DE2105112A1

DE2105112A1 - Chinoxahn di Noxide und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Gemisch

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Publication number: DE2105112A1
Application number: DE19712105112
Authority: DE
Inventors: Ehe Peace Dale R I Abushanab (V St A) P
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-02-05
Filing date: 1971-02-04
Publication date: 1971-08-12
Also published as: FR2081491A1; CA942308A; JPS5529073B1; FR2081491B1; GB1315524A; US3752812A

Description

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Unsere Nr. 16 916

Pfizer Ine.
New York, N.Y., V.St.A.

Chinoxalxn-di-N-oxide und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Gemisch

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, in der 3-Stellung substituierte 2-Trifluormethyl-chinoxalin-di-N-oxide und 2-Trifluoracetyl-ehinoxalin-di-N-oxide, die als antibacterielle Mittel zur Bekämpfung zahlreicher pathogener Mikroorganismen oder als Wachstumsförderer bei Tieren.geeignet sind.

Die intensive, unaufhörliche Forschung für antibakterielle Mittel hat zur Entwicklung einer großen Vielzahl von strukturellen Arten organischer Verbindungen, einschließlich zahlreicher Derivate von Chinoxalin-di-N-oxiden geführt. Landquist et al., J. Chem. Soc. 2052 (I956) berichtete, - auf der Suche nach Verbindungen mit verbesserter antibakterieller Wirksamkeit oder verbesserter Wirksamkeit gegen Protozoen -, über die Herstellung von verschiedenen Derivaten der 2-Methyl- und 2,3-Dimethyl-chinoxalin-di-N-oxide,in Vielehen die Methylgruppen in Gruppen, wie die Brommethyl-, Acet-

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oxymethyl- und Hydroxmethylgruppe, umgewandelt werden. Jedoch ist für keine dieser Verbindungen eine Verwendbarkeit aufgeführt. Die französische Patentschrift M 3717 offenbart allgemein 2-Chinoxalincarboxamid-di-N-oxide, in welchen die Carboxamidgruppe durch eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, AräDcyl- oder Cycloäkylalkyl-Gruppe substituiert sein kann oder ein heterocyclisches Amid, z.B. ein Piperidid bilden kann. Es wurde berichtet, daß sie in der Humantherapie als Antituberkulose-, antibakterielle, Antikrebs-, Antivirus- und als Protozoen bekämpfende Mittel wertvoll sind.

Die belgische Patentschrift 697 976 besahreibt eine Vielzahl von N-substituierten Derivaten von 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamiddi-N-oxid, in welchen der N-Substituent ein Phenyl-, ein substituierter Phenyl-, ein Dodecyl oder ein Äkylrest ist. Ebenfalls offenbart sind cyclische Amide, z.B. Pyrrolidide und Piperidide. Es wurde berichtet, daß sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Mitteln zum Vegetationsschutz und pharmazeutischen Mitteln von Wert sind. Die belgischen Patentschriften 721 724, 721 725, 721 726, 721 727 und 721 728 beschreiben eine Vielzahl von N-substituierten 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-di-N-oxid-Derivaten, bei denen der B-Substituent einen Hydroxyalkyl-, niederen Alkoxylkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Monoalky!aminoalkyl- oder Di-(alkyl)-arainoalkylrest bedeutet, als antibakterielle Mittel.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Trifluor-methyl-(3-substituierten)chinoxalin-di-N-oxide und 2-Trifluoracetyl-(3-substituierten)chinoxalin-di-N-oxide der Formeln I bis III

-CP

-R

II

,-CO-CF-

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III

-CF.

-CH-R.

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in der X ein Substituent in 6- oder 7-Stellung ist, der ein Wasserstoff atom, einen Methylrest, einen Methoxyrest, ein Chloratom, ein Fluoratom, einen Trifluormethyl-, Sulfonamido-, N-Methylsulfonamido- und einen Ν,Ν-Dimethylsulfonamidorest bedeutet; Z ein Wasserstoffatom, einen Carboxyrest, einen Garbo(nieder-alkoxy)rest, einen Carbamylrest, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom, einen (nieder-AlkyDthio-, (nieder-Alkyl)sulfinyl-, (nieder-Alkyl)sulfonyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, niederen Alkanoyloxy-, Amino-, Mono(nieder-alkyl)amino-, Di(nieder-alkyl)amino-, Trimethylammonium- oder einen Nitro-oxyrest bedeutet, FL ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, einen Carbo(nieder-alkyl)rest, einen Carbaraylrest, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Fluoratom, einen Cyano-, niederen Alkoxy-, (nieder-Alkyl)thio-, (nieder-Alkyl)sulfinyl-, (nieder-Alkyl)sulfonyl-, Amino-, Mono(nieder-alkyl)amino-, Di(nieder-alkyl)amino-, tu, (u, (iHTrifluor(nieder-alkyl)-, Trifluoracetyl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Di(nieder-alkyl)aminoäthyl, -¹ICO-R₂-, Formyl oder

einen -CH=N-R -Rest bedeutet, in dem R₁-5 5

NH-CO-NH₂
NH-CS-NH₂

NH-C(NH)-NH_?

^ά oder

NH-R₆ j S^

NH-COOR₇ "Ν N-CH_?-CH_?-OH

⁷ \_J

NH-CORg ^ '

OR₉

bedeutet, wobei Rg einen niederen Alkyl-, Benzyl- oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis H Kohlenstoffatomen, R einen niederen Alkyl- oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, Rg einen niederen Alkyl- oder einen Phenylrest und R₉ ein Wasserstoffatom oder

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einen niederen Alkylrest bedeuten, und R₂ einen niederen Alkyl-, Phenyl-, 2-Puryl-, 2-Pyrryl-, 2-Thienyl-2,5-Dimethyl-3-thienyl oder einen in 5-Stellung substituierten 2-Thienylrest bedeutet, wobei der Substituent ein Methylrest, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom ist, die nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I und,II, wobei Z und R jeweils einen Amino-, Mono(nieder-alkyl)amino- oder einen Di(niederalkyl)aminorest darstellen, und die Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen der Formel III, wobei Z einen Carboxyrest bedeutet, in vitro eine bedeutende antibakterielle Aktivität zeigen.

Mit den Ausdrücken niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest und niederer Alkmoyloxyrest sind die 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkyl-, Alkoxy-und Alkanoyloxyreste^emeint, da sie sich einfach aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen herstellen lassen.

Die erfindungsgemäßen VerbindungfiB sind in vifero wirksame Breitspektrumbetterizide. Darüber hinaus sind viele der hier beschriebenen Verbindungen auch in vivo wirksame Breitspektrumbakterizide. Diese Breitspektrumaktivität steht im Gegensatz zu der gramnegativen Wirksamkeit, die die gegenwärtig erhältliehen Chinoxälindi-N-oxide aufweisen. Darüber hinaus sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Mittel zur Förderung des Wachstums von Tieren, insbesondere von Schweinen und Geflügel.

Die Substituenten an dem ankondensierten Benzolteil der,3-Stellung substituierten 2-Trifluormethyl-chinoxalin-di-N-oxidverbindung können in weiten Grenzen variiert werden. Beispielsweise kann mindestens einer der nachstehend genannten Substituenten vorhanden sein: ein Wasserstoffatom, ein«* niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, ein Chloratom, Bromatom, Fluoratom, ein Trifluormethyl-, Di(nieder-alkyl)amin-, Amin-, Carboxy-, Carbamyl-, Carbo(nieder-alkoxy)-, niederer Alkylmercapto-, niederer Alkylsulfoxy-, niederer AVylsulfonyl-, Sulfonamido- und N,N-Di(niederalkyl)sulfonamidrest. Die 6- und 7-Stellung sind die bevorzugten

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ORiGJNAL INSPECTS?

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Positionen am kondensierten Benzolring« Für diese Stellungen sind zumindest eine der nachstehenden Substituenten von besonderem Interesse: Wasserstoffatom, Methylrest, Chloratom, Fluoratom und Methoxyrest. Ein einziger Substituent, d.h. ein Substituent in 6-Stellung oder ein Substituent in 7-Stellung, wird aus Gründen der Wirtschaftlichkeit hinsichtlich der verwendeten Reaktionsteilnehmer stärker bevorzugt als ein 6,7-disubstituiertes Derivat. Die bevorzugten Substituenten sind aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und/oder ihrer günstigen Wirkung auf die Wirksamkeit der Verbindung Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome. Nitro-, Hydroxy- und Mercaptoreste sind als Substituenten nicht erwünscht, da sie nur schwer in dem bevorzugten Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen reagieren und/oder unerwünschte Produkte bilden und schlechte Ausbeute liefern.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen R einen Methylrest und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, sind aufgrund ihrer hervorragenden Breitspektrumaktivität und/oder ihrer bedeutsamen Wirksamkeit zur Förderung des Wachstums bei Schweinen einzigartig unter den erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Vorprodukte lassen sich einfach durch Umsetzung des geeigaeten Benzofuroxans in Gegenwart einer Base mit einer Trifluormethylverbindung, bei der ein Methylenrest durch ein oder zwei elektronenentziehende Gruppen aktiviert ist, herstellen, wobei die Verbindungen die Formel besitzen:

CF₃-CO-CH₂-R₄ CF₃-CO-CH₂-CO-R₂ CF₃-CH₂-CO-R

IV V VI

worin Eu einen Carbamyl-, einen Carbo(nieder-alkoxy)-, einen Hy-

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droxy(nieder-nLkyl)-, einen Trifluoracetyl-, einen Phenyl-, einen CycloeLkyl-, einen niederen Alkyl-, einen(nieder-Alkyl)thio-, einen niederen Alkoxy-, einen Di(nieder-alkyl)amino-, einen »,»,»-Trifluor(nieder)alkyl- oder einen -CH(Z)R¹Ii-ReSt, worin Z ein Garbo (nieder-alkoxy)-, ein Carboxy- oder ein Carbamylrest und R¹^ ein niederer Alkylrest ist;

R₂ einen Phenyl-, niederen Alkyl, 2-Thienyl-, 2,5-Dimethyl-3-thienyl-, 2-Furyl-, 2-Pyrryl- oder einen in der 5-Stellung substituierten 2-thienylrest bedeutet, wobei der Substituent ein Methylrest, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und R, einen niederen Alkyl- oder einen Phenylrest bedeutet.

