-chlormethylisoflavon werden auf die

im Beispiel 5 beschriebene Weise in 50 ral absolutem Äthanol mit 8 nil ß-Methylaminoäthanol umgesetzt. Die naoh dem Eindampfen zur Trockne erhaltene zähe Masse (15 g) wird in 100 ml 1 η Salzsäure heiß gelöst und das Produkt durch Zugabe von 12,0 g Kochsalz ausgesalzen« Beim Kühlen scheiden sich Kristalle aus. Diese werden filtriert, getrocknet und aus der doppelten Menge Methanol umkristallisiert. Das in einer Menge von 6,4 g erhaltene Salz schmilzt bei 164-166 C.

b) 7~Isoproppxy-6-(methyl-ß-hydroxyäth.vl-aminomethyl^iBoflavonnicotinat

30,0 g 7-Isopropoxy-8-(methyl~ß-hydroxyäthyl-aminomethyl)-ieoflavon werden warm in 90 nl Isopropanol gelöst. Der Lösung läßt Jnan eine Suspension von 10,2 g Nicotinsäure in 32 ml Isopropanol zufließen. Das Gemisch wivd 15 Minuten lang gekocht und dann unter Rühren abgekühlt. Das auskristallisierte Salz wird bei -10 ⁰C abgenutscht und im Vakuumexeiccator getrocknet. Man erhält 26,Og Produkt, das bei 120-121 ⁰C schmilzt.

o) Y-lBOPropoxyS-Cmethyl-ß-hydroxyäthyl-aminomethyD-isoflavonbitartrat-hydrat

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10,0 g T-Isopropoxy-e-Cmethyl-ß-hydroxyäthyi-fjminor.iethylV isoflavon werden heiß in 40 ml Isopropanol gelöst, »er Lösung lilßt man eine Suspension von 4,1 g Weins; ure in 10 ral Isopropanol aufließen. Das Gemisch wird 15 Minuten gekocht. Die Kristallisation beginnt bereits in der Kochenden Lösung. !lach dem Abkühlen wird das Produkt abgenutscht, mit Isopropanol gewaschen und dann getrocknet. !,lon erhalt 12,b g Salz, das bei 134-136 °C schmilzt.

Beispiel 7

Zu 10,0 g 7-Isopropoxy-O-piperidinomethylisoflavon werden 50 i.il absoluter Alkohol und 10 Jiil Piperidin gegeben, das Gemisch vvx d am Rückfluß 6 Stunden lang gekocht. Nach dem Klären rait Aktivkohle wird filtriert und aus dem Filtrat die Base durch intensives Kühlen kristallisiert. Bei -10 ⁰G wird abgenut3cht, das

t» _o

Produkt mit absoluten Äthanol gewaschen und dann bei 60 C getrocknet. I-Ian erhült 9,06 g kristallines 7-Iöopropoxy'-8-pipcri~. dinomethylisoflavon, das bei 130 ⁰C schmilzt,

a) 7-Iaopropoxy-8-piperidinornethyliEof lavon-nico fcina t 3,8 g 7-Isopropoxy-8-pipei'idinotuethylisoflavon werden kochend in 15 ml Isopropanol gelöst. Der Lösung werden unter Rüjuoxi 1,3 g nicotinsäure, suspendiert in 5 ml 85 iS-igem Isop*Opanol, zugegeben. Das Gemisch v/ird eine halbe Stunde lang gekocht und dann abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit 85 $o-igem Isopropanol gewaschen und im Kxsiccator getrocknet. Das ein Hol Kristallwasser enthaltende Salz wird mit einer Ausbeute von 4,4 g erhalten. Es schmilzt bei 133-134 ⁰C.

Beispiel 8

10,0 g T-Iaopropoxy-e-ohlormethyl-isoflavon werden mit 50 ml absolutem Alkohol und 6 ml uo-n-Butylamino-oc*-pikolin ver mischt. Das Gemisch wird am Rückfluß zwei Stunden lang gekocht. Anschließend wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert und das Hltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zurück bleiben Ιό,7 g einer zähen Masse, die in 33 ml Aceton gelöst wird. Die Lösung

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- 10 -

wird mit konz. Salzsäure stark sauer gemacht und das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. !lach intensivem Kühlen wird filtriert, der Niederschlag wird mit wäßrigem Aceton gewaschen und im Vakuuraexsiccator getrocknet. Wan erhält 8,6 g 7-Isopropoxy-8-[n-butyl-2'-(oo.pikolyl)-aminomethyl3-isoflavonhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 103-110 ⁰G schmilzt.

