DE2518986A1 - 8-AMINOMETHYLISOFLAVONE DERIVATIVES SUBSTITUTED IN 7 POSITION AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
8-AMINOMETHYLISOFLAVONE DERIVATIVES SUBSTITUTED IN 7 POSITION AND METHOD FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
tOOO Frankfurt am MaintOOO Frankfurt am Main
555061 2518986555061 2518986
28.April 1975April 28, 1975
Chinoin Gj/ogyszer £s Vegyeszeti Termekek GyLre RT, Budapest IV, To utca 1-5, UngernChinoin Gj / ogyszer £ s Vegyeszeti Termekek GyLre RT, Budapest IV, To utca 1-5, Ungern
In 7-Stellung substituierte BB substituted in the 7- position
und Yertehr&n zu ihrer Herstellungand Yertehr & n for their manufacture
Die Erfindung betrifft in 7-Stellung substituierte 8-Amino·. methylisoflavon-Derivot^ deren 8alze, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie ihre Anwendung als Futtermittelzusatz und als Wirkstoff in Arzneimitteln·The invention relates to 8-amino substituted in the 7-position. methylisoflavone-Derivot ^ their 8alze, a process for the preparation of the compounds mentioned and their application as Feed additive and as an active ingredient in pharmaceuticals
Si ist bekannt,daß die 7-Alkoxyisoflavone wegen ihrer auf den Stoffwechsel ausgeübten Wirkung als Futtermittelzusatz verwen- It is known that the 7-alkoxyisoflavones are used as feed additives because of their metabolic effect.
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det werden (3, ungarische Patentschrift Nr, 162 377),det (3, Hungarian patent specification No. 162 377),
Die 7~Alkoxyisoflavone sind in der IJatür vorkommende Verbindungen von hoher biologischer '.7irk3amkeii;, Sie spielen bei der Regelung des Stoffwechsels der Zellen in pflanzlichen und tierischen Organismen eine wichtige Rolle. Werden sie einem lebenden Organisms appliziert, so kann eine signifikante vitaminartige Wirkung nachgewiesen werden. Die praktische Anwendung dieser Verbindungen in der genannten Richtung wird jedoch dadurch erschwert, daß die Verbindungen in '.Tasser und in wäßrigen Lösungsmitteln völlig unlöslich sind» und auch ihre Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln sehr beschränkt ist.The 7-alkoxyisoflavones are naturally occurring compounds of high biological value regulating the metabolism of cells in plant and animal organisms plays an important role. Will you Applied to a living organism, a significant vitamin-like effect can be demonstrated. The practical one However, the use of these compounds in the direction mentioned is made more difficult by the fact that the compounds in '.Tasser and are completely insoluble in aqueous solvents and their solubility in organic solvents is very limited is.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun Verbindungen der allgemeinen Formel (I)iThe present invention now relates to compounds of the general formula (I) i
R für Alkylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2-18 Kohlenstoffetomeii oder Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen steht,R for alkyl group with 1-18 carbon atoms, alkenyl group with 2-18 carbon atoms or aralkyl group with 7-20 carbon atoms stands,
R^ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R ^ means an alkyl group with 1-4 carbon atoms,
R2 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für Hydroxyalkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ferner für Phenyl-, Pyridyi- oder Pikolylgruppe steht oderR 2 stands for alkyl group with 1-4 carbon atoms, for hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms, furthermore for phenyl, pyridyl or picolyl group or
R^ und R gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen ein oder zwei Heteroatome enthaltenden heterocyclischen RingT vorzugsweise einen Piperazino-, II-Methylpiperazino-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden,R ^ and R together with the neighboring nitrogen atom a heterocyclic ring containing one or two heteroatoms, preferably a piperazino, II-methylpiperazino, Form morpholino, piperidino or pyrrolidino rings,
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sowie die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze dieser Verbindungen.as well as those formed with inorganic or organic acids Salts of these compounds.
Steht R für Alkylgruppe mit 1-18 Kohleastoffatomen, so kann diese gerade oder verzweigt sein. Als Alkenylgx-uppe mit 2-18 Kohlenstoffatomen kommt vorzugsweise die Vinyl-, Allyl-, Butenyl- oder Octadecengruppe in I^rage. Steht R für Aralkylgruppe, 3o ist seine Bedeutung vorzugsweise Benzyl- oder ß-Phenäthylgruppe. Besonders bevorzugt ist für R die Bedeutung Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Getylgruppe.If R stands for an alkyl group with 1-18 carbon atoms, then these can be straight or branched. As an alkenyl group with 2-18 Carbon atoms is preferably the vinyl, allyl, butenyl or octadecene group in I ^ rage. If R stands for aralkyl group, Its meaning is preferably a benzyl or β-phenethyl group. The meaning of methyl, ethyl, isopropyl or getyl group is particularly preferred for R.
Steht R für eine Hydroxyalkylgruppe, so ist die bevorzugte Bedeutung Hydroxyäthy!gruppe.If R stands for a hydroxyalkyl group, the preferred one is Meaning of Hydroxyäthy! Gruppe.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für I.lethyl-, Isopropyl- oder Cetylgruppe, R fürThose compounds of the general formula (I) are preferred, in which R for I.lethyl, isopropyl or cetyl group, R for
2
Methyl- oder Butylgruppe und Ii für Ilethyl-, oo-Pikolyl-Ä*- odej»2
Methyl or butyl group and Ii for Ilethyl-, oo-Pikolyl-Ä * - odej »
ι 2ι 2
ß-Hydroxyäthylgruppe atelit oder IC und Ii zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatota einen Ilorpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden.ß-Hydroxyäthylgruppe atelit or IC and Ii together with the neighboring nitrogen atota form an Ilorpholino-, Pyrrolidino- or Piperidinoring.
Als besonders bevorzugte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien die folgenden Derivate genannt: 7-Iiethoxy-e- (aethyl-ß-hydroxyäthylamino )-methylisof lavon, T-Hethoxy-S-morpholinotaethylisof lavon," 7-Isopropoxy-8-morpholinoraethylisof lavon, T-Isopropoxy-e- (methyl-ß-hydroxyäthyl-aminoinethyl )-isof lavon, 7-Isopropoxy-e-piperidinomethylisoflavon, 7-lBopropoxy-e- En-butyl-2 * - (<x>-pikolyl )-aminometlTiyl3-isof lavon, T-Isopropoxy-S-pyrrolidinomethylisof lavon, T-Cetyloacy-S-morpholinomethylisof lavon sowie dl· Salze der aufgeführten Verbindungen.As particularly preferred representatives of the compounds of the general Formula (I) the following derivatives may be mentioned: 7-Iiethoxy-e- (aethyl-ß-hydroxyethylamino) -methylisoflavone, T-Hethoxy-S-morpholinotaethylisof lavone, " 7-isopropoxy-8-morpholinoraethylisoflavone, T-Isopropoxy-e- (methyl-ß-hydroxyethyl-aminoinethyl) -isof lavone, 7-isopropoxy-e-piperidinomethylisoflavone, 7-Ibopropoxy-e-en-butyl-2 * - (<x> -pikolyl) -aminometlTiyl3-isof lavon, T-isopropoxy-S-pyrrolidinomethylisoflavone, T-Cetyloacy-S-morpholinomethylisoflavone and also dl · salts of the compounds listed.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Als bevorzugte Salze sollen die Hydrochloride, Hydrogensulfate, ferner die Niootinate,The compounds of the general formula (I) form with inorganic compounds and organic acids salts. The preferred salts are the hydrochlorides, hydrogen sulfates, and also the niootinates,
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Bitartrate, Citrate, Gluconate und Lactate erwähnt werden.Bitartrate, Citrate, Gluconate and Lactate can be mentioned.
Die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kristallisieren aus wasserhaltigen Lösungsmitteln unter der Aufnahme von Kristallwasser, Aus den auf diese V/eise hergestellten HydroChloriden können 4-5 $-ige wäßrige Lösungen hergestellt werden, während aus den mit organischen Säuren bereiteten Salzen 0,5-1 ^-ige Lösungen herstellbar sind. Durch Zusatz von 5-10 C,O Alkohol, Glycerin und 4-5 % Glucose zu dem wäßrigen Lösungsmittel können auch konzentriertere Lösungen hergestellt werden.The salts of the compounds of the general formula (I) formed with organic or inorganic acids crystallize from aqueous solvents with the absorption of water of crystallization with organic acids prepared salts 0.5-1 ^ solutions can be produced. By adding 5-10 C , O alcohol, glycerine and 4-5 % glucose to the aqueous solvent, more concentrated solutions can also be prepared.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem manAccording to the invention, the compounds of the general formula (I) made by
a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II);a) compounds of the general formula (II);
(ID,(ID,
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, chlormethyliert und die erhaltene Verbindungen der allgemeinenwherein the meaning of R is the same as above, chloromethylated and the compounds obtained of the general
Formel (III)· ^ J^ r u Formula (III) ^ J ^ r u
Mb"«·Mb "« ·
ClCl
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel (IV)f .wherein the meaning of R is the same as above, with secondary Amines of the general formula (IV) f.