Die Verbindungen der Formel V reagieren mit Benzofuroxanen, wobei die isomeren Produkte II und HA erhalten werden:

CO-CF-

II

HA

Wie weit eine gegebene Reaktion stattfindet, d.h. ob die vorherrschende Reaktion den neben dem Tri fluorine thy lrest liegenden Carbonylrest oder den neben dem R,,-Substituenten liegenden einschließt, scheint von der Art des R₂-Substituenten abzuhängen. Ist Rp ein niederer Alkyl- oder ein Phenylrest, so werden vorwiegend Produkte der Formel HA erhalten; ist R₂ ein 2-Thienylrest oder ein anderer, wie vorstehend beschriebener Rest, so herrschen Produkte der Formel II vor. Die Produkte der Formel II scheinen leicht unter Entfernung des Trifluoracetylrestes zu hydrolysieren, was sich bei der Abtrennung des entsprechenden an der 3-Stellung durch R₂ substituierten 2-Des-(trifluoraeetyl)-chinoxalin-di-N-oxids gezeigt hat. Wennr.das Produkt II in einer

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gegebenen Reaktion das Hauptprodukt ist, so wird natürlich durch die Hydrolyse die Ausbeute an dem gewünschten Produkt Il verringert. Diese Nebenreaktion läßt sich auf ein Minimum reduzieren, wenn man lange Reaktionszeiten, zu hohe Temperaturen und große Überschüsse der Base vermeidet. Eine ähnliche Hydrolyse ist natürlich auch bei dem Acylrest der Verbindungen der Formel HA möglich. Jedoch scheint diese Reaktion nur zu einem geringen Grad stattzufinden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt, d.h. in einem reaktions-inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das dazu dient, mindestens die Reaktionsteilnehmer zu lösen und das nicht in ungünstige Reaktionen mit den Reaktionsteilnehmern oder Produkten eintritt.Geeigne te Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylather von Athylenglycol und Diäthylenglycol, Alkohole, insbesondere die Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht mit bis zu ¹I Kohlenstoffatomen, N,N-Dimethy!formamid, organische Amide, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform» Methylenchlorid, und Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Reaktion wird gewöhnlich über einen Temperaturbereich von etwa O⁰C bis 100⁰C und vorzugsweise von etwa 30 bis 100⁰C durchgeführt. Es können auch höhere Temperaturen verwendet werden, sie bieten jedoch keinen Vorteil und verursachen in bestimmten Fällen sogar eine Zersetzung. Die Reaktionsdauer hängt erwartungsgemäß nicht nur von der Temperatur sondern ebenfalls von den Reaktionsteilnehmern und besonders von der verwendeten Base ab. Bei einer gegebenen Gruppe von Reaktionsteilnehmern gilt, je höher die Reaktionstemperatur, desto kürzer die Reaktionszeit j je niedriger die Reaktionstemperatur, desto länger die Reaktionszeit. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Rückflußtemperatur bis zu *1 Stunden lang in einem Lösungsmittel durchgeführt, wonach das Reaktions*» gemisch mehrere Stunden, beispielsweise über Nacht, bei Raum-

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temperatur stehenbleibt.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Benzofuroxan-trifluormethyl-keton können eine Vielzahl verschiedener Basen verwendet werden, beispielsweise organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride und Alkalimetallalkoxide. Beispiele für solche Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-£ropylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamine, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, sekundäre Amine, wie Diäthylamin, Dipropylamin, Hethyl-n-butylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Pyrrol, Pyrrolin, N-Methy!anilin, N-Methylbenzylamin, Pyrimidin, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpyrrolidin, 1,2-Dimethyll»¹*»5j6"*tetrahydropyrimidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazobicyclo [4,3,0 3-5-nonen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumathoxid, Kaliummethoxid, Natriumhydroxid und Natriumhydrid. Die bevorzugten Basen sind die Alkalimetallalkoxide, da sie die Reaktionszeit im Verhältnis zu der Zeit, die bei Verwendung anderer Basen erforderlich ist, reduzieren und zufriedeenstellende Ausbeuten des gewünschten Produkts liefern.

Ist die Base bei Reaktionstemperatur flüssig, kann sie auch als , Lösungsmittel verwendet werden. Wie jeder Fachmann erkennen wird, wird aufgrund dieser Voraussetzung die Verwendung der Basen als Lösungsmittel auf organische Amine und Ammoniumhydroxid beschränkt.

Die erforderliche Menge der Base ist nicht kritisch, sie kann jedoch innerhalb weiter Grenzen schwanken, z.B. von einer Spur oder einer katalytischen Menge der Base, d.h. von etwa 0,001 Gew.-%, bezogen auf das vorhandene Benzofuroxan, bis zu molaren Überschüssen, wie sie auftreten, wenn die Base selbst als Lösungsmittel verwendet wird. Die optimalen Mengen liegen im Bereich von etwa 0,1 Gew.-JE bis zu äquimolaren Mengen, bezogen auf das ver-

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ORIGINAL INSPECTED

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wendete Benzofuroxan. Es ist ohne weiteres erkennbar, daß sich die optimale Menge der Base mit der Art der speziellen verwenden Reaktionsteilnehmer und den spezifischen Reaktionsbedingungen ändert. Demgemäß läßt sich der optimale Anteil der Base am einfachsten durch Koutineversuche ermitteln, d.h. unter Durchführung von Reaktionen im (kleinen) Labormaßstab.

Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer, d.h. des Benzofuroxans und des mit Methylen aktivierten Reaktionsteilnehmers, ist nicht kritisch, kann jedoch innerhalb weiter Grenzen schwanken, z.B. von äquimolaren Mengen bis zu einem großen Überschuss von einem der beiden Reaktionsteilnehmer. Im allgemeinen" werden äe in äquimolaren Mengen umgesetzt. Wenn ein leicht erhältlicher, Methylen-aktivierter Reaktionsteilnehmer, wie Trifluoraceton verwendet wird, wird als praktische Maßnahme ein großer Überschuss dieses Reaktionsteilnehmers verwendet, um eine möglichst vollständige Umwandlung des Benzofuroxans in das gewünschte Produkt zu sichern. Darüber hinaus kann der im Überschuss verwendete, Methylen-aktivierte Reaktionsteilnehmer auch als Lösungsmittel dienen.

Die Reihenfolge des Zusatzes der Reaktionsteilnehmer ist für din Erfolg dieses Verfahrens nicht kritisch. Sie können auf einmal zusammen mit der Base zugesetzt werden oder die Base kann dem Gemisch aus Benzofuroxan und dem durch Methylen aktivierten Reaktionsteilnehmer zugesetzt werden. Die letztere Methode ist im Falle von exothermen Reaktionen vorteilhaft, da man durch Regulierung der Reaktionsgeschwindigkeit die Steuerung der Temperatur erleichtern kann. Im Falle solcher exothermer Reaktionen trägt die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels ebenfalls zur Temperaturregulierung bei. Als Alternativen zu den vorstehend genannten Methoden der Zugabe der Reaktionsteilnehmer kann ein Reaktionsteilnehmer in Gegenwart einer geeigneten Base mit dem anderen versetzt werden, oder die Reaktionsteilnehmer können

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- ίο -

gleichzeitig der Base zugesetzt werden.

Bei diesem Verfahren werden sowohl S- als auch 7-Isomere der Verbindungen erhalten, wobei X aufgrund des Voitandenseins eines dynamischen, tautomeren Gleichgewichts in dem X-substituierten Benzofuroxan kein Wasserstoffatom bedeutet. Die Isomeren, eigentlich ein Gemisch von Isomeren, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren gewonnen. Bei vielen der hier offenbarten Verfahren wird ein fester, häufig kristalliner Stoff aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Der Feststoff scheint vorwiegend aus einem der Isomeren zu bestehen, das durch wiederholte Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel zu einem Produkt mit konstantem Schmelzpunkt gereinigt werden kann. Das andere Isomere, das/in kleineren Mengen in dem Peststoff vorhanden ist, ist das vorherrschende Produkt der Mutterlauge. Es läßt sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren gewinnen, beispielsweise durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Kristallisation des Rückstandes in ein Produkt mit konstantem Schmelzpunkt. Als Alternative kann das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel entweder vor oder nach dem Eindampfen bis zur Trockne extrahiert werden und das extrahierte Material, das beide Isomere enthält, durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Die Identifizierung der Isomeren ist nicht vollständig.Jedoch weisen beide Isomere einer gegebenen Verbindung in erheblichem Maße die gleiche Art von Aktivität auf, z.B. als Mittel zur Förderung des Wachstums von Tieren und als Baterizide.