Beispiel 9

10,0 g T-Isopropoxy-O-chlormethylisoflavon werden in 50 ml absolutem Äthanol auspensiert. Die Suspension wird mit 5 ml Pyrrolidin versetzt und nm Rückfluß drei Stunden lang gekocht. Die Substanz beginnt eich bereits bei 50 °C zu lösen. Die orangefarbene Lösung wird mit Aktivkohle gekliirt, dann filtriert und-noch warm 100 ml Wasser einfließen gelassen. Das Gemisch wird auf die im Beispiel 5 beschriebene './eise aufgearbeitet. Man erhält 10,5 g T-Isopropoxy-e-pyrrolidinomethylisoflävon, das bei 115-116 °C schmilzt.

Salze des T-Isopropoxy-S-pyrrolidinomethylisoflavona

a) T-Igopropoxy-B-pyrrolidinornethylisoflavon-hydrochlorid-hydrat 10,0 g T-Isopropoxy-O-pyrrolidinomethylisoflavon werden warm in 38 ml absolutem Äthanol gelost. Der· Lösung wird ein Gemisch aus 2,5 ml konz. Salzsäure (spez. Gewicht 1,19) und 10 ml ab-It

solutem Äthanol zugesetzt, anschließend wird das Gemisch 15 Minuten lang gekocht. Die sich beim Abkühlen ausscheidenden Kristalle werden auf die im Beispiel 5a) beschriebene Weise isoliert. LIan erhält 10,25 g des Ilydrochlorid-hydrates. Das Produkt schmilzt bei 218-220 ⁰C,

b) T-Iaopropoxy-O-pyrrolidinomethylisoflavon-nicotinat

10,0 g 7~lsopropoxy-8-pyrrolidinomethyliso£lavon v/erden warm in 30 ml wasserfreiem Isopropanol gelöst. Zu der Lösung läßt man eine Suspension von 3,4 g Nicotinsäure in 10 ml wasserfreiem Isopropanol fließen und kocht das Gemisch 15 Minuteia lang. Anschließend wird auf die im Beispiel 5 c) beschrie-

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bene Weise aufgearbeitet. Kan erhält 12,60 g Hicotinat, das bei 156-158 ⁰C schmilzt.

°) 7«Isopropo3gy-»8-p.7rrolidinoGiethylisoflavon-bitartrat~hydrat 10,0 g 7-Isopropoxy-8-pyrrolidinomethyliso:n.avon werden ko~ chend in 40 ml Isopropanol gelöst. Die kochende Lösung wird mit einer Suspension von 4,0 g Y/einsäure in 10 ml wasserfreiem Isopropanol vermischt. Die Kristallisation beginnt sofort. Nach halbstündigem Kochen wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und das ausgeschiedene kristallene Produkt mit kaltem, 85 5o-igem Isopropanol gewaschen. Bs wird unter atmosphärischem Brück bei 60 °ü getrocknet. Man erhält 14,30 g kristallines Salz, das bei 166-168 ⁰C schmilzt,

Beispiel 10 .

23»0 g 7-Cetyloxyisoflavon und 6,0 g Paraformaldehyd werden warm in 46.0 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung läßt man bei 90-95 °C innerhalb von 2 Stunden 4C tal konzentrierte Salzsäure fließen, die 0,4 g Zinkchlorid enthält. flach Beendigung der Zugabe wird das Gemisoh noch 2 Stunden lang bei 90-95 ⁰C gerührt. Anschließend wird in noch warmem Zustaid mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und durch Abkühlen kristallisiert« Das seidig glänzende, sioh fettig anfühlende Produkt wird abgenutscht, mit 80 %-iger Essigsäure gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet. Nach Umkri« Btallleieren aus abeolutem Alkohol erhält man 19,0 g 7-Cetyloxy-8-ohlormethylisoflavon,

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 15,6 g T-Getyloxy-e-chlormethylisoflavon, 50 ml abBolutem Äthanol und 10 ml Morpholin wird am Rückfluß sechs Stunden lang gekocht. Die Festsubstanz geht langsam in Lösung. Die dunkelrote Lösung wird heiß mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und gekühlt. Nach Kühlen mit Eis-Kochsala-Kältemisclmiig Wird das kristalline Produkt abgenutscht, mit absolutem Äthanol gewaechen und im Vakuumexsiccatar getrocknet. Man erhält 15,5 g 7-Cetyloay-8-morpholinometliylisoflavon, das bei 93-94 C schmilzt.