^ ^ r1r1
1 2
worin die Bedeutlmg von R und R . die gleiche wie oben ist,
umsetzt, oder1 2
wherein the meaning of R and R. is the same as above, implements, or
b)Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Aminen der allgemeinen Formel (IV) umsetztb) Compounds of the general formula (III) with amines of general formula (IV)
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und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Gewünscht enf a Ils mit organischen oder anorganischen SiJuren su ihren Salsen umsetzt.and the compounds of the general formula (I) obtained, if desired, with organic or inorganic acids, see below converts their salsen.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind aus der Literatur bekannt (s. ungarische Patentschrift Kr. 162 377).The compounds required as starting materials of the general Formula (II) are known from the literature (see Hungarian patent specification Kr. 162 377).
Im ersten Schritt der Venahrensvariante a) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) chlormethyliert. Diese Reaktion wird in Gegenwart von Paraforualdehyd mit trockenem Salzsiiuregas oder in Gegenwart von Formaldehyd mit konzentrierter wilßriger Salzsäure vorgenommen, Die Chlormethylierung wird bevorzugt in Gegenwart einer Lewis-Süure, zv?eckmäßig in Gegenwart vou Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Zinnchlorid, ausgeführt« Als Reaktionsmediua können zum Beispiel Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden. Die Reaktion wird bei !Temperaturen zwischen 60 und 100 °0, vorzugsweise zwischen 85 und 95 C ausgeführt.In the first step of method variant a) connections are made of the general formula (II) chloromethylated. This reaction is carried out in the presence of paraforualdehyde with dry hydrochloric acid gas or in the presence of formaldehyde with concentrated aqueous hydrochloric acid The chloromethylation is preferably carried out in the presence of a Lewis acid, preferably in the presence of zinc chloride, Aluminum chloride or tin chloride, executed as a reaction medium For example, acetic acid or propionic acid can be used. The reaction takes place at! Temperatures between 60 and 100 ° 0, preferably carried out between 85 and 95 C.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können in an sich bekannter V/eise durch Einengen des .Reaktionsgemisches und Ausfällen mit konzentrierter Salzsäure isoliert werden.The compounds of the general formula (III) obtained can be prepared in a manner known per se by concentrating the reaction mixture and precipitation with concentrated hydrochloric acid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden durch Reaktion mit sekundären^der allgemeinen Formel (IV) zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Als Amine der allgemeinen Formel (IV) werden bevorzugt ß-IIethylauinoilthanol, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin oder do-n-Butylamino-Ä'-Pikolin eingesetzt. Die Reaktion wird unter Erwärmen, vorzugsweise am Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Als Reaktionsmedium kommen bevorzugt niedere Alkenole, zum Beispiel !.!ethanol, Äthanol oder Propanol, oder aber ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel (IV) in Frage. Der Überschuß des Amins fungiert gleichzeitig als Säureakzeptor zum Binden der entstehenden Salzsäure« The compounds of general formula (III) are made by reaction with secondary ^ of the general formula (IV) to the desired Compounds of general formula (I) implemented. Preferred amines of the general formula (IV) are ß-IIethylauinoilthanol, Morpholine, piperidine, pyrrolidine or do-n-butylamino-'-picoline used. The reaction is carried out with heating, preferably at the boiling point of the reaction mixture. As a reaction medium lower alkenols are preferred, for example!.! ethanol, Ethanol or propanol, or an excess of the amine of the general formula (IV) in question. The excess of the amine will act at the same time as an acid acceptor to bind the hydrochloric acid produced «
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worden in on tsicLi bekannter Weise isoliert, zum Beispiel durch lüngioßen des Reaktionsgemische.^ in Wasser, Entfernen des Lösungsmittels und no tv* endig enfaIls Ausfall en.The compounds of general formula (I) have been used in on tsicLi isolated in a known way, for example by lüngioßen des Reaction mixtures in water, removal of the solvent and finally no precipitation.
Aus den Verbindungen der allgeueinen Formel (I) können in an sich bekannter V/eise in einen Lösungsmittelmediuia, zum 3eispiel in Alkanolen,wie !.!ethanol oder Äthanol, durch Behandeln mit zweckmäßig in stöchiometrischer luenge zugesetzter Säure die gewünschten Säureadditionssalae hergestellt werden. From the compounds of the general formula (I) can in an known way in a solvent medium, for example in alkanols, such as!.! ethanol or ethanol, by treating with the desired acid addition salae are advantageously prepared in a stoichiometric amount of acid added.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können in der Pharmazie zur Behandlung von Qst^eopathien (alle Hera-und Lungenerkrankungen, bei denen im Mittelpunkt der Symptome Hypoxie und Hyperkapnie steht, zum Beispiel cor pulmonale, angina pectoris, emphysema, Lungenfibrose), ferner zur Behandlung von Störungen in der peripheren Blutverscrgung verwendet werden. Die Verbindungen entfalten ihre günstige Wirkung zum Teil in den oxydativen Phosphorylierungs- und Energiekonserviorungsprozessen im Sinne eines "oxygen sparing", zum Teil wirken sie auf subcellular-mythochondrialem Hiveau in den energieaufwendigen Ionentranslokationsprozessen (Calciumhaushalt, Mineralisierung des Calciums).The compounds of the general formula (I) and their salts can be used in pharmacy for the treatment of asthma (all Hera and lung diseases in which the symptoms are the focus of hypoxia and hypercapnia, for example cor pulmonale, angina pectoris, emphysema, pulmonary fibrosis), also for treatment of disorders in peripheral blood supply. The connections unfold their beneficial effect to Part in oxidative phosphorylation and energy conservation processes in the sense of "oxygen saving", in part they work at a subcellular-mythochondrial level in the energy-consuming ones Ion translocation processes (calcium balance, mineralization of calcium).
Die erfindungsgemäßen 8-Aminomethylderivate steigern die Enzymaktivität des mythochondrialen Cytochrom 0 in signifikanter Y/eise.The 8-aminomethyl derivatives according to the invention increase the enzyme activity of the mythochondrial cytochrome 0 in a significant amount.
Verglichen mit den bekannten 7-Allcoxyisoflavonen besteht die günstige Eigenschaft der 8-Aminomethylderivate in ihrer Wasserlöslichkeit. Compared to the well-known 7-alkoxyisoflavones, the favorable property of the 8-aminomethyl derivatives in their solubility in water.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner Puttermittelzusatzstoffe, die als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze enthalten. Die Futtermittel beziehungs-The subject matter of the invention also includes putter additives, which contain compounds of the general formula (I) or their salts as active ingredients. The feed relational
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weise Futtermittelzusätze werden hergestellt, indem man dem Putter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze zusetzt,beziehungsweise diese Verbindungen mit einem entsprechenden festen oder flüssigen Tr^erstoff vermischt.wise feed additives are produced by adding compounds of the general formula (I) or their salts to the putter adds, or these connections with a corresponding solid or liquid carrier mixed.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch pharmazeutische Präparate, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze zusammen mit inerten, festen oder flüssigen Streckmitteln enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate werden auf die in der Pharmazie übliche Weise hergestellt.The subject of the invention also includes pharmaceutical preparations, the compounds of the general formula (I) or their salts together with inert, solid or liquid extenders contain. These pharmaceutical preparations are based on the in Manufactured in the usual way in pharmacy.
Die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze enthaltenden Formulierungen können gewünschtenfall3 noch v/eitere Zusatzstoffe, zum Beispiel biologisch aktive Substanzen, enthalten· Als solche kommen zum Beispiel Vitaraine, Aminosäuren, Cholinchlorid in Frage. Ferner können die Präparate auch Mineralsalze, Spurenelemente und sonstige biologisch wichtige Stoffe enthalten· Als Futtermittelzusatz werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt in Prämixen angewendet, wo sie zusammen mit anderen, biologisch aktiven Komponenten vorliegen. Als Zusatzstoffe können ferner Verdünnungs-, Lösungs- und Gleitmittel, Trägerstoffe und Formulierungsmittel verwendet werden. Die I1Uttermittelzusätze können in Porm von Pulver, Granulat, Pulvermischung, Lösung, liaulsion, Suspension dem Futter zugesetzt werden. Ferner können Tränkmischungen verwendet werden, die man dem Trinkwasser der Tiere zumischt.The formulations containing the compounds of the general formula (I) or their salts can, if desired, contain further additives, for example biologically active substances. Vitaraine, amino acids, choline chloride, for example, are suitable as such. The preparations can also contain mineral salts, trace elements and other biologically important substances. The compounds according to the invention are preferably used as feed additives in premixes, where they are present together with other, biologically active components. Diluents, solvents and lubricants, carriers and formulation agents can also be used as additives. The I 1 uterine additives can be added to the feed in the form of powder, granules, powder mixture, solution, liaulsion, suspension. Furthermore, drinking mixtures can be used which are mixed into the drinking water of the animals.