Als Alternative kann das Benzofuroxnn gemäß dem in der USA-Patentschrift 3 398 l4l beschriebenen Verfahren mit einem vorher gebildeten Enamin des geeigneten Trifluormel^fcyl-ketons, wie beispielsweise dem Mo^holinderivat des l,l,l-Trifluor-2-butanons umgesetzt werden. Eine Zusammenfassung über die Herstellung von Enaminen wurde von Szmuskovicz in "Advances in Organic Chemistry",

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_4, 1-113, gegeben. Die Enamine werden an zweckmäßigsten durch Umsetzung eines Ketons mit einem sekundären Amin hergestellt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen (nieder-Alkyl)sulfinyl- oder einen (nieder-AlkyDsulfonylrest bedeutet, werden nach den nachstehend beschriebenen Verfahren aus den Verbindungen der Formel I, worin R einen (nieder-Alkyl)thiorest bedeutet, hergestellt. Die erforderlichen 2-Trifluormethyl-3-(nieder-alkyl)thiochinoxalin-dl-N-oxide werden durch Umsetzung des geeigneten Trifluormethyl(nieder-alkyl)ketons mit einem wie vorstehend beschriebenen Benzofuroxan hergestellt. Die 2-Trifluormethyl-3-(nieder-äkyl)thiochinoxalin-di-N-oxide werden mit Natriumperjodat, Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure zu den entsprechenden 2-Trifluormethyl-3-(nieder-alkyl)sulfinylchinoxalin-di-N-oxiden oxydiert. Die Reaktion wird mit äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten, reaktions-inerten Lösungsmittel, wie Wasser und Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt Bei Verwendung von größeren Mengen als den äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehaer werden die entsprechenden 2-Trifluormethyl-3-(nieder-alkyl)8ulfonylchinoxalin-di-N-oxide gebildet.

Die 2-Triflüormethyl-3-(nieder-alkyl)suTinylchinoxalin-di-N-oxide oder die entsprechenden SuIf ony!verbindungen werden anschließend durch eine Umlagerungsreaktion in der 3~Stellung durch Halogen(Cl, Br, F) substituierte 2-Trifluormethylchinoxalin-di-N-oxide umgewandelt, wobei da» SuIfinyl- oder Sulfonylderivat bei einer Temperatur von etwa 25⁰C bis etwa 100⁰C mit einer konzentrierten Säure, wie Chlor-, Brom- oder Fluorwasserstoff behandelt wird. Die eingesetzte Menge an Halogenwasserstoff ist nicht kritisch. Sie kann von katalytischen Mengen, z.B. von

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etwa 0,001 Gew.-55, bezogen auf die SuIfinyl- oder Sulfonylverbindung, bis zu großen Überschüssen reichen. Vorzugsweise wird jedoch ein etwa 2 bis etwa 10 molarer überschuss des Halogenwasserstoffs verwendet. Darüber hinaus erreicht man mit den N-HaIogenimiden, z.B. N-Brom-succimii, N-Chlorsuccinimid, die gleiche Umlagerung der SuIfiny!verbindungen zu den entsprechenden Halogenverbindungen. Die an der 3-Stellung durch Halogen substituierte 2-Trifluormethylchinoxalin-di-N-oxide dienen als Vorprodukte für die Verbindungen der Formel I, worin R einen Cyano-, Amino-, Mono(nieder-alkyl)amino-, Di-(nieder-alkyl)amino- oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, für die als Ausgangsmaterial verwendeten Ketone der Formeln IV bis VI nicht zur Verfügung stehen oder nur schwer erhältlich sind.

Aufgrund der Tatsache, daß die Reaktionsteilnehmer der Formeln IV bis VI, in denen R_?, R, und R₂, andere als die vorstehend definierten Gruppen bedeuten, im allgemeinen nicht erhältlich sind, ist es zweckmäßiger, Produkte der Formel III unter Verwendung einfacherer Verbindungen der Formel III, worin Z ein Wasserstoffatom und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, als Reaktionsteilnehmer herzustellen. Diese in der 3-Stellung durch einen niederen ATkylrest substituierten 2-Trifluormethylchinoxalin-di-N-oxide, die durch Reaktion des geeigneten Trifluormethyl(nieder-alkyl)ketons mit einem Benzofuroxan wie vorstehend beschrieben, leicht zu erhalten sind, werden nach bekannten Verfahren in die entsprechenden 2-Trifluormethyl-3-Q-halogenalkyl(Br, Cl, F)chinoxalin-di-N-oxide umgewandelt.

Die durch Brom substituierten niederen Alkyl verbindungen der Forme] III (Z = Br, R. = H, niederer Alkylrest) werden beispielsweise durch direkte Hromierung der entsprechenden niederen AlUyI-verhindungen gemäß bekannt or Verfahren herpeßt öl It. Fin zwock-

Verfahren befiehl darin, /iquimolnre Mengen den in V p; fJurch einen niöderen Alkylrrrst ;;ui .·;1 i1 uiert en ?~'^vvi fluor-

1 (i ii B 'i 3 / V U 'i

methylchinoxalin-di-N-oxids und des Broms in Chloroform zu mischen, das Gemisch für eine kurze Zeit, z.B. eine halbe Stunde, unter Rückfluß zu erhitzen und es anschließend mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehenzulassen. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Florisil (einem bei aktivierten Magnesiumsilikat Ploridin Co.) und Eluierung mit 25^-igem Chloroform-Benzol isoliert. Die analogen Chlorverbindungen werden in der gleichen Weise unter Verwendung von Chlor anstelle des Broms hergestellt. Die analogen Fluorverbindungen werden durch Metathese der entsprechenden Brom- oder Chlorverbindungen mit einem anorganischen Fluorid, z.B. Quecksilber-II-fluorid, Antimon-III-fluorid, hergestellt. Die 3-a-halogenalkyl substituierten 2-Trifluormethylchinoxalin-di-N-oxide dienen als Vorprodukte für die Einführung aller anderen Bedeutungen von Z, entweder direkt oder indirekt, durch übliche Verfahren und in der hier dargestellten Weise. Die Halogengruppe läßt sich leicht durch Cyano-, Amino-, Mono(nieder-alkyl)amino-, Di(nieder-alkyl)aminoreste, Trimethylammonium-, Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyloxy- und Nitro-oxyreste ersetzen. Die so hergestellten Cyanoverbindungen können in die entsprechenden Carboxy-, Carbo(nieder-alkoxy)- und Carbamy!derivate umgewandelt werden. Die Hydroxyverbindungen können als Reaktionsteilnehmer für die Herstellung der entsprechenden niederen Alkanoyloxyverbindungen dienen. Die Trimethy!ammoniumverbindungen dienen als zweckmäßige_Ausgangsverbindung für die Einführung der (nieder-Alkyl)thiogruppen, die ihrerseits zu den entsprechenden Sulfoxiden und Sulfonen oxydiert werden.

Die nützlichen erfindungsgemäßen Verbindungen , in denen R der Formel einen CH=N-R₁- Rest bedeutet, lassen sich einfach nach in der Technik gut bekannten Verfahren herstellen. Das zweckmäßigste Verfahren, vom Standpunkt der Verfügbarkeit der Materialien, der Leichtigkeit und Einfachheit der Reaktion, der Ausbeute und der Reinheit des Produkts gesehen, ist die Kondensation des geeigeneten in der 3-Stellung durch einen niederen Alkanoylrest sub-

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stituierten 2-Trifluormethylchinoxalin-di-N-oxids rait dem geeigneten Aminoderivat H-N-R₁., worin Rp. die vorstehend genannte Bedeutung hat.

Das Verfahren umfaßt im allgemeinen die Umsetzung des in der 3~ Stellung durch einen niederen Alkanoylrest substituierten 2-Trifluormethylchinoxalin-di-N-oxids und des ausgewählten Aminoderivats in einem geeigneten Lösungsmittelsystems wie Essigsäure, Äther und niedere Alkohole, insbesondere Methyl- und Äthylalkohole, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Riickflußtemperatur des Lösungsmittels. Der Zusatz einer kleinen Menge einer Säure, wie Salz- oder Essigsäure dient häufig zur Beschleunigung der Reaktion und zur Verbesserung der Ausbeute. Die Aminoderivat e können in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlorids, Sulfats oder Acetats verwendet werden. In einem solchen Falle wird im allgemeinen eine wässrige Lösung des Aminoderivats verwendet, der die erforderliche Menge Alkali, Alkalibicarbonat oder ^Aearbonat oder ein überschuss von Alkaliacetat zugesetzt wurde. In viäen Fällen, wie beispielsweise bei Verwendung von Semicarbazid, wird eine konzentrierte wässrige Lösung des Semicarbazid-hydrochlorids einer Alkohol- oder Essigsäurelösung des Aldehyds zugesetzt, wobei das gewünschte Semicarbazon erhalten wird. Um die Bildung des Produkts abzuschließen, wird Kaliumacetat zugesetzt.