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Salze des 7-Cetyloxy-8-morpholinomethyliso;n.avons

a) T-Cetyloyy-e-morpholinomethylisoflavon-'hydroohlorid 11,0 g 7-Cetyloxy-8-morpholinomethylisoflavon werden heiß in 20 tnl absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit einem Gemisch aus 1 ml konz* Salzsäure und 3 ml absolutem Alkohol versetzt« Die klare Lösung wird 15 Minuten lang gekocht und dann gekühlt. Das Bioh ausscheidende HydroChlorid wird abfiltriert und mit 96 %-igera Alkohol gewaschen* Nach dem Trocknen erhält jnan 6,3 g Hydrochlorid, das bei 187-189 ⁰G schmilzt«

5,6 g T-Cetyloxy-e-morphölinomethyliBoflavon werden heiß in 28 ml Isopropanol gelöst« Die Lösung wird mit einer Suspension von 1,3 g Nicotinsäure in 5 ml Isopropylallcohol vermischt und 15 Minuten lang gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus« Qs wird nach Kühlung mit Bis abgenutseht» ait Isopro panol gewaschen und im Vakuum getrocknet«, Man erhält 4,8 g Nicotinat, das bei 97 ⁰C sohmilzt.

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Claims (21)

1. Patentansprüche
   1, Verbindungen der allgemeinen Pormol (i):

   worin

   R für Alkylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2-18 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen Bteht,

   R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   2
   R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für Hydroxyalkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ferner für Phenyl-, Pyridyl- oder Pikolylgruppe steht, oder

   1 2

   R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen

   ein oder awei Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring mit 5-»6 Gliedern, vorzugsweise einen Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Ilorpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden, sowie die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze dieser Verbindungen*
2. 2. Verbindungen dor allgemeinen Formel (I), in denen

   R für Methoxy-, Isopropoxy- oder Cetyloxygruppe, R für Llethyl- oder Buty!gruppe, R für ItethyD -uppe, öO-Pikolyl-Λ*-gruppe odor

   1 2

   ß-Hyiroxyäthylgruppe steht oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine tlorpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden.
3. 3. 7-Methoxy-8-(methyl-ß-hydroxylithyl-aminoraethyl)-iso-

   flavon.
4. 4. 7-Methoxy-8-morpholinomethylisoflavon·
5. 5. 7-Isopropoxy-S-morpholinoma^iylisoflavon.
6. 6. 7-ISOPrOPOXy-S-(methyl-ß-hydroxyäthyl-aminomethyl)-

   iaoflavon.
7. 7. 7-Isopropoxy-8-piperidinoB^βthylisoflavon»
8. 8. 7-ISOPrOPOXy-S-rn-butyl-2'-(«-pikolyl)-aminomethylj-

   isoflavon.

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9. 9. T-Isopropoxy-S-pyrrolidinoraethyliBoflavon.
10. 10. T-Cetyloxy-e-morpholinomethylisoflavon.
11. 11. Die rait anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2-10, insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrogensulfatn, Nicotinate,.Bitartrate, Citrate, Gluconate und Lactate.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-

    ■ι ρ

    gemeinen Pormel (I), worin die Bedeutung von R, R und R dxo gleiche wie in Anspruch 1 ist, sowie der Salze.dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Pormel (ll)i

    worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, chlorraethyliert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel (Ill)i

    (ITI),

    Ct

    worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit sekundären Aminen der allgemeinen Pormel (IV)*

    R¹

    1 2
    worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder

    b) Verbindungen der allgemeinen Pormel (Hl) mit Aminen der allgemeinen Pormel (IV) umsetzt

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    und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) _t;c~ wünschtenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren zu ihren Salzen umsetzt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12 a), dadurch gekennzeichnet, daß die Chlormethylierung in essigsaurem oder px'opionsaurem Medium mit Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure vorgenomcii.-ji wird.
14. 14. Verfahren nach Anspruch- 12 a) und Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Chlormethylierung in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Zinkchlorid, Alurainiumchlorid oder Zinnchlorid, vorgenommen wird.
15. 1,5. Verfahren nach Anspruch 12 a), Anspruch 13 oder 14 ₁. dadurch gekonnzeichnet, daß die Chlormethylierung bei 60-100 ⁰G, vorzugsweise bei 90-95 C vorgenommen wird,
16. 16. Verfahren nach Anspruch 12 b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin der allgemeinen Formel (IV) ß-He thyland.no üthanol, Ilorpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder «-n-Butylamino-dc'-pikoliii verwendet.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium ein Alkenol oder den Überschuß dee Amins der allgemeinen Formel (IV) verwendet.
18. 18. Futtermittelzusatz, dadurch gekennzeichnet, daß

    er als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

    1 2
    die Bedeutung von R, R und R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, oder deren Salze enthält.
19. 19. Verfahren aur Herstellung von Futtermitteln oder Futtermittelzusützen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R, R¹ und R² die gleiche wie in Anspruch 1 ist, und/oder deren Salze dem Futtermittel zumischt_tbeziehungsweise mit entsprechenden feeten oder flüssigen Trägerstoffen vermischt.
20. 20. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/ oder deren Salze enthält.
21. 21. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel präparat en gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Salze rait inerten, nicht toxischen, flüssigen oder festen Trägerstoffen vermischt.

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