Zur Anwendung in der Humanmedizin werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre Salze nach den in der pharaazeutischen Industrie üblichen Methoden zu Tabletten, Dregeee, Pulvermiechungen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen usw* formuliert. Die Applikation erfolgt vorzugsweise peroral. Auch bei der Anwendung in der Humanmedizin beziehungsweise in Nahrungskonzentraten können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze zusammen mit anderen Komponenten, in erster Linie mit Vitaminen, vermischt vorliegen« Die mit den üblichenFor use in human medicine, the compounds of general formula (I) or their salts are used according to those in pharmaceutical Industry usual methods for tablets, dregeee, Powder smells, solutions, emulsions, suspensions etc. * formulated. The application is preferably carried out orally. The compounds of the general formula (I) can also be used in human medicine or in food concentrates or their salts are mixed with other components, primarily with vitamins «The ones with the usual
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Streck- und Trügeroitteln, wie zum Beispiel Talkum, Stärke, j;ag~ nesiumstearat usw., bereiteten Tabletten enthalten vorzugsweise 100-200 mg V/irksöoxf. Die Tagesdosis hängt vom Zustand des Kranken ab und kann von Arzt auf Grund seines Fachwissens leicht ermittelt werden.Extenders and depressants, such as talc, starch, j; a g ~ nesiumstearat etc., prepared tablets preferably contain 100-200 mg V / irksöoxf. The daily dose depends on the patient's condition and can easily be determined by the doctor on the basis of his specialist knowledge.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Angaben belegt.The effectiveness of the compounds according to the invention is demonstrated by the following information.
7-Isopropoxy-e-taorpholinomethylisoflavon-nicotinat bewirkte an Ratten bei täglicher Verabreichung von 10 mg/kg über 5 Wochen (orale Verabreichung) eine bedeutende Nitrogenrotention. Bei dem mit männlichen Hatten durchgeführten Schv/immtest zeigten die mit 5 rag/kg der Verbindung behandelten Ratten in einem sich über 45 Tage erstreckenden Experiment· eine bedeutende Steigerung in der Schwimmleistung.7-isopropoxy-e-taorpholinomethylisoflavone nicotinate in rats given daily 10 mg / kg for 5 weeks (oral administration), significant nitrogen retention was observed. In the Schv / immtest carried out with male hats the rats treated with 5 rag / kg of compound in one 45 day experiment · a significant increase in swimming performance.
Perner wurde durch die Verbindung der Sauerstoffbedarf ruhender Tiere stark gesenkt, wie ein sich über 4 Wochen erstreckender Test mit Ratten erwies, die täglich mit 1 mg/100 g Körpergewicht behandelt wurden.Perner's need for oxygen became dormant through the connection Animals were greatly reduced, as a test extending over 4 weeks with rats that received 1 mg / 100 g body weight daily were treated.
Die Verbindung steigert die Calcium-, Kalium- und Phosphat-retention in signifikanter Weise. Weder östrogene nooh androgene Nebenwirkungen treten auf, auch auf die Schilddrüse und auf die Nebennierenrinde wurde keinerlei Wirkung beobachtet. Durch die Wirkung der Verbindung wird die Aktivität deB glykolytischen Enzymsystejns gesteigert. Auf die NAD-anhängigen Substrate wurde bei deren Oxydation eine Wirkung in dem Sinne beobachtet, daß die Intensität der Oxydation im Ruhezustand geringer, im aktiven Zustand größer war als sonst. Der Wirkungsgrad der Oxydation wird durch Einwirkung auf den Shuttle-Hechanismus verbessert (die energieaufwendige Schwellung der lüytochondrien wird gesteigert, außerdem die Aktivität des Λ-Glycerophosphates erhöht.)The compound increases calcium, potassium and phosphate retention in a significant way. Neither estrogenic nooh androgenic side effects occur, also on the thyroid and on the Adrenal cortex no effect was observed. Through the action of the compound, the activity of the B is glycolytic Enzyme systems increased. On the NAD-attached substrates was in the case of their oxidation an effect is observed in the sense that the intensity of the oxidation is less in the resting state, in the active one Condition was greater than usual. The efficiency of the oxidation is improved by acting on the shuttle mechanism (the energy-consuming swelling of the lüytochondria is increased, also increases the activity of Λ-glycerophosphate.)
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Bei Messungen mit don l/orburg-Apparat ist bei Leberraytochondrien ein Anstieg der Oxydationskapazität zu beobachten.Measurements with the Don l / Orburg apparatus are found in liver raytochondria to observe an increase in the oxidation capacity.
"■"irkung auf die Gewichtssunnhne"■" effect on weight loss
Die erfindungsgemfißen Verbindungen sind, dem Putter in einer Menge von 2 g/Doppelzentner sugemischt, zur Erhöhung des Qe-* wichtes von Hutztieren ereignet. ^103 iat aus der foxGenden Tabelle ersichtlich, in der folgende Bezeichnungen verwendet werden: The compounds according to the invention, when mixed with the putter in an amount of 2 g / quintals, are used to increase the weight of livestock. ^ 103 iat from the f o x Genden table, in which the following terms are used:
Verbindung A = 7-Isopropoxy-G~morpholinomethyli3oflavon-nicotxnot, Verbindung B = 7-Isopropoxy-8-(methyl-ß-hydroxyäthylaminomethyl)-Compound A = 7-isopropoxy-G ~ morpholinomethyli3oflavon-nicotxnot, Compound B = 7-isopropoxy-8- (methyl-ß-hydroxyethylaminomethyl) -
iüoflavon-nicotinat.
Verbindung C = 7-rcl.lioxy-8-(methyl-ß-hydroxyüthylaininomethyl)-iüoflavone nicotinate.
Compound C = 7-rcl.lioxy-8- (methyl-ß-hydroxyüthylaininomethyl) -
iaoflavon-nicotinat.iaoflavone nicotinate.
Das Experiment wurde mit jeder Gruppe über je 35 !fege vorgenommen. Die Testtiere waren kastrierte Hähne. Jede Gruppe bestand aus 30 Versuchstieren. Dera Putter wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Kenge von 2 („ .Doppelzentner zugesetzt. Die Versuchstiere erhielten in der ersten V/ocheThe experiment was carried out with each group over 35 sweeps. The test animals were castrated roosters. Each group consisted of 30 test animals. The compounds to be investigated were added to the putter in a kenge of 2 ( “
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- l.fft -.- l.fft -.