Die Reaktion kann fast sofort stattfinden oder auch eine Dauer bis zu einigen Tagen erfordern, was von den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsbedingungen abhängt. In den meisten Fällen jedoch ist die Reaktion in weniger als 4 Stuöen abgeschlossen.

Die Produkte sind größtenteils gelbe kristalline Substanzen, die aus dem Reaktionsgemisch ausfallen. Sie werden mit geeigneten Mitteln aufgefangen und getrocknet.

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Die nützliehen erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine außerordentliche Wirksamkeit bei der Behandlung einer Vielzahl pathogener Mikroorganismen. Daher sind sie als industrielle antimikrobe Mittel, z.B. zur Behandlung von Wasser_s Schlammbekämpfung(slime control)₃ Anstrich- und Holzkonservierung und als Desinfektionsmittel für lokale Anwendungszwecke geeignet.

Bei Verwendung in vitro, z.B. bei topischer Anwendung, ist es häufig zweckmäßig, das ausgewählte Produkt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie Pflanzen- oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme zu verbinden. Sie können auch in .flüssigen Trägerstoffen oder Lösungensmitteln, wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder deren Gemische oder anderen pharmazeutisch verträglichen inerten Mitteln, d.h. Mitteln, die keine nachteilige Wirkung auf die aktiven Bestandteile haben, gelöst oder dispergiert werden. Für solche Zwecke werden die aktiven Bestandteile im allgemeinen in Konzentrationen von etwa 0,01 bis lOGew.- %_} bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, verwendet.

Weiterhin weisen vile der hier beschriebenen Verbindungen eine Breitspektrumaktivität auf, d,h. eine Aktivität gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichiä coli, Pasteurella multocida und Shigella sonnei. Diese Aktivität unterscheidet sich von der gewöhnlichen gramnegativen Aktivität der Chinoxalin-di-N-oxide. Zusätzlich sind vile der Verbindungen in vivo wirksam und insbesondere als Mittel zur Förderung des Wachstums von Tieren, insbesondere von Schweinen und Geflügel geeignet.

Zur Verwendung für solche Zwecke in vivo können diese neuen Verbindungen oral oder parenteral, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre InJ¹M ion in einer Dosierung von etwa 1 bis 100 nip pro K des Körpergewichts verabreich werdon. Für parenieralv Injektion geeignete Vehikel können entweder w?³snrigo oder nichi. w<'nriH.<^r(^:

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Vehikel sein, die die therapeutische Wirkung des Präparates nicht stören und die in dem verwendeten Volumen oder der verwendeten Menge nicht toxisch sind. Zusätzlich können Gemische, die sieh zur Herstellung von Lösungen ex tempore vor der Verabreichung eignen in vorteilhafter Weise hergestellt werden. Solche Gemische können zur Erzielung gewünschter pharmakologischer Eigenschaften flüssige Verdünnungsmittel, Puffermittel, Hyaluronidase, Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharr mazeutisch verträglichen inerten Trägerstoffen, wie beispielsweise festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Vehikeln, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln^ J^g_n letten, Pastillen, Pillen, trockenen Mischungen, Suspensionen, / Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen verbunden werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in den verschiedenen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis 90 Gew.-JS, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, verwendet.

Bei anderen Verfahren werden die Verbindung mit Tierfutter vermischt, Futterkonzentrate und -zusätze sowie verdünnte Lösungen oder Suspensionen, z.B. eine 0,l#ige Lösung, zum Trinken hergestellt. Der Zusatz einer kleinen Menge eines oder mehrerer der hier beschriebenen an der 3-Stellung substituierten 2-Trifluormethylchinoxalin-di-N-oxide (Formeln I, HA) oder der analogen Verbindungen der Formel II, zum Futter der gesunden Tiere, sowohl Wiederkäuer als auch Nichtwiederkäuer, in einer Weise, daß diese Tiere das Produkt während eines längeren Zeitraums in einer Konzentration von etwa 1 mg bis 100 mg/kg des Körpergewichts pro Tag, vor allem während des größten Teils ihrer aktiven Wachstumsperiode, erhalten, führt zu einer Beschleunigung der Wachstumsgeschwindigkeit und verbessert die Futterleistung (Anzahl der KiIc gramm Futter, die notwendig ist, um ein Kilogramm Gewichtszunahme zu erreichen). Zu diesen zwei Tiergruppen gehören Geflügel

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(Hühner, Enten, Truthähne), Rindvieh, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Nerze usw.

Die hier beschriebenen Futtermittel haben sich bei Schweinen als besonders wertvoll und hervorragend erwiesen. In manchen Fällen kann das Ausmaß der Reaktion hinsichtlich des Geschlechts der Tiere schwanken. Die Produkte können natürlich in einem Bestandteil des Futters verabreicht werden oder können gleichmäßig mit einem gemischten Futter vermischt werden; als Alternative dazu können sie in einer äquivalenten Menge über die Wasserration des Tieres verabreicht werden.

Die relativen Mengen der vorliegenden Verbindungen im Futter oder den Futtermittelkonzentraten können je nach der Verbindung, dem Futtermittel, mit dem sie verwendet werden und dem Tier, das sie konsumiert, variieren. Diese Substanzen lassen sich in vorteilhafter Weise in solchen relativen Mengen mit den eßbaren Trägerstoffen verbinden, daß Vormischungen und Konzentrate erhalten werden, die sich leicht mit üblichen ernährungsmäßig ausgeglichenen Futtermitteln vermischen lassen oder die selbst als ein Zusatz zu normalem Futter verwendet werden können.

Bei der Herstellung von hochwirksamen Konzentraten, d.h. Vor-

zur Herstellung mischungen, die sich zum Mischen durch Futtermittelhrsteller / fertiger Futtermittel oder Konzentrate von geringer Wirksamkeit eignen, kann der Gehalt des wirksamen Präparates (drug) im Bereich von etwa 0,22 - 110,1 g pro kg (0,1 g to 50 g per pound) des Konzentrats liegen. Die hochwirksamen Konzentrate können von dem Futtermittelhersteller mit proteinhaltigen Trägerstoffen, wie Soyabohnenmehl (soybean oil meal) zur Herstellung von konzentrierten Zusetzen, die sich zur direkten Fütterung an die Tiere eignen, vermischt werden. Die Menge des wirksamen Mittels (drug) in diesen Zusätzen kann im Bereich von 0,22 bis 22 g pro

109833/2016

kg (0,1 to 10 g per pound) des Zusatzes liegen. Ein besonders geeignetes Konzentrat wird erhalten, wenn man 4,4 g des Präparates mit 1 kg Kalkstein oder 1 kg Kalkstein-Soyabohneneehl (1 i 1) vermischt. Andere Puttermittelzusätze, wie Vitamine, Mineralien usw. können den Konzentraten unter geeigneten Umständen zugesetzt werden.

Die hier beschriebenen Konzentrate können auch Futtermitteln für Tiere zur Herstellung eines ernährungsmäßig ausgeglichenen fertigen Futters zugesetzt werden, das etwa 5 bis 125 g der hier beschriebenen Verbindungen pro Tonne des fertigen Putters enthält.

Bei nicht wiederkäuenden Tieren wie Schweinen kann ein geeignetes Putter 50 bis 80 % Getreide, J> bis 10 % tierisches Protein, 5 bis 30 % pflanzliches Protein, 2 bis 4 % Mineralien zusammen mit zusätzlichen Vitaminquellen enthalten.

109833/2016

Beispiel 1
2-Methyl-3-trifluormethylchinoxalin-di-N-oxid

A. 0,187 g Natriummetallpellets (0,0085 Mol) wurden in 55 ml Äthanol gelöst. Die entstandene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurden 4,5 g Benzofuroxan (0,034 Mol) und 4,3 g l,l,l-Trifluor-2-butanon (0,034 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und an einer mit Säure gewaschenen Florisil gefüllten Säule chromatographiert,

Die Säule wurde zuerst mit Benzol eluiert, wobei 3,19 g nichtumgesetztes Benzofuroxan erhalten wurden, und dann mit Chloroform. Nach Eindampfen des Chloroformeluats wurden 1,28 g eines Gummis erhalten, das aus Äther kristallisierte. Schmelzpunkt: 126 - 128⁰C. Durch weiteres Umkristallisieren erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 135 - 135,5°C

Analyse:

Berechnet für C₁₀H₇N₂O₂F : C 49,18 % H 2,87 Si

N 11,47 %

Gefunden: C 48,99 % H 2_t99 %

N 11,52 %

109833/2016

B. Eine Lösung von 5»** g Dimethylamin in 100 ml Benzol wurde bei 5°C unter Stickstoff mit 2,52 g l,l,l-Trifluor-2-butanon versetzt. Eine Lösung von 1,32 ml Titantetracflorid in 10 ml Benzol wurde tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß sich die Temperatur nicht über 6⁰C erhöhte Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert; das PiItrat wurde unter

dem Exhaustor bei einer Temperatur unter 25⁰C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, und die W ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Das Enamin wurde unter Verwendung eines Siliconkautschuks (30 %) an einer mit siliconisiertem Ton gefüllten Säule gaschromatographisch gereinigt.

Das Enaminderivat wurde dann bei 3O⁰C einer Lösung von 0,05 Mol Benzofuroxan in 100 ml Methanol zugesetzt; das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde aus Äther umkristallisiert.

C. Ein Gemisch aus 300 ml Biophen-freiem Benzol, 4 MoI-

fc äquivalenten Pyrrolidin und 0,05 Mol 1,1,1-Trifluor-2-butanon wurde solange unter Rückfluß erhitzt, bis ein Moläquivalent Wasser in einer Feuchtigkeitsfalle nach Bidwell-Sterling, die zwischen dem Reaktionskolben und dem Kondensator angeordnet war, aufgefangen worden war. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum / zur Trockne eingedampft, wobei man darauf achtete, daß die Feuchtigkeit ausgeschlossen wurde. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben, gekühlt und filtriert.

109833/2018

Das Enaminderivat wurde dann bei 3O°C einer Lösung von 0,05 Mol Benzofuroxan in 100 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und dann unter' Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde aus Äther umkristallisiert.

Beispiel 2 2-Acetyl-3-trifluormethylchinoxalin-di"N-oxid

0,29 g Natriummetallpellets (0,013 Mol) wurden in 50 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurden 6,8 g Benzofuroxan (0,05 Mol) und 7,71 g Trifluoracetylaceton (0,05 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der gelbe Peststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen (1,46 g); Schmelzpunkt: 150 - 152°C. Durch Kristallisation aus Äthanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 152 - 153 C.

Analyse:

t für C_nH₇N₂O₃P₃:

N 10,30 %

Berechnet für C₁₁H₇N₂O₃P₃: C 48,57 % H 2,59 %

Gefunden: C 48,20 % H 2,65 %

N 10,10 %

Beispiel 3

Die nachstehenden in J-Stellung substituierten 2-Trifluormethyl-chinoxalin-di-N-oxide wurdenmch den Verfahren der

109833/2018 original inspected

Beispiele 1 und 2 hergestellt. In den Fällen, in denen aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt wurde, wurde das Produkt abfiltriert und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde unter Gewinnung aller Isomerer aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Fiel kein Produkt aus dem Reaktionsgemisch aus, wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an mit Säure gewaschenem Plorisil chromatographisch gereinigt. In diesem Verfahren wurde das Rohprodukt in Benzol aufgenommen, das Produkt an dem Florisil adsorbiert, die Säule mit Benzol eluiert, um nicht umgesetztes Benzofuroxan zurückzugewinnen, und anschließend mit Chloroform eluiert. Das Chloroform-Eluat wurde zur Trockne eingedampft. Die Rückstände wurden aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.

H
H
H
Cl

COOC₂H₅ C₂H₅ H

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INSPECTBO

OCH OCH

COCH,

COCH₃

COOC₂H₅

COCH,

Beispiel 4

Die nachstehenden an der 3-Stellung substituierten 2-Trifluormethyl-ehinoxalin-di-N-oxide wurden gemäß Beispiel 3 aus dem geeigneten Benzofuroxan und einer Trifluormethylverbindung der Formel CP₅-CO-CH₂-R hergestellt:

H Cl F OCH-

CO-CF, CH₃ CH₃ CH,

109833/2016

ORIGINAL INSPECTED

CH₃ CF

SO₂NH₂ SO₂NH-CH, SO₂N(CH₃)

Cl

OCH₃ SO ₂N( CEj)₂

Cl

OCH₃ CH₃

CF

SO₂NH(CH₃) Cl

OCH

OH, CF₃

H Cl CH CH₃ CH CH

CF, CF, CF₃

COC₂H COC₂H₅ CH(OH)CH₃ CF₃ CF₃ COCF₃ COCF₃ COCF₃ COCH₃ COCH₃ COCH₃ COCH

COOC₂H₅

COOC₀H₅, 2

COOC₂H₅ COOC₂H₅ ^C6^H5 ^C6^H5

109833/2016

OCH

OCH, CH

₂ OCH

SO₂N(CH₃)₂

SO₂NH(CH₃)

OCH₃

SO₂NHCH₃

°6^H5
^C6^H5
^C6^H5
^C6^H5

^C6^H5
CH₂CH₂ CH₂CH₂N(C₂H₅)₂ CH₂CH₂N(C₂H₅J₂ CH₂CH₂H(C₂H₅)₂

CH₂CH₂

CH(OH)CH, CH(OH)CH; CH(OH)CH^

CH₂-CF₃ CH₂-CF₃ CH₂-CF₃ CH₂-CF₃ CH₂-CF₃ ^C6^H11 ^C6^HU ^C6^H11

°6^H11

CH₉CH₀N(CH,), d 2 D ι

109833/2013

Cl

OCH-

SO₂NH(CH₃) OP₃

Cl

OCH₃ CH₃ SO₃NH₂ Cl

Cl

CFj CH₃ SO₂NH₂ SO₂N(CH₃)₂

Cl

CH₃ SO₂N(CH₃J₂ OCH₃ SO₂NH₂ CH

₂₂₃ CH₂CH₂N(CH₃)

CH₂CH₂N ( OCH

OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃

₃ 0-(1-C₃H₇)

j₂ N(CHj)₂

S-CH

109833/2016

H	3
Cl	3
F	₂N(CH₃)



OCH^
CH
CF
SO
H

__R

CONH₂ CONH₂ CONH₂ CONH₂ CONH₂ CONH₂ CONH₂ COOCH₃ F COOCH₃

Beispiel 5 2-Trifluormethyl-3-bromlnethylchinoxalin-di-N-oxid

2,0 g 2-"Bifluorniethyl-3-niethylchinoxalin-di-N-oxid, 1,3 g Brom und 50 ml Chloroform wurden vermischt, eine halbe Stunde auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Das Gemisch wurde dann an einer mit 100 g Flori3il gefüllten Säule, die mit 25J5igem Chloroformbenzol beladen war, chromatographiert. Die Eluierung der Säule wurde dann mit 25i£igem Chloroform-Benzol beendet. Es wurden Fraktionen von 50 ml aufgefangen und mittels DünnschichtChromatographie untersucht. Diejenigen Fraktionen (I¹I - 26), die mit dem 5?igen Methanol-Chloroform-System nur einen größeren Fleck aufwiesen, wurden vereinigt zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 153 - 154⁰C (36,6%).

109823/2018

-2R-

/iuf -Jic gleiche '''eise rurcen '.mt(;r Verwendung von entsprechenden X-substituierte':·. 2-Trifluor; e^ii^'l-;'-(nieder-.*⁵ll"yI)-cninoxp.lin-cli~:>O:-iici Pin Ausgangsm-aterial die nachstehenden 2-Trifluormethyl-3-(dC -brom-nieder-alkyij-cbinoxalin-oi-.'i- cri<3e hergestellt.

OCH

it H H

CF, OCH

,H

109833/2016

»AD ORIGINAL

CF-,
3

1 CF

■)₂ w-3

Cl C₂H₁.

ociu σ_οϊΐ"

j ^ 5

Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von Drοία Chlor eingesetzt wurde; dabei wurden die entsprechenden Chlorverbindungen erhalten.

Beispiel 6 2-Trifluor;aethyl-3-hydroxymethylchinoxalin-di-n-oxid

Ein Gemisch aus 0,85 Z 2-Trifluormethyl-3-broinmethylchinoxalin-di-U-Qxid, 1,7 ζ Silbernitrat, 25 ml Methanol und 25 ml Wasser wurde 6 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 1,7 E Silbernitrat zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Methanol wurde aus dem FiI-trat abgedampft. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und zur Trockene eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde.

Eine Benzollösung des Öls wurde an einer mit 30 g Florisil· gefülltenj3äule, die mit Benzol beladen war, chromatographiert, und die Säule wurde mit 300 ml Benzol und anschließend mit 3#igem Chloroform-Benzol eluiert.

109033/2016

Es wurden Fraktionen von 50 ml aufgefangen und in den nachstehenden Systemen

1. - 6. Fraktion Benzol

7· - 16. Fraktion 3$iges Chloroform-Benzol

17. - 21. Fraktion Chloroform

22, - 29. Fraktion 3?iges Methanol-Chloroform

mittels Dünnschichtchromatographie analysiert.

Nach Eindampfen zur Trockene und Kristallisation aus Äther ergaben die Fraktionen 22 - 29 das Titelprodukt; F 130 °

Nachdem die Fraktionen 12 - 21 in der gleichen Weise aufgearbeitet worden waren, ergaben sie 2-Trifluormethyl-3-methoxy-methylchinoxalin-di-N-oxid; F 121 - 123 C.

In ähnlicher Weise ergaben die Fraktionen 9-11 2-Trifluormethyl-3-nitro-oxymethylchinoxalin-di-H-oxid; F I25 - 127⁰C

Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurden die in 6-(und 7~) Stellung substituierten 2-Trifluormethyl-3-(eC -brom-niederalkyl)-chinoxalin-di-N-oxide des Beispiels 5 in die entsprechenden in 6-(und 7-)Stellung substituierten 2-Trifluormethyl-3-(<£. -substituierten-nieder-alkyD-chinoxalin-di-N-oxide umgewandelt, wobei die ,£ -Sub3tituenten Hydroxy-, Methoxy- und Nitro-oxyreste sind.

Beispiel 8

Die nachstehend aufgeführten 2-Trifluormethyl-chinoxalin-di-N-

109633/2016

oxide wurden aus dern geeigneten Benzofuroxan und der geeigneten Trifluormethylverbindunn; der Formel CF₃-CHp-CO-R nach dein Verfahren des Beispiels 3 hergestellt.