asuchfc und in i&i· traten VersuctuwoeU«? S4»l·CjTuU^j?^ danach i-auchtfutber. Die JAitterzusainmonsetaung v/at fallende·:·asuchfc and in i & i · traten VersuctuwoeU «? S4 »l · CjTuU ^ j? ^ Thereafter i-alsotfutber. The Jitterzusainmonsetaung v / at falling ·: ·
βϋ,ΐ(· -,'., ITais, 45 ^-ige Soja: 2O,,.O Aj Lucememehl: 2 ^: 6rj ^-i^.» yiccuLiohl; 10,0 ,jf tiefe: 3,3 ^f Calciumphosphatι 0,6 ^ Kalk: 2,3 «v| 3alsi 0,3 ;.?t Vitarainprämix Ii \PQ %j 0 % "j „j » βϋ, ΐ (· -, '., I T ais, 45 ^ -ige soy: 2O ,,. O Aj lime flour: 2 ^: 6 r j ^ -i ^. »yiccuLiohl; 10.0, jf depth: 3 , 3 ^ f Calcium phosphate 0.6 ^ lime: 2.3 «v | 3alsi 0.3;.? T Vitarainprämix Ii \ P Q % j 0 % " j "j "
Haist ^Otu (y$ 'irOiaan: 14,9 %} 4r> V-'-i;ve UoJai 12,5 /Jf Erdnüsse: 9,0 ft j Lucörnemahl: 2,0 ySj 6ί> $S«igea 45 /ii-iges Fleischmehl: 3tO >5{ Calcium phosphat χ 1,0 $j Kalks 1,8 v'j SaIa: 0,3 >jj Vitarainprämix IIj Og5 ^i Vitamiajsrtitoix Is 0,5 ^, Garantierte Gehalte für beide Futtermittels Trockensubstanz 86 %, Stürkewert 69,5 kg/Doppelaentner, Roheiweiß 19,5 /ö, berechnetes verdaubaroa Eiweiß 17,1 %* Die in einer Menge von 0,5 % zugesetzten Vitaminprämixe hatten folgende Zusammensetzung:Haist ^ O t u ( y $ 'irOiaan: 14.9 %} 4 r > V -'- i; ve UoJai 12.5 / Jf peanuts: 9.0 ft j Lucörnemahl: 2.0 ySj 6ί> $ S « igea 45 / ii-iges meat meal: 3 t O> 5 {calcium phosphate χ 1.0 $ j lime 1.8 v'j SaIa: 0.3> jj Vitarainprämix IIj O g 5 ^ i Vitamiajsrtitoix Is 0.5 ^, Guaranteed content for both feeds dry matter 86%, strength value 69.5 kg / double, crude protein 19.5 / ö, calculated digestible protein 17.1 % * The vitamin premixes added in an amount of 0.5 % had the following composition:
Vitaminprätuix I Vltaminprämix IIVitamin premix I Vitamin premix II
Vitamin A 2 000 000 lii 1 200 000 IEVitamin A 2,000,000 lii 1,200,000 IU
Vitamin D ■ 400 000 IE 300 000 IEVitamin D ■ 400,000 IU 300,000 IU
Vitamin E 4 000 IE 2 000 IEVitamin E 4,000 IU 2,000 IU
Vitamin K3 400 mg 400 mgVitamin K 3 400 mg 400 mg
Vitarain B3 400 mg 200 mgVitarain B 3 400 mg 200 mg
Vitarain B? 800 mg 700 mgVitarain B ? 800 mg 700 mg
Vitamin B3 1 200 mg 2 000 tagVitamin B 3 1,200 mg 2,000 days
Vitamin Bg 400 mg 500 mgVitamin Bg 400 mg 500 mg
Vitamin B12 10 mg 4 ragVitamin B 12 10 mg 4 rag
Niacin 4 000 mg '5 000 ragNiacin 4,000 mg '5,000 rag
Cholinchlorld 100 000 mg 100 000 mgCholinchlorld 100,000 mg 100,000 mg
Bacitracin 6 000 mg 4 000 mgBacitracin 6,000 mg 4,000 mg
Athoxymethylchinolin 25 000 mg 25 000 mgAthoxymethylquinoline 25,000 mg 25,000 mg
Purazolidin 20 000 mg -Purazolidine 20,000 mg -
Ardinon - 2^ 000 mgArdinon - 2 ^ 000 mg
Der verwendete Mineralprätnix hatte folgende Zusammensetzung:The Mineral Praetnix used had the following composition:
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Hangan 20 000 mgHangan 20,000 mg
Eisen 2 000 ragIron 2 000 rag
Zink 8 000 ragZinc 8 000 rag
Kupfer . 400 mgCopper. 400 mg
Jod 150 mg J od 150 mg
Athoxymethylisochinolin 100 mg, vermischt mit 100 kg Kleie.Athoxymethylisoquinoline 100 mg mixed with 100 kg of bran.
Sowohl bei der Herstellung des otartfutters wie auch bei der Herstellung des Zuchtfutters wurden die zu testenden Verbindunge> in puderfeiner Verteilung dem Futter in swei Stufen zugemischt: in der ersten Stufe in einer Konzentration von 1000 ppm, in der zweiten Stufe in der liidkonzentration von 20 ppm. Nach 'dem Einmischen wurde die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes analytisch kontrolliert.Both in the production of the otart feed and in the production of the breeding feed, the compounds to be tested were> in powder-fine distribution mixed with the feed in two stages: in the first stage in a concentration of 1000 ppm, in the second stage in the liquid concentration of 20 ppm. After 'meddling the even distribution of the active ingredient was analytical controlled.
Die Versuche wurden unter klimati3ierton Bedingungen durchgeführt, d.h. Temperatur und Luftfeuchtigkeit waren konditioniert. Das Gewicht der Testtiere wurde wöchentlich gemessen.The experiments were carried out under climatized conditions, i.e. temperature and humidity were conditioned. That The weight of the test animals was measured weekly.
Die Erfindung vfird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne daß sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe»The invention is explained in more detail with reference to the following examples, without, however, remaining restricted to these examples "
50,4 g 7-Methoxyisoflavon werden in 500 ml Eisessig suspensiert und nach Zugabe von 24,0 g Paraformaldehyd auf 90 0C erwärmt. Zu der entstandenen klaren Lösung werden 1,5 g Zinkchlorid in 150 ml konc. Salzsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden lang bei 90-95 0C gehalten, dann mit 1 g Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 20 ml konc. Salzsäure versetzt und dann nach Eiskühlung filtriert. Der Niederschlag wird mit 80 yi-iger Essigsäure gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Die erhaltenen 51.8 g Rohprodukt werden aus kochendem Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 7-Hethoxy-50.4 g of 7-methoxyisoflavone are suspended in 500 ml glacial acetic acid and heated to 90 0 C after the addition of 24.0 g of paraformaldehyde. 1.5 g of zinc chloride in 150 ml of conc. Hydrochloric acid was added dropwise. The reaction mixture is held for a further 2 hours at 90-95 0 C, then clarified with 1 g of activated charcoal and filtered. The piltrate is concentrated to 100 ml under reduced pressure. This residue is conc. With 20 ml. Added hydrochloric acid and then filtered after cooling with ice. The precipitate is washed with 80% acetic acid and then dried in vacuo. The 51.8 g of crude product obtained are recrystallized from boiling methyl alcohol. 7-Hethoxy-
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8-chlormethylisoflavon, das bei 146-140 °C schmilzt.8-chloromethyl isoflavone, which melts at 146-140 ° C.
15,0 g 7-Methoxy-8-chlormethylisoflavon werden in 150 ml Methanol suspensiert, mit 8 ml ß-Llethylaminoäthanol versetzt und das Geraisch drei Stunden lang gekocht. Die Reagentien gehen ohne Rückstand in Lösung. LIan läßt die Lösung in 450 ml Wasser einfließen und filtriert nach dem Abkühlen das ausgeschiedene Produkt ab. Es wird mit 20 %-igem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 15»2 g 7-Metho:xy-8-(methyl-ß-hydroxyäthylamino)-methylisoflavon, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 72-74 0C schmilzt.15.0 g of 7-methoxy-8-chloromethyl isoflavone are suspended in 150 ml of methanol, 8 ml of β-L-ethylaminoethanol are added and the appliance is boiled for three hours. The reagents go into solution without residue. LIan allows the solution to flow into 450 ml of water and, after cooling, the precipitated product is filtered off. It is washed with 20% methanol and then dried. This gives 15 "2 g of 7-metho xy-8- (methyl-.beta.-hydroxyethylamino) -methylisoflavon which melts after recrystallization from methanol at 72-74 0 C.
Zu einer Suspension von 60,0 g 7-Methoxy-8-chlormethylisoflavon in 600 ml Methanol werden 35 ml Llorpholin gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren aufgekocht. Innerhalb von 20 Minuten erhält man eine klare Lösung. Diese wird drei Stunden lang gekocht. Die dabei erhaltene schwach gelbe Lösung wird unter Rühren in 2400 ml Wasser einfließen gelassen. Uach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, mit 20 $-igem wäßrigen Methanol gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 67,1 g 7-Methoxy-8-raorpholinomethylisoflavon, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 179-180 0C schmilzt.35 ml of chloropholine are added to a suspension of 60.0 g of 7-methoxy-8-chloromethylisoflavone in 600 ml of methanol, and the mixture is boiled with stirring. A clear solution is obtained within 20 minutes. This is cooked for three hours. The pale yellow solution obtained in this way is allowed to flow into 2400 ml of water with stirring. After cooling, the deposited precipitate is filtered off with suction, washed with 20% aqueous methanol and finally dried. This gives 67.1 g of 7-methoxy-8-raorpholinomethylisoflavon which melts after recrystallization from methanol at 179-180 0 C.
Salze des 7-Methoxy-8-morpholinomethylisoflavons:Salts of 7-methoxy-8-morpholinomethylisoflavone:
a) 7-Methoxy-e-morpholinomethylispflavon-hydrochlorid 17,5 g 7-Metho3qr-8-morpholinomethylisoflavon wercen in I60 ml absolutem Methanol suspendiert, die Suspension wird unter Rühren aufgekocht. Dem Gemisch werden 5 ml konc. Salzsäure in 15 ml Methanol zugesetzt, worauf die Substanz restlos in Lösung geht. Nach 15 minütigem Kochen wird mit Aktivkohle bei Siedetemperatur geklärt und dann filtriert. Das Hltrat wird mit 15 ml Benzol versetzt, anschließend werden 2/3 des Lösungsmittels unter atmosphärischem Druck abdestilliert. Das salzsaure Salz wird durch Kühlen der zurückbleibenden Lösunga) 7-methoxy-e-morpholinomethylispflavone hydrochloride 17.5 g of 7-methoxy-8-morpholinomethylisoflavone are suspended in 160 ml of absolute methanol, and the suspension is boiled with stirring. 5 ml of conc. Hydrochloric acid in 15 ml of methanol is added, whereupon the substance completely dissolves. After boiling for 15 minutes, it is clarified with activated charcoal at boiling temperature and then filtered. 15 ml of benzene are added to the filtrate, then 2/3 of the solvent is distilled off under atmospheric pressure. The hydrochloric acid salt is made by cooling the remaining solution
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kristallisiert. Die auf -10 0C abgekühlte Lonimg wird abknutscht, die Kristalle werden mit !!ethanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 16,9 g Hydrochlorid, das bei 240-242 °c schmilzt.crystallized. The cooled to -10 0 C Lonimg is abknutscht, the crystals are washed with ethanol and then dried !!. 16.9 g of hydrochloride which melts at 240-242 ° C. are obtained.
b) T-IIethoxy-B-morpholinoraethylisoflavon-nicotinat 14,0 g 7-nethoxy-8-morpholinomethylisoflavon werden kochend iu 140 ml absolutem Isopropanol gelöst. In die Lösung läßt nan die Suspension von 5,0g Nicotinsäure in 15 ml Isopropanol einfließen. Die schwach gelbe Lösung wird 15 Minuten lang gekocht und dann abgekühlt, wobei das Produkt auskristalliaiert. Ilach Abkühlen auf -10 C wird filtriert und mit Iaopro panol gev/acc, -^n. Nach dem Trocknen erhält man 18.3 g llicotinat, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 157tl58 C schmilzt.b) T-IIethoxy-B-morpholinoraethyl isoflavone nicotinate 14.0 g of 7-methoxy-8-morpholinomethyl isoflavone are dissolved in 140 ml of absolute isopropanol at the boil. The suspension of 5.0 g of nicotinic acid in 15 ml of isopropanol is allowed to flow into the solution. The pale yellow solution is boiled for 15 minutes and then cooled, the product crystallizing out. After cooling to -10 C, it is filtered and washed with Iaopro panol gev / acc, - ^ n. After drying, 18.3 g of llicotinate are obtained which, after recrystallization from isopropanol, melts at 157.degree.
56,0 g 7-Isopropoxyisoflavon werden unter schwachem Erwärmen in 560 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 24 g Paraformaldehyd versetzt und auf 90 C erwärmt. Unter Rühren werden der Lösung innerhalb von 2 Stunden 150 ml konc, Salzsäure augetropft, die 1,5 g Zinkchlorid enthält. I<ach einer weiteren Stunde Erwärmen wird bei 90-95 0C mit Aktivkohle geklärt, heiß filtriert und unter vermindertem Druck auf I50-I60 ml eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 20 ml konc. Salzsäure verdünnt und unter Rühren und Kühlen kristallisiert. Nach Eiskühlung werden die Kristalle abfiltriert und mit 80 f;5-iger Essigsäure gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen 50,6 g T-Isopropoxy-e-chlormethylisoflavon, das bei 125-126 0C schmilzt,56.0 g of 7-isopropoxyisoflavone are dissolved in 560 ml of acetic acid with gentle heating. The solution is mixed with 24 g of paraformaldehyde and heated to 90.degree. 150 ml of conc. Hydrochloric acid containing 1.5 g of zinc chloride are added dropwise to the solution over a period of 2 hours while stirring. I <ach another hour heating is cleared at 90-95 0 C with activated carbon, filtered hot and concentrated under reduced pressure ml of I50-I60. The residue obtained is concentrated with 20 ml. Diluted hydrochloric acid and crystallized with stirring and cooling. After ice cooling, the crystals are filtered off and f 80; washed 5-acetic acid. Is obtained after drying 50.6 g T-isopropoxy-e-chlormethylisoflavon which melts at 125-126 0 C,
32,8 g 7~Isopropoxy-8-chlormethylisoflavon werden unter Zusatz von 20 ml Morpholin in 164 ml absolutem Alkohol warm gelöst und drei Stunden lang gekocht. Die kochende Lösung läßt man unter Rühren sehr langsam in 700 ml Wasser einfließen. Haoh dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 20 #-igem wäßrigen Alkohol gewaschen. Man erhält 37,7 g 7-Isopropoacy-8-morpholinomethyliaoflavon, das nach Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 126-128 0C schmilzt.32.8 g of 7 ~ isopropoxy-8-chloromethyl isoflavone are dissolved warm in 164 ml of absolute alcohol with the addition of 20 ml of morpholine and boiled for three hours. The boiling solution is allowed to flow very slowly into 700 ml of water while stirring. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and washed with 20 # aqueous alcohol. This gives 37.7 g of 7-Isopropoacy-8-morpholinomethyliaoflavon which melts after recrystallization from methyl alcohol at 126-128 0 C.
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Salze des 7-Isopropoxy-8-morpholinomethylisoflevonsSalts of 7-isopropoxy-8-morpholinomethyl isoflevon
hydrathydrate
10,0 g 7T-Lsopropoxy-8-Korpho!inomethylisoflavon werden in 50 ml absolutem Alkohol kochend gelöst. Der Lösung läßt man ein Geraisch von 2,8 ml konc. Salzsäure und 10 ml absoluter« Alkohol zufließen. Hach 30 minütigem Kochen wird mit Aktivkohle geklärt, abfiltriert und durch Kühlen kristallisiert. Das erhaltene Hydrochlorid wird nach dem nitrieren mit % yo-igem Alkohol gewaschen · Man erhält 10.1 g Ilydrochloridmonohydrat, das bei 223-224 °C schmilzt. '10.0 g of 7T-Isopropoxy-8-Korpho! Inomethylisoflavon are dissolved in 50 ml of absolute alcohol at the boil. The solution is left a Geraisch of 2.8 ml conc. Hydrochloric acid and 10 ml of absolute «alcohol are poured in. After boiling for 30 minutes, it is clarified with activated charcoal, filtered off and crystallized by cooling. The hydrochloride obtained is after nitriding with y o% sodium alcohol washed · are obtained 10.1 g Ilydrochloridmonohydrat which melts at 223-224 ° C. '
b) T-Isppropoxy-Q-morpholiiionethylisoflavon-hydrogensuli'at Zu einer warmen Lösung von 10,0 g Y-Isopropoxy-e-morpholinomethylisoflavon in 40 ml Methanol werden 1,45 ml konc. Hoi30. (spez. Gew. 1,84) und 10 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gekocht. Y/ährend des Kochens beginnt sich das Produkt bereits auszuscheiden. Dos Gemisch wird unter Rühre» abgekühlt, dann eisgekühlt, anschließend filtriert und das abfiltrierte Produkt mit absolutem !"ethanol gewaschen. Nach Trocknen bei 60 0C erhält man 9,9 g Hydrogensulfat, das bei 228-230 0C schmilzt,b) T-Isppropoxy-Q-morpholiiionethylisoflavon-hydrogensuli'at To a warm solution of 10.0 g of Y-isopropoxy-e-morpholinomethylisoflavone in 40 ml of methanol 1.45 ml of conc. H o i30. (specific weight 1.84) and 10 ml of methanol. The mixture is boiled for 15 minutes. The product begins to separate during the cooking process. Dos mixture is cooled under Stir ", then ice-cooled, then filtered and the filtered product with absolute!" Ethanol washed. After T r ocknen at 60 0 C are obtained 9.9 g of hydrogen sulfate, which melts at 228 to 230 0 C,
c) J-Isppropoxy-O-morpholinomethylisoflavon-nicotinat 10,o g 7-lBopropoxy~8-morpholixiomethylisoflavon werden in 40 ml Isopropanol heiß gelöst. Zu dieser Lösung läßt man eine Lösung von 3,5 g nicotinsäure in 10 ml Isopropanol eufließen. Nach 15 minütigem Kochen wird mit Aktivkohle in dor Siedehitze dreißig Minuten lang geklärt und dann filtriert. Das durch Kühlen auf -10 0C aufcicristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit Isopropanol geweachen» Nach Trocknen im Vakuumexsiccator erhält man 11,5 g des Nicotinates, das bei . 133-134 0C schmilzt.c) Isppropoxy-O-morpholinomethylisoflavone nicotinate 10, the above 7-l-propoxy ~ 8-morpholixiomethylisoflavone are dissolved in 40 ml of hot isopropanol. A solution of 3.5 g of nicotinic acid in 10 ml of isopropanol is allowed to flow into this solution. After 15 minutes of boiling, it is clarified with activated charcoal in the boiling point for thirty minutes and then filtered. The aufcicristallisierte by cooling to -10 0 C and the product is filtered off with isopropanol turned surfaces "After drying in a vacuum to obtain 11.5 g of the Nicotinates, the at. 133-134 0 C melts.