π	3
Cl	NH₂
F
CH₃
OCH CF-.
SO₂ H
Cl
F	3
CH₃	NHCH₃
H
Cl
OCH
CF so₂

II Cl

109833/2016

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5

H H H

CF₃ CF₃ CF₃

CH

CH,

Beispiel 9

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei jedoch anstelle des l,l_il-Trifluor-2-butanons das geeignete ß-Diketon der Formel Rp-CO-CH₂-CO-CF-, eingesetzt wurde, wurde ein Gemisch der nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

¹¹⁵^_n- CO-CP

*s-

R,

H	3	CVJ
Cl	N(CH, 3
CH₃ OCH
so₂ H	3
P	NH,,	109833/201$
OCII
CO₂ I¹F,

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5 °6^U5

ClI,
CIL.

cn

'J

X ^R2

H 5-Methyl-2-thienyl

Cl 5-Methyl-2-thienyl

OCH₃ 5-Methyl-2-thienyl

SO NH₂ 5-Methyl-2-thienyl

H 5-Chlor-2-thienyl

Cl 5-Chlor-2-thienyl

F 5-Chlor-2-thienyl

SO₂NH₂ 5-Chlor-2-thienyl

Cl 5-Brom-2-thienyl

F 5-Brom-2-thienyl

SO₂N(CH₃)₂ 5-Brom-2-thienyl

H 5-Jod-2-thienyl

Cl 5-Jod-2-thienyl

F 5-Jod-2-thienyl

OCH₃ ■ 2-Pyrryl

CH₃ 2-Pyrryl

E 2-Fury1

Cl 2-Furyl

F 2-Fury1

OCH₃ 2-Furyl

H 2-Thienyl

CH₃ . 2-Thienyl

F 3-Thienyl

OCH₃ 3-Thienyl

SO₂MH₂ 3-Thienyl

H 2-Pyrryl

F 2-Pyrryl

Beispiel 10 2-Trifluormethyl-3-acetoxymethylchino.xalin-di-N-oxid

109833/2016

Eine Lösung von 2,0 g Silberacetat in 100 ml Wasser und eine Lösung von 3,23 g Trifluormethyl-3-brommethylchinoxalin-di-W-oxid in 100 ml Eisessig wurden vermischt und eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde dann zur Entfernung des Silberbroraids filtriert. Das Piltrat wurde mit 3 Volumenteilen Wasser verdünnt und drei Mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde ein Mal mit 25 ml verdünnter lO^iger Salpetersäure und dann ein Mal mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrockejnt. Das Chloroform wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst. Nachdem die Lösung stehen gelassen worden war, kristallisierte das Produkt aus, wurde dann abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 11

2-Trifluormethyl-3-(nieder-alkanoylc;;y-nieder-alkyl) chinoxaline di-N-oxide

Die nachstehend aufgeführten Produkte wurden nach dem Verfahren des Beispiels 10 hergestellt, wobei als Reaktionsteilnehmer die geeigneten 2-Trifluormethyl-3-(<C -brom-nieder-alkyljchinoxalindi-N-oxide des Beispiels 5 und die geeigneten Silberalkanoate eingesetzt wurden.

CO-Z'

109*33/2011

- 55 -

X	^Rl	H	L¹
Cl	H	CH₃
F	H	CH₃
OCH₃	H	CH₃
CH₃	H	CH₃
SO₂NH(CH₃)	H	CH₃
SO_nN(CH,)_n	H	CH₃
CF	n-C₄H₉	CH₃
F	H-C₄H₉	CH
SO₂NH₂	CH₃	CH₃
H	CH₃	C₂H₅
Cl	CH, 3	C₂H₅
SO₂NH₂	C₂H₅	O₂H₅
OCK₃	OH₃	C₂H₅
H	CH₃	CH₃
Cl	CH	CH₃
F	CH₃	CII₃
OCH₃	C₂H₅	CH₃
H	CH₃	CH₃
H	CH₃	H-C₄H₉
Cl	CH₃	n-C₄H₉
F	H-C₄H₉

Beispiel 12

2-Trifluoracetyl-3-(2-thienyl)-6(und 7)-chlorchinoxalin-di-ll-oxid

50 ml Äthanol wurden mit 7,7 S in 5~(oder 6-)Stellung substituiertem Chlorbenzofuroxan und 11,1 g h₃h,4-Trifluor-l-(2-thienyl)-l,3-butadion versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf O⁰C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 0,012 Mol Natrium in 25 ml Alkohol zugetropft, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C-gehalten wurde. Mach Beendigung des Zusatzes ließ man das Renktionspemisch sich auf Raumtemperatur erv;ärr"en, dann wurde es sechs stunden lan··¹ ^uΓ C ¹^⁰'''

⁰⁷^i-Z-:. 109833/2016 ·αο original

Der gelbe niederschlag wurde ab filtriert, und das Filtrat wurde zu einen gumi.:iarti~en öl konzentriert. Das Ql xrurde *r!it Isopropanol verrieben und über i-jacht stehen gelassen. Baii;] Kratzen an "ehälter mit einen Glasstab fiel ein ^auriniartiger Feststoff aus. Die Isopropcnollüsun;-· wurde dekantiert und, um das Produkt auszufallen, gekühlt; Ausbeute = 2,5 g.

Durch Verreiben des guv^üiartigen Feststoffes ~:it ."ethanol und Entfernen des Methanollosun£srittels viurden weitere 0.7 ^ des Produktes erhalten,

Beispiel 13

2-Tr if luormethyl-5-direthylaiⁱⁱ.ino:'nethylchinoxalin-c;i-*T-oxidhydrobromid

"in Gemisch aus 20 jr; 2-Trifluor:aethyl-3-bro^inethylchinoxalindie-H-oxid in 200 ml ^,!I-Dir.ethylforr.aT.'id wurde bei Raumtemperatur gerührt \mc bis zur Sätti^unf-; des Gonisches Di'^ethylamin eingeblasen. Die Reaktion verlief exotherr·. I:r. Aussehen des festen ReaktionstoilnehTners konnte eine '''jideruni; festgestellt werden. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde lan^ gerührt und dann unter Erzielung des Produktes filtriert.

Beispiel lh

Das Verfahren des Beispiels 13 wurde wiederholt, wobei jedoch Ava.ioniak oder das reei^nete Anin und das f;eoi£nete 2-^φγϊ-fluormethyl-3-(dl -brob-nieder-nlkyDchinoxalin-di-M-oxid des Beispiels 5 eingesetzt wurden; dabei wiu'den dip nachstehenden Verbindungen erhalten:

109833/2016 iad

X It₁

OCiU H

CH H

so₂:;n(Gii,J H

Cl H H

R II N(CIU)

SO₂H(CH₃J₂ H NCn-C₄H

H CIU N(CH₃J₂

Cl\, CH₃ N(CH₃)₂

P II N(C₃II₇J₂

II H IKn-C₁₁K₉J₂

OCK₃ H Mn-C₁₁H₉J₂

II n-C₃H₇ N(C₃H₇J₂

Cl 11-C₃H₇ M(C₃II₇)

CH₇ 11-C₃H₇ H(C₃II₇ )₂

CH₃ n-CjjHg M-(n-C₁₍H_g)₂

H II NH(CH₃)

Cl H HII(CII₃)

OCII₃ H IHKCH₃)

CII₃ H NII(CH₃)

SO₂II (CH₃) ₂ H HH(CH₃)

H C₂H₅ H(CH₃J₂

H H ^J NH₂

109833/2018

- 3l -

Cl	15
F	des
OCH₃
F "
Beispiel
Di-il-oxid

R	1	3
	H	VjJ
	H
	II
	CH
	CH

NH₂

~ (2-Tr if luorinethyl) chinoxalinyl7 nie thy I/"-trine thy lammoniumbromids

Das Verfahren des Beispiels I3 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des Dimethylamins Trimethylamin eingesetzt wurde. Es wurde die Titelverbindung erhalten.

Auf die gleiche Weise wurden die 2-Trifluormethyl-3-(jC-bromnieder-alkyl)chinoxalin-di-N-oxide des Beispiels V in die entsprechenden<£ -Trimethylammoniumbromidderivate umgewandelt.

Beispiel l6 2-Trifluormethyl-3~Methylthiomethylchinoxalin-di-N-oxid

3,0 g Methylmercaptan wurden in einen mit Stickstoff bespülten Kolben eingeleitet, der 67 ml 1 η Natriumhydroxid und 33 ml Wasser enthielt. Dann wurde mit 100 ml Chloroform versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden portionsweise 10 g •£Z3-(2-Trifluormethyl)chinoxalinyl7methylj'* trimethylammoniumbromid-di-N-oxid zugesetzt.

109833/2016

Man ließ jede Portion sich lösen, ehe die nächste Portion zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang nach Beendigung der Zugabe gerührt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde zwei Mal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Chloroform (1:1) unter Erzielung des Produkts kristallisiert.

Nach diesem Verfahren wurden die^_£5-(2-Trifluormethyl)-chinoxalinyl7-(<£, -nieder-alkyl)^- trimethylammoniumbromid- di-N-oxide des Beispiels 15 durch Umsetzen mit dem geeigneten (nieder-Alkyl)mercaptan in die Verbindungen der folgenden Formel übergeführt.