Wird das Nicotinat des T-Isopropoxy-S-morpholinomethylisoflavons aus der vierfachen Menge 85 i^-igen Isopropylalkohols umkristallisiert, so nimmt die Verbindung ein Hol Kristall-Becomes the nicotinate of T-isopropoxy-S-morpholinomethylisoflavons from four times the amount of 85 i ^ -igen isopropyl alcohol recrystallized, the compound takes a hol crystal
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wasser auf und behält dieses auch bei der Trocknung im Exsiccator, Der Schmelzpunkt des 7-Isopropoxy-S-morpholin>taethyliBoflavon-nicotinat-raonohydrates liegt bei 106-108 °C. d) 7-»lBopropoxy-8»3K>rpholiKuisoflaYon~bitartrat~hydrat 10,0 g T-Isopropoxy-e-morpholinomethylisoflavon werden heiß in 40 ml Isopropanol gelsSt. Unter Kühren wird der Lösung eine aus 4,0 g Weinsäure und 10 ml Isopropanol bereitete Suspension zugegeben* Bereits nach einigen Sekunden beginnt die ]e>bhafte Kristallisation des Produktes, Nach 15 rainütigem Kochen wird das Gemisch abgekühlt und filtriert, die Kristalle werden mit Isopro panol gewaschen. Man erhält 13» 3 g dea Bitartrates, das bei 184-186 °G schmilzt.water and retains it even when drying in the desiccator. The melting point of 7-isopropoxy-S-morpholine> taethyli-boflavone-nicotinate-raonohydrate is 106-108 ° C. d) 7- »lbopropoxy-8» 3K> rpholiKuisoflaYon bitartrate hydrate 10.0 g of T-isopropoxy-e-morpholinomethyl isoflavone are dissolved in 40 ml of isopropanol hot. A suspension prepared from 4.0 g of tartaric acid and 10 ml of isopropanol is added to the solution while stirring panol washed. 13 »3 g of dea bitartrate, which melts at 184-186 ° G, are obtained.
e) 7^Iaopyopoxy~S~morpholinoinethyligofIavon-pitrat-*hydrat JOfO g 7-Isopropoxy-8-morpholinomethylisoflavon werden in 50 ml 85 tigern Isopropanol kochend gelöst. Dor Lösung läßt man eine Suspension von 6,5 g Zitronensäure in 15 ml 85 #-igem Isopropanol aufließen. Zu der nach 15 minütigera Koohen völlig klar gewordenen Lösung werden 10 ml wasserfreies Benzol gegeben. Unter atmosphärischem Druck werden 20 ml Destillat . abdeetilliert. Die zurückbleibende Lösung wird mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und unter Rühren kristallisiert. Nach Kühlung mit ELs wird des abgeschiedene Produkt abgenutscht, mit wasserfreiem Isopropanol gewaßchen und dann getrocknet. Man erhält 14,1 S Salz, das bei 151-153 °C schmilzt,e) 7 ^ Iaopyopoxy ~ S ~ morpholinoinethyligofIavon-pitrat- * hydrate JOfO g of 7-isopropoxy-8-morpholinomethylisoflavone are dissolved in 50 ml of 85 tiger isopropanol at the boil. The solution is allowed to dissolve a suspension of 6.5 g of citric acid in 15 ml of 85 # isopropanol. 10 ml of anhydrous benzene are added to the solution, which has become completely clear after 15 minutes of boiling. 20 ml of distillate are obtained under atmospheric pressure. distilled off. The remaining solution is clarified with activated charcoal, then filtered and crystallized with stirring. After cooling with ELs, the deposited product is filtered off with suction, washed with anhydrous isopropanol and then dried. 14.1 S salt is obtained, which melts at 151-153 ° C,
f) 7~l8opropo3cy-8-tnorphplinomethyliaoflavon-ßluconat f) 7 ~ l8opropo3cy-8-tnorphplinomethyliaoflavone-gluconate
10,0 g 7-Ieopropoxy-8-morpholinomethylisoflavon werden warm in 50 ml wasserfreiem Isopropanol gelöst. Zu der Lösung läßt man 10 ml 50 $-ige Glueonsüurelöeung fließen und kooht das Gemisch anschließend eine halbe Stunde lang. Naoh gründlichem Kühlen wird aas Produkt abgenutscht und mit eiskaltem Ieopropanol gewaschen« Nach Trocknen bei 60 0C erhält man 15,5 g schneeweiße Kristalle, die bei 131-133 0C schmelzen,10.0 g of 7-Ieopropoxy-8-morpholinomethylisoflavone are dissolved warm in 50 ml of anhydrous isopropanol. 10 ml of 50% glueonic acid solution are allowed to flow into the solution and the mixture is then boiled for half an hour. NaOH thorough cooling is suction filtered and washed with ice-cold aas product Ieopropanol "After drying at 60 0 C to obtain 15.5 g snow white crystals, melting at 131-133 0 C,
20,0 g 7-Isopropoxy-B-ohlonaethylisoflavon und 16 ml ß-Kethyl-20.0 g of 7-isopropoxy-B-ohlonaethylisoflavone and 16 ml of ß-Kethyl-
aminoäthanol werden in 100 ml absolutem Äthanol 6 Stunden langAminoethanol in 100 ml of absolute ethanol for 6 hours
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am Rückfluß gekocht. Danach wird die blaßgelbe Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zurück bleiben 31,0 g einer zähen Itasse, die mit ral Aceton vermischt wird. Der pH-Wert des Gemisches wird mit konz. Salzsäxire auf 8 eingestellt und df»e Produkt durch Kühlung kristallisiert. Nach Abkühlen auf -10 0C wird filtriert. Das Produkt wird mit 50 Seigern wäßrigen Aceton gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Ilan erhält 21,7 g 7-Isopropoxy-B-(methyl-ß-hydroxyäthyl-aminomothyl)-isoflavon, das bei 80-0C schmilzt.refluxed. The pale yellow solution is then clarified with activated charcoal, filtered and evaporated to dryness in vacuo. What remains is 31.0 g of a tough Itasse, which is mixed with ral acetone. The pH of the mixture is adjusted with conc. Salzsäxire adjusted to 8 and the product crystallized by cooling. After cooling to -10 0 C is filtered. The product is washed with 50 Seigern aqueous acetone and dried in a desiccator. Ilan obtained 21.7 g of 7-isopropoxy-B- (methyl-ß-hydroxyethyl-aminomothyl) -isoflavon melting at 80- 0 C.
Salze des T-Jscpropoxy-B- (methyl-ß-hydroxyäthyl-aminomethyl )-isofIs «jot;:.Salts of T-propoxy-B- (methyl-ß-hydroxyethyl-aminomethyl) -isophene;:.
a) 7- Isopro poxy-8- (methyl-B-hydroxyathyl-aminomethyl )-ir>of lavonhydrochlorid-monohydra t a) 7-Isopropoxy-8- (methyl-B-hydroxyethyl-aminomethyl) -ir> of lavone hydrochloride monohydrate
10,0 g 7-Isopropoxy-8-chlormethylisoflavon werden auf die10.0 g of 7-isopropoxy-8-chloromethyl isoflavone are added to the
im Beispiel 5 beschriebene Weise in 50 ral absolutem Äthanol mit 8 nil ß-Methylaminoäthanol umgesetzt. Die naoh dem Eindampfen zur Trockne erhaltene zähe Masse (15 g) wird in 100 ml 1 η Salzsäure heiß gelöst und das Produkt durch Zugabe von 12,0 g Kochsalz ausgesalzen« Beim Kühlen scheiden sich Kristalle aus. Diese werden filtriert, getrocknet und aus der doppelten Menge Methanol umkristallisiert. Das in einer Menge von 6,4 g erhaltene Salz schmilzt bei 164-166 C.as described in Example 5 reacted in 50 ral absolute ethanol with 8 nil ß-methylaminoethanol. The viscous mass (15 g) obtained after evaporation to dryness is dissolved in 100 ml of hot 1 η hydrochloric acid and the product is salted out by adding 12.0 g of sodium chloride. Crystals separate out on cooling. These are filtered, dried and recrystallized from twice the amount of methanol. The salt obtained in an amount of 6.4 g melts at 164-166 C.
b) 7~Isoproppxy-6-(methyl-ß-hydroxyäth.vl-aminomethyl^iBoflavonnicotinat b) 7 ~ isopropoxy-6- (methyl-β-hydroxyeth. vl-aminomethyl ^ i-boflavone nicotinate
30,0 g 7-Isopropoxy-8-(methyl~ß-hydroxyäthyl-aminomethyl)-ieoflavon werden warm in 90 nl Isopropanol gelöst. Der Lösung läßt Jnan eine Suspension von 10,2 g Nicotinsäure in 32 ml Isopropanol zufließen. Das Gemisch wivd 15 Minuten lang gekocht und dann unter Rühren abgekühlt. Das auskristallisierte Salz wird bei -10 0C abgenutscht und im Vakuumexeiccator getrocknet. Man erhält 26,Og Produkt, das bei 120-121 0C schmilzt.30.0 g of 7-isopropoxy-8- (methyl ~ ß-hydroxyethyl-aminomethyl) -ieoflavone are dissolved warm in 90 μl of isopropanol. A suspension of 10.2 g of nicotinic acid in 32 ml of isopropanol flows into the solution. The mixture was boiled for 15 minutes and then cooled with stirring. The crystallized salt is filtered off at -10 0 C and dried in Vakuumexeiccator. This gives 26 Og product that melts at 120-121 0C.
o) Y-lBOPropoxyS-Cmethyl-ß-hydroxyäthyl-aminomethyD-isoflavonbitartrat-hydrat o) Y- IBOPropoxyS-Cmethyl-ß-hydroxyethyl-aminomethyl-isoflavone bitartrate hydrate
6098A7/12016098A7 / 1201
10,0 g T-Isopropoxy-e-Cmethyl-ß-hydroxyäthyi-fjminor.iethylV isoflavon werden heiß in 40 ml Isopropanol gelöst, »er Lösung lilßt man eine Suspension von 4,1 g Weins; ure in 10 ral Isopropanol aufließen. Das Gemisch wird 15 Minuten gekocht. Die Kristallisation beginnt bereits in der Kochenden Lösung. !lach dem Abkühlen wird das Produkt abgenutscht, mit Isopropanol gewaschen und dann getrocknet. !,lon erhalt 12,b g Salz, das bei 134-136 °C schmilzt.10.0 g of T-isopropoxy-e-C-methyl-β-hydroxyethyl-methyl-ethyl-isoflavone are dissolved hot in 40 ml of isopropanol. A suspension of 4.1 g of wine is left in the solution; Dissolve ure in 10 ral isopropanol. The mixture is boiled for 15 minutes. Crystallization begins in the boiling solution. After cooling, the product is filtered off with suction, washed with isopropanol and then dried. !, lon receives 12, b g of salt that melts at 134-136 ° C.
Zu 10,0 g 7-Isopropoxy-O-piperidinomethylisoflavon werden 50 i.il absoluter Alkohol und 10 Jiil Piperidin gegeben, das Gemisch vvx d am Rückfluß 6 Stunden lang gekocht. Nach dem Klären rait Aktivkohle wird filtriert und aus dem Filtrat die Base durch intensives Kühlen kristallisiert. Bei -10 0G wird abgenut3cht, das50 μl of absolute alcohol and 10 μl of piperidine are added to 10.0 g of 7-isopropoxy-O-piperidinomethylisoflavone, and the mixture is refluxed for 6 hours. After clarification, activated charcoal is filtered and the base is crystallized from the filtrate by intensive cooling. At -10 0 G, the
t» o t » o
Produkt mit absoluten Äthanol gewaschen und dann bei 60 C getrocknet. I-Ian erhült 9,06 g kristallines 7-Iöopropoxy'-8-pipcri~. dinomethylisoflavon, das bei 130 0C schmilzt,Product washed with absolute ethanol and then dried at 60.degree. I-Ian obtained 9.06 g of crystalline 7-ioopropoxy'-8-pipcri ~. dinomethylisoflavone, which melts at 130 0 C,
a) 7-Iaopropoxy-8-piperidinornethyliEof lavon-nico fcina t 3,8 g 7-Isopropoxy-8-pipei'idinotuethylisoflavon werden kochend in 15 ml Isopropanol gelöst. Der Lösung werden unter Rüjuoxi 1,3 g nicotinsäure, suspendiert in 5 ml 85 iS-igem Isop*Opanol, zugegeben. Das Gemisch v/ird eine halbe Stunde lang gekocht und dann abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit 85 $o-igem Isopropanol gewaschen und im Kxsiccator getrocknet. Das ein Hol Kristallwasser enthaltende Salz wird mit einer Ausbeute von 4,4 g erhalten. Es schmilzt bei 133-134 0C. a) 7-Iaopropoxy-8-piperidinornethyliEof lavon-nico fcina t 3.8 g of 7-isopropoxy-8-pipei'idinotuethyl isoflavone are dissolved in 15 ml of isopropanol at the boil. 1.3 g of nicotinic acid, suspended in 5 ml of 85% isop * opanol, are added to the solution under Rüjuoxi. The mixture is boiled for half an hour and then cooled. The crystals obtained are filtered off, washed with 85% strength isopropanol and dried in a desiccator. The salt containing a water of crystallization is obtained with a yield of 4.4 g. It melts at 133-134 0 C.
10,0 g T-Iaopropoxy-e-ohlormethyl-isoflavon werden mit 50 ml absolutem Alkohol und 6 ml uo-n-Butylamino-oc*-pikolin ver mischt. Das Gemisch wird am Rückfluß zwei Stunden lang gekocht. Anschließend wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert und das Hltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zurück bleiben Ιό,7 g einer zähen Masse, die in 33 ml Aceton gelöst wird. Die Lösung 10.0 g of T-Iaopropoxy-e-chloromethyl-isoflavone are mixed with 50 ml of absolute alcohol and 6 ml of uo-n-butylamino-oc * picoline. The mixture is refluxed for two hours. It is then clarified with activated charcoal, filtered and the Hl was evaporated to dryness in vacuo. What remains is Ιό, 7 g of a viscous mass, which is dissolved in 33 ml of acetone. The solution
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wird mit konz. Salzsäure stark sauer gemacht und das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. !lach intensivem Kühlen wird filtriert, der Niederschlag wird mit wäßrigem Aceton gewaschen und im Vakuuraexsiccator getrocknet. Wan erhält 8,6 g 7-Isopropoxy-8-[n-butyl-2'-(oo.pikolyl)-aminomethyl3-isoflavonhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 103-110 0G schmilzt.is used with conc. Hydrochloric acid made strongly acidic and the product precipitated by adding water. After intensive cooling, it is filtered, the precipitate is washed with aqueous acetone and dried in a vacuum desiccator. Wan obtained 8.6 g of 7-isopropoxy-8- [n-butyl-2 '- (oo.pikolyl) -aminomethyl3-isoflavonhydrochlorid which melts after recrystallization from methanol at 103-110 0 G.
10,0 g T-Isopropoxy-O-chlormethylisoflavon werden in 50 ml absolutem Äthanol auspensiert. Die Suspension wird mit 5 ml Pyrrolidin versetzt und nm Rückfluß drei Stunden lang gekocht. Die Substanz beginnt eich bereits bei 50 °C zu lösen. Die orangefarbene Lösung wird mit Aktivkohle gekliirt, dann filtriert und-noch warm 100 ml Wasser einfließen gelassen. Das Gemisch wird auf die im Beispiel 5 beschriebene './eise aufgearbeitet. Man erhält 10,5 g T-Isopropoxy-e-pyrrolidinomethylisoflävon, das bei 115-116 °C schmilzt.10.0 g of T-isopropoxy-O-chloromethyl isoflavone in 50 ml of absolute Ethanol pens out. The suspension is made with 5 ml of pyrrolidine added and refluxed for three hours. The substance begins to dissolve already at 50 ° C. The orange-colored solution is clipped with activated charcoal, then filtered and while it is still warm Allow 100 ml of water to flow in. The mixture is worked up in the manner described in Example 5. 10.5 g are obtained T-Isopropoxy-e-pyrrolidinomethylisoflavone, which is at 115-116 ° C melts.