R'

Cl	H	CH
F	H	CH₃
OCH₃	H	CH₃
CF	H	CH₃
CH₃	H	CH,
		j
	H	CH,

109833/2016

CIL

X R¹

H	H	Il Q	CH, CH, OTT OXx -j C₂H₅	H-C₄H
Cl	H	Li Q		n~.C₄H₉
H	CH,
Cl	CH,
H Cl P OCH₃	CH 3 CH, CH,
Beispiel 17

2-Trifluormethyl-3-roethyl3Ulfinylmethylchinoxalin-di-N-oxid

0,7 g 2-Trifluormethyl-3-methylthiomethylchinoxalin-di-N-oxid wurden in 35 ml Chloroform gelöst und unter Rühren auf" O⁰C gekühlt. Eine Lösung aus 0,57 g 85 £iger m-Chloip^rin 10 ml Chloroform wurde tropfenweise zugesetzt _} und das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 0 C stehen gelassen. Das Gemisch wurde ein Mal mit 10 ml 10 ifögeifiiNasriumbicarbonat und dann ein Mal mit 10 ml Wasser extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrockent. Nach Abdampfen des Chloroforms wurde das Produkt erhalten, das aus Äthanol-Chloroform (1:1) kristallisierte.

Nach diesem Verfahren wurden die 2-Trifluormethyl-3-Z3C(-nieder-alkyl)thio(nieder-alkyl^hinoxalin-di-N-oxide des Beispiels 16 und die 2-Trifluormethyl-3-(nieder-alkylthio)chinoxalin-di-N-oxide des Beispiels 4 zu ihren entsprechenden Sulfinylderivaten oxidiert.

109833/201 β

Beispiel 18

O₃ J g 2-Trifluormethyl-3~methylthiomethylchinoxalin-di-N-oxid wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Dann wurde eine Lösung von 0₃h g 85 $iger m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefällte m-Chlorbenzoesäure wurde abfiltriert, das Piltrat wurde 15 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt, dann nacheinander ein Mal mit 5 ml 10 tigern Natriumbicarbonat und 1 χ mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Chloroform entfernt worden war, wurde das Produkt erhalten.

Auf die gleiche Weise wurden die 2-Trifluormethyl-3-r<£-( nieder-alkyl)thio (nieder-alkyl )J7chinoxalin-di-N-ixi de des Beispiels 16 und die 2-Trifluormethyl-3-(nieder-alkylthio)ehinoxalin-di-N-oxide des Beispiels 4 in ihre entsprechende Sulfonylderivate übergeführt.

Beispiel 19

2-Trifluormethyl-3-(<C -carboxy-alkyl) chinoxalin-di-N-oxide und verwandte Verbindungen

Unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 3 wurden die nachstehenden Verbindungen aus den geeigneten Benzofuroxanen und Ketonen der Formel CP₃-CO-CH₂-R", in der R" CH(Z)R₁ bedeutet, hergestellt:

109833/2018

- Hl-

X	H	Z	^Rl	H
Cl	COOH	H
P	COOH	H
H	COOH	CH₃
SO₀N(CH,)ο ά JC.	COOH	CH₃
H	COOH	n-CjH-
■ OCH	COOH	n-C₃H
H	COOH	H
Cl	COOCH	H
H	COOCH₃	H
Cl	CONH₂	H
P OCH³	CONH₂	H H
SO₂N(CH₃)2	CONH₂ CONH₂	H
P	CONH₂	H
H	COOCH₃	H
Cl	COO(Ii-Ci₄H₉)	H
CH₃ OCH₃	COOU-C₄H₉)	C₂H₅ CH₃
SO₂NH₂ H	COOC₂H CONH₂	Tl
II	CONH₂ CONH₂	CH₃ ⁵
Cl	CONH₂	CH₃
Beispiel 20	CONH₂
	2-Trifluormethyl-3-fluormethylchinoxalin-di-N-oxid

Eine Lösung von 0,01 Mol 2-Triflur|omethyl-3-brommethylchinoxalin-di-N-oxid (Titelprodukt des Beispiels 5) in 50 ml Methylenchlorid wurde mit 0,012 Mol Quecksilber Il^fluorid versetzt;

109833/2018

das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde'das Gemisch filtriert, der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid gewaschen^ und das vereinigte Piltrat und die Waschlaugen wurden zur Trockene eingedampft,, wobei das Produkt erhalten wurde.

Die verbleibenden Bror.iverbindungen des Beispiels 5 wurden auf die gleiche '.,"eise in ihre entsprechenden Fluorverbindungen übergeführt.

Beispiel 21

2-Trifluorr.ethyl-3-cC -cyano(nieder-alkyl) chinoxalin-di-N-oxid

Die Produkte des Beispiels 5 wurden durch Umsetzen mit Kaliumcyanid in die entsprechenden Cyanoderivate übergeführt. Das allgemeine Verfahren bestand darin, daß man aruimolare Mengen der geeigneten Bromverbindung in einer Methanol-Lösung über Nacht bei Raumtemperatur mit Kaliumcyanid umsetzte. Das Gemisch wurde filtriert, dann zur Trockene eingedampft, und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde entfärbt. Der Äther wurde dann entfernt, woraufhin das Produkt erhalten wurde.

Beispiel 22

2-TrifluDpmethyl-3-chlorchinoxalin-di-N-oxid

.0,01 Mol des geeigneten 2-Trifluormethyl-3(taieder-alkylthio)chinoxalin-di-N-oxids des Beispiels 5 wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Gemisch wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt.

109833/2016

Dann wurde es mit 5 Volumenteilen Wasser verdünnt, und der erhaltene Niederschlag wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Lösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, woraufhin das Produkt erhalten wurde.

Auf diese Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

H CP₃

Cl " . ■ CH₃

P SO₂N(CH₃)

OCH,

Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei die Salzsäure jedoch durch Bromwasserstoffsäure oder durch Flur^wasserstoffsär^ue ersetzt wurde; dabei wurden die entsprechenden Brom- und Fluorderivate erhalten.

Beispiel 23 2-Trifluormethyl-5-cyanochinoxalin-di-N-oxid

109833/2016

0,025 Mol des geeigneten an der 3~Stellung durch Halogen substituierten 2-Trifluormethyl-chinoxalin-di-N-oxid's (Beispiel 22) wurden in 75 ml Chloroform (0,025 Mol) gelöst und mit einer Lösung von 0,025 Mol Kaliumcyanid in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, entfärbt, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei das unreine Produkt erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen.

Sie Auf diese Weise werden die Verbindungen der Formel

CP. CN

in der X H, Cl, P, OCH₃, CH₃, CF₃ und SO₂N(CH₃)₂ bedeutet, hergestellt.

Beispiel 24 2-Trifluormethyl-3~aminochinoxalin-di-N-oxid

109833/2016

0,025 Mol des geeigneten 2-Trifluormethyl-3-chlorchinoxalindi-N-oxids wurden in 10 ml Chloroform gelöst und mit einem Überschuß (0,06 Mol) Ammoniak in Methanol versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur in einem Stöpselkolben gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde vier Mal mit 5 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SOh), filtriert und zur Trockene eingedampft.

Auf die gleiche Weise wurden die Produkte des Beispiels 22 in die entsprechenden 2-Trifluormethyl-3-amino-6(und 7)"Substituierten-chinoxalin-di-N-oxide übergeführt, wobei die Substituenten Cl, P, CH₃, OCH, und SO₃NH₂ waren.

Beispiel 25 2-Trifluormethyl-3-mono(nieder-alkyl)-aminochinoxalin-di-l·T-oxide

Das Verfahren des Beispiels 24 wurde wiederholt, wobei jedoch als Reaktionsteilnehmer das geeignete Mono(nieder-alkyl)-amin und die geeigneten 2-Trifluormethyl-3-chlorchinoxalin-di-N-oxide eingesetzt wurden; dabei wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:

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R¹

Xl V Π -jr

Π Xi Wl

Cl . CH₃

F CH₃

OCIU CH,

3 . 3

OP-, Olli

D 3

CH₃ CH

O₀N(CH,),, CH,

Beispiel 26

2-Trifluormethy1-3-(nieder-alkoxy)chinoxalin-di-N-oxide

0,01 Mol der 2-Trifluormethyl-3-chlorchinoxalin-di-N-oxid-Verbindung wurden in 30 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur unter wirksamem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol Natrium in 25 ml des geeigneten Alkohols (R₁OH) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Äther kristallisiert.

Auf diese Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

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H Cl P OCH

₃ 3

CH	3
CH	3
CH	3
CH	3
CH	3
CH	3

CF,

SO₂N(CH₃)

Beispiel 2--Trifluormethyl-3-formylchinoxalin-di-N--oxid

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 2-Triflur£>methyl-3-brommethylchinoxalin-di-N-oxid, 10 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad eine halbe Stunde lang unter gelegentlichem Rühren bis zur Höchsttemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, filtriert und mit Aceton gewaschen.

In der gleichen Weise wurden die nachstehend aufgeführten X-substituierten 2-Trifluormethyl-3-formyl-chinoxalin-di-N-oxide aus den geeigneten X-substituierten 2-Trifluormethyl-3-brommethyl-chinoxalin-di-N-oxiden des Beispiels 5 hergestellt, wobei X ein Chloratom, ein Fluoratom, einen Trifluormethyl- oder einen Ν,Ν-Dimethylsulfonamidorest bedeutet.