Salze des T-Isopropoxy-S-pyrrolidinomethylisoflavonaSalts of T-isopropoxy-S-pyrrolidinomethylisoflavona
a) T-Igopropoxy-B-pyrrolidinornethylisoflavon-hydrochlorid-hydrat 10,0 g T-Isopropoxy-O-pyrrolidinomethylisoflavon werden warm in 38 ml absolutem Äthanol gelost. Der· Lösung wird ein Gemisch aus 2,5 ml konz. Salzsäure (spez. Gewicht 1,19) und 10 ml ab-It a) T-Igopropoxy-B-pyrrolidinornethylisoflavone hydrochloride hydrate 10.0 g of T-isopropoxy-O-pyrrolidinomethylisoflavone are dissolved warm in 38 ml of absolute ethanol. The solution is a mixture of 2.5 ml of conc. Hydrochloric acid (specific weight 1.19) and 10 ml of ab-It
solutem Äthanol zugesetzt, anschließend wird das Gemisch 15 Minuten lang gekocht. Die sich beim Abkühlen ausscheidenden Kristalle werden auf die im Beispiel 5a) beschriebene Weise isoliert. LIan erhält 10,25 g des Ilydrochlorid-hydrates. Das Produkt schmilzt bei 218-220 0C,Solute ethanol added, then the mixture is boiled for 15 minutes. The crystals which separate out on cooling are isolated in the manner described in Example 5a). LIan receives 10.25 g of the Ilydrochloridhydrate. The product melts at 218-220 0 C,
b) T-Iaopropoxy-O-pyrrolidinomethylisoflavon-nicotinat b) T-Iaopropoxy-O-pyrrolidinomethyl isoflavone nicotinate
10,0 g 7~lsopropoxy-8-pyrrolidinomethyliso£lavon v/erden warm in 30 ml wasserfreiem Isopropanol gelöst. Zu der Lösung läßt man eine Suspension von 3,4 g Nicotinsäure in 10 ml wasserfreiem Isopropanol fließen und kocht das Gemisch 15 Minuteia lang. Anschließend wird auf die im Beispiel 5 c) beschrie-10.0 g of 7 ~ isopropoxy-8-pyrrolidinomethyliso £ lavone v / earth warm dissolved in 30 ml of anhydrous isopropanol. Adds to the solution to flow a suspension of 3.4 g of nicotinic acid in 10 ml of anhydrous isopropanol and boil the mixture for 15 minutes long. Then the procedure described in Example 5 c)
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bene Weise aufgearbeitet. Kan erhält 12,60 g Hicotinat, das bei 156-158 0C schmilzt.well worked up. Kan receives 12.60 g Hicotinat which melts at 156-158 0C.
°) 7«Isopropo3gy-»8-p.7rrolidinoGiethylisoflavon-bitartrat~hydrat 10,0 g 7-Isopropoxy-8-pyrrolidinomethyliso:n.avon werden ko~ chend in 40 ml Isopropanol gelöst. Die kochende Lösung wird mit einer Suspension von 4,0 g Y/einsäure in 10 ml wasserfreiem Isopropanol vermischt. Die Kristallisation beginnt sofort. Nach halbstündigem Kochen wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und das ausgeschiedene kristallene Produkt mit kaltem, 85 5o-igem Isopropanol gewaschen. Bs wird unter atmosphärischem Brück bei 60 °ü getrocknet. Man erhält 14,30 g kristallines Salz, das bei 166-168 0C schmilzt,°) 7 “Isopropoxy-” 8-p.7rrolidinoGiethylisoflavone bitartrate hydrate 10.0 g of 7-isopropoxy-8-pyrrolidinomethyliso: are boiled and dissolved in 40 ml of isopropanol. The boiling solution is mixed with a suspension of 4.0 g of Y / one acid in 10 ml of anhydrous isopropanol. Crystallization begins immediately. After boiling for half an hour, the mixture is cooled, filtered and the precipitated crystalline product is washed with cold, 85% isopropanol. Bs is dried under an atmospheric bridge at 60 ° above sea level. This gives 14.30 g of crystalline salt melts at 166-168 0 C,
Beispiel 10 .Example 10.
23»0 g 7-Cetyloxyisoflavon und 6,0 g Paraformaldehyd werden warm in 46.0 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung läßt man bei 90-95 °C innerhalb von 2 Stunden 4C tal konzentrierte Salzsäure fließen, die 0,4 g Zinkchlorid enthält. flach Beendigung der Zugabe wird das Gemisoh noch 2 Stunden lang bei 90-95 0C gerührt. Anschließend wird in noch warmem Zustaid mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und durch Abkühlen kristallisiert« Das seidig glänzende, sioh fettig anfühlende Produkt wird abgenutscht, mit 80 %-iger Essigsäure gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet. Nach Umkri« Btallleieren aus abeolutem Alkohol erhält man 19,0 g 7-Cetyloxy-8-ohlormethylisoflavon, 23.0 g of 7-cetyloxyisoflavone and 6.0 g of paraformaldehyde are dissolved warm in 46.0 ml of glacial acetic acid. Concentrated hydrochloric acid containing 0.4 g of zinc chloride is allowed to flow into the solution at 90 ° -95 ° C. over the course of 2 hours. flat completion of the addition the Gemisoh is stirred for 2 hours at 90-95 0 C. It is then clarified with activated charcoal while the state is still warm, then filtered and crystallized by cooling. After recirculation from abeolute alcohol, 19.0 g of 7-cetyloxy-8-chloromethylisoflavone are obtained,
Ein Gemisch aus 15,6 g T-Getyloxy-e-chlormethylisoflavon, 50 ml abBolutem Äthanol und 10 ml Morpholin wird am Rückfluß sechs Stunden lang gekocht. Die Festsubstanz geht langsam in Lösung. Die dunkelrote Lösung wird heiß mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und gekühlt. Nach Kühlen mit Eis-Kochsala-Kältemisclmiig Wird das kristalline Produkt abgenutscht, mit absolutem Äthanol gewaechen und im Vakuumexsiccatar getrocknet. Man erhält 15,5 g 7-Cetyloay-8-morpholinometliylisoflavon, das bei 93-94 C schmilzt.A mixture of 15.6 g of T-getyloxy-e-chloromethyl isoflavone, 50 ml abBolutem ethanol and 10 ml of morpholine is refluxed six Cooked for hours. The solid substance slowly goes into solution. The dark red solution is clarified with activated charcoal, then hot filtered and chilled. After cooling with ice-cookery-cold mix If the crystalline product is sucked off, with absolute ethanol waxed and dried in vacuum exsiccatar. 15.5 g are obtained 7-Cetyloay-8-morpholinomethylisoflavone, which melts at 93-94 C.
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Salze des 7-Cetyloxy-8-morpholinomethyliso;n.avonsSalts of 7-cetyloxy-8-morpholinomethyliso; n.avons
a) T-Cetyloyy-e-morpholinomethylisoflavon-'hydroohlorid 11,0 g 7-Cetyloxy-8-morpholinomethylisoflavon werden heiß in 20 tnl absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit einem Gemisch aus 1 ml konz* Salzsäure und 3 ml absolutem Alkohol versetzt« Die klare Lösung wird 15 Minuten lang gekocht und dann gekühlt. Das Bioh ausscheidende HydroChlorid wird abfiltriert und mit 96 %-igera Alkohol gewaschen* Nach dem Trocknen erhält jnan 6,3 g Hydrochlorid, das bei 187-189 0G schmilzt«a) T-Cetyloyy-e-morpholinomethylisoflavone-hydrochloride 11.0 g of 7-cetyloxy-8-morpholinomethylisoflavone are dissolved hot in 20 tnl of absolute alcohol and a mixture of 1 ml of concentrated hydrochloric acid and 3 ml of absolute alcohol is added « The clear solution is boiled for 15 minutes and then cooled. The hydrochloride which separates out is filtered off and washed with 96% alcohol * After drying, 6.3 g of hydrochloride is obtained, which melts at 187-189 0 G «
5,6 g T-Cetyloxy-e-morphölinomethyliBoflavon werden heiß in 28 ml Isopropanol gelöst« Die Lösung wird mit einer Suspension von 1,3 g Nicotinsäure in 5 ml Isopropylallcohol vermischt und 15 Minuten lang gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus« Qs wird nach Kühlung mit Bis abgenutseht» ait Isopro panol gewaschen und im Vakuum getrocknet«, Man erhält 4,8 g Nicotinat, das bei 97 0C sohmilzt.5.6 g of T-cetyloxy-e-morpholinomethyliboflavone are dissolved hot in 28 ml of isopropanol. The solution is mixed with a suspension of 1.3 g of nicotinic acid in 5 ml of isopropyl alcohol and boiled for 15 minutes. Upon cooling, the product crystallized out "Qs is by cooling with bis abgenutseht" ait Isopro panol washed and dried in vacuo "to give 4.8 g nicotinate, the sohmilzt at 97 0 C.
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Claims (21)
1, Verbindungen der allgemeinen Pormol (i):Claims
1, compounds of the general Pormol (i):
R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für Hydroxyalkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ferner für Phenyl-, Pyridyl- oder Pikolylgruppe steht, oder2
R stands for alkyl group with 1-4 carbon atoms, for hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms, furthermore for phenyl, pyridyl or picolyl group, or
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder1 2
wherein the meaning of R and R is the same as above, reacts, or
die Bedeutung von R, R und R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, oder deren Salze enthält.1 2
the meaning of R, R and R is the same as in claim 1, or contains their salts.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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