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Beispiel 28

2-Trifluormethyl-3"iO^inylchinoxalin- >'_L l-N-oxid-carbomethoxyhydrazon

Unter sorgfältigem Rühren (well stirred) wurde eine Lösung von 5jl6 g 2-Trifluormethyl-3-formylchinoxalin-di-N-oxid in 250 ml Methanol auf einmal mit einer Lösung von 0,9 g Methylcarbazat in 25 ml Methanol bei Raumtemperatur versetzt. Dem Gemisch wurden 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden lang gerührt und dann zur Entfernung des Produkts filtriert. Die Kristalle wurden mit Methanol gewaschen und dann luftgetrooknet.

Beispiel 29 2-Trifluormethyl-5-for'mylchinoxalin-di-N-oxid-semicarbazon

Eine Lösung von 5*16 g 2-Trifluormethyl-3-formylchinoxalindi-N-oxid in 300 ml Methanol wurde mit einer warmen Lösung (40 - 5O⁰C) von 5,55 g Semicarbazidhydrochlorid in 300 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit warmem Methanol gewaschen und luftgetrocknet.

Beispiel 30

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden nach den Verfahren der Beispiele 28 und 29 aus den geeigneten 2-Trifluormethyl-3-forinylchinoxalin-di-N-oxiden und Aminen HpN-R₁-hergestellt:

109133/201$

R-

Cl P
OCH,

CH.,' J)

H
P
Cl KH-COOCIU

MH-C00CII,

!IK-COOCK₃ NH-COOCH₃ NE-COOCH,

MK-COOCH₃ NH-COOCH₂CH₀OIi NH-COOCH₂CH₂O]-I NH-COOCH₂CH₀Oh

Cl OG¹H₃

SO₂N

Cl

OCH₃

CH,

Cl

NH-CO-CH,

ΛΙΓΓ

-CH₃ -CH₃ -HH₂ -UE₂ -NH₂ -MH₂ -NH₂ -NH₂ -MH₂ -NIL·

NH-CO
IiH-CO
NH-CO
NH-CO
NH-CO

:iH-co

NH-CO
NH-CO
NH-CS
WH-CS
NH-CS

109833/2016

I!
Cl

■- "7 7

3 2 ί

---■•η ".■".

NH-C(NH)-NH₂

NH-C (:.'·:) -HH "UI-C(HH)-HM HH-CH_x

F MH-CH-,

3O₂ ^:1H₂ HH-CH^

QCH₃ HK-(H-C₁(H₉O

Cl O-(n-Cj]H_Q)

H IJH-CO-CgI^

D h.

F NH-CO-C^hI

OCH. NII-CO-C_nE,-

**3 * * ^W6 5

? NH-C₇E₇

Cl MK-(CH₀),,0H

H OH

Cl OH

F 0Γ

109833/2016

ociu

CH₇

TJ

R	5	Cn-C₂₁H )
OH
OH
OH
OCH-, '
0-

•Beispiel 31

Die Verbindungen der Beispiele h und lH, die einen A:^r:ino-_} einen ?-iono(nieder-alkyl) amino-, einen Di(niecer-alkyl)arr!ino- oder einen Di(nieder-alkyl)aninoäthylrest enthielten, wurden in ihre Säureadditionssalze übergeführt, v/obei eine Lösung der geeigneten Verbindung; in !'"ethanol mit einer stöchionetrischen Menge der geeigneten Säure behandelt wurde. Das Genisch wurde eine halbe Stunde lang gerührt. Das Säureadditionssalz wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Ausfällen ir.it einem liicht-Lcsungsmittel, z.B. Äther, gewonnen. Auf diese Weise wurden das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Oxalat, Acetat, Lactat, Pamoat, Butyrat, Benzoat und das Succinat hergestellt.

Beispiel 32

Die 2-Trifluormethyl-3-r(<£ -carboxy(nieder-alkyl^chinoxalindi-N-oxide des Beispiels 29 wurden durch sorgfältige. Neutralisation in Methanol-Lösung mit einer verdünnten Äthanol-Lösung des Natrium- oder Kaliumäthylats in ihre Natrium- und Kaliumsalze übergeführt. Die Salze wurden durch Filtrieren oder Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

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Claims

Patentansprüche:
ΓΙ J Chinoxalin-di-N-oxide der Formeln

worin X ein Substituent in 6- oder 7-Stellung ist, der ein Wasserstoff atom, ein Chloratom, ein Fluoratom, einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Sulfonamido-, N-Methylsulfonamido- oder einen Ν,Ν-Dimethylsulfonamidorest bedeutet, Z ein Wasserstoff atom, einen Carboxy-, Carbo(nieder-alkoxy)-, Carbamylrest, ein Chlor-, Fluor- oder Bromaton, einen (nieder-Alkyl)thio-, (nieder-Alkyl>8ulfinyl-, (nieder-Alkyl)sulfonyl-, Hydroxy-, niederen Alkoxy-, niederen Alkanoyloxy-, Amino-, Mono(nieder-alkyl)-amino-, Di(nieder-alkyl)amino-, Trimethy!ammonium- oder einen Nitro-oxyrest,

R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, einen Carbo(nieder-alkoxy)- oder einen Carbamylrest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen Cyano-, einen niederen Alkoxy, (nieder-Alkyl)thio-, einen (nieder-Alkyl)sulfinyl-, einen (nieder-Alkyl)sulfonyl-, einen Amino-, einen Mono-(nieder-alkyl)amino, einen Di(nieder-alkyl)amino-,

109633/201«.

einen UJ, U) , uJ-Trifluor (nieder-alkyl)-, einen Trifluoracetyl-, einen Phenyl-, einen Cycloalkyl-, einen Di(nieder-alkyl)aminoäthyl-, einen -CO-Rp-, einen Pormyl- oder einen -CH=N-R,--

Rest bedeuten, in dem R,-

NH-CO-NH₂ NH-CS-NH₂ NH-C(NH)-NH₂ NH-R₆

oder

NH-COOR₇ j i

N N-

NH-CORg N N-CH₂-CH₂-OH

bedeutet,

wobei Rg einen niederen Alkyl-, Benzyl- oder Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R₇ einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 2 bis k Kohlenstoffatomen,

Rn einen niederen Alkyl- oder Phenylrest, Rq ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und Rp einen niederen Alkyl-, einen Phenyl-, einen 2-Puryl-, einen 2-Pyrryl-, einen 2-Thienyl-, einen 2,5-Dimethyl-3-thienyl- oder einen in 5-Stellung substituierten 2-Thienylrest bedeutet, wobei der Substituent ein Methylrest, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist,

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die niehttoxischen Säureadditionssalze jener Verbindungen, in der Z und R jeweils einen Amino-, xMono(nieder-alkyl)amino-, oder einen Di(nieder*-alkyl)aminorest bedeuten, oder jener Verbindungen, in der R einen Di(nieder-alkyl)aminoäthylrest bedeutet,

sowie die natrium- und Kaliumsalze jener Verbindungen, in denen Z einen Carboxyrest bedeutet.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der R der Formel einen -CK=H-R₁--Rest, X einen Substituenten in 6- oder 7-Stellungj der ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein FluoratoiE, ein Methyl-, Methoxy-, Trif luormethyl-, Sulfonamido-, N-f-Iethylsulfonamido- oder ein Ν,Ν-Dimethylsulfonamidorest ist,
und Rr-

NH-CO-IiH₂ NH-CS-IiH

NH-C(HH)-NH₂ NH-Rg

NH-COOR₇

NH-COR₈ N. IJ-CH₂-CH₂-OH

bedeuten.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der R der Formel einen (nieder-Alkyl)thiorest und X einen Substituenten in 6- oder 7-Stellung, der ein Wasserstoffatom, ein Chloratonv ein KLuoratom, ein Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Sulfonamido-, H-Methyl3ulfonamido- oder ein N,N-Dimethylsulfonamidorest ist, bedeuten.

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~l\. Verbindung der Formel III nach Anspruch 3, in der Z der Formel ein "Bromatom, R, ein Wasserstoffatom und X einen Substituenten in 6- oder 7-Stellung, der ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Methyl-,"ty i'rifluormethyl-,Sulfonamido-, N-Methylsulfonamido- oder ein N,N-Dimethylsulfonamidorest ist, bedeuten.

5. Verbindung der Formel II nach Anspruch I₃ in der R„

der Formel einen niederen Alkylrest und X einen Substituenten in S- oder 7-Stellung, der ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Sulfonamido-, N-Methylsulfonamido- oder ein N,H-Dimethylsulfonamidorest ist, bedeuten.

6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der X der Formel ein Wasserstoffatom und R einen Formylrest bedeuten.

7· Verbindung der Formel III nach Anspruch 1, in der R. der Formel ein Wasserstoffatoin und X, wenn Z einen Ilethoxyrest darstellt j ein Chloratom oder, wenn Z einen Carbamoylrest oder einen Carbomethoxyrest darstellt, ein Wasserstoffatom bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 2, worin X der Formel ein Wasserstoff atom und R₁. einen -NHCOOCH,-Rest bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 3, worin X der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet und der niedere Alkylrest ein Methylrest ist.

+ Methoxy-,

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10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Chinoxalin-di-N-oxid nach einem der vorstehenden Ansprüche im Geraisch mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

Pur: Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

(Dr. H^. J. Wolff) Rechtsanwalt