DE2516623A1

DE2516623A1 - 4-substituierte chromen-2-carbonsaeurederivate, ihre verwendung sowie verfahren zur herstellung derselben und von chrom-4-on-2-carbonsaeurederivaten

Info

Publication number: DE2516623A1
Application number: DE19752516623
Authority: DE
Inventors: Bruno Nicolaus
Original assignee: ISF SpA
Current assignee: ISF SpA
Priority date: 1974-04-17
Filing date: 1975-04-16
Publication date: 1975-10-23
Also published as: BG24672A3; NO751362L; IL47083A0; RO72847A; FI751145A; DD121935A5; NL7504598A; SE7504342L; JPS50137981A; IN142206B; ES436627A1; LU72297A1; RO72847B; ZA752432B; DK165975A; FR2303010A1; IT1044793B

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

G06 DACHAU bei MÖNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

TELEPHON:

Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)

Konto-Nr. 1363 71

Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadt-Sparkasse Dachau-Inderadorf (BLZ 700 515 40)

P 802

Beschreib u η g

zur Patentanmeldung

I.S.F. S.p.A.

Trezzano s/N (Milano), Italien

betreffend

^-Substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate, ihre Verwendung!; sowie Verfahren zur Herstellung derselben und von Chrom-4—on-2-carbonsäure-

derivaten

Die Erfindung betrifft neue 4—substituierte Chromen-2- -carbonsäurederivate, ihre Verwendung, insbesondere als östrogene und antiöstrogene Mittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und von Chrom-^-on^-carbonsäurederivaten.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte

- 2 -B09843/0930

4-substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher 4—substituierte Chromen^-carbonsäurederivate der Formel

C-O-A

II

worin R für Wasserstoff, Halogen, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogene, Hydroxygruppen und/oder niedere Alkoxyresfce substituierten, niederen Alkylrest, insbesondere Methylrest, oder eine, gegebenenfalls mit einer, gegebenenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls durch eine Ätherbindung am anderen Ende symmetrisch an eine Ohr omens truktur von gleicher Formel gebundenen, Alkylkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen verätherte, Hydroxygruppe steht, A Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, eine Ammoniumgruppe, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet· und R* und R£ , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedere Alkylreste, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogene, Hydroxygruppen, niedere Alkylreste, niedere Halogenalkylreste, niedere Hydroxyalkylreste und/oder niedere Alkoxyalkylreste substituierte, Phenylreste beziehungsweise Cycloalkylreste bedeuten oder R^ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden

509843/093 0

sind, ein alicyclisches Ringsystem bilden.

Im Falle der verätherten Hydroxygruppen als Substituenten können bis-(Chromeη)-verbindungen, welche durch 2 Chromenstrukturen, die über eine, gegebenenfalls substituierte, Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen symmetrisch aneinandergebunden sein können, vorliegen, wobei es sich dabei um besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen handelt.

Bevorzugte Halogene, für welche R stehen kann beziehungsweise durch welche der niedere Alkylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann beziehungsweise durch welche die Phenylreste, für die R_x, und/oder R₂ stehen können, substituiert sein können beziehungsweise die die niederen Halogenalkylreste, durch welche die Phenylreste, für die R_x, und/oder Rp stehen können, substituiert sein können, aufweisen können, sind Chlor und/oder Brom.

Vorzugsweise ist der Kohlenwasserstoffrest, für den A stehen kann, ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest.

Unter der Bezeichnung "niederer Alkylrest" ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solcher mit gerader Kette, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- beziehungsweise Butylrest, zu verstehen.

Unter der Bezeichnung "niederer Alkoxyrest" ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solcher mit gerader Kette, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- beziehungsweise Butoxyrest, zu verstehen.

Unter der Bezeichnung "Cycloalkylrest" ist ein gesättigter Cycloalkylrest, insbesondere mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl- beziehungsweise Cyelohexylrest, zu verstehen.

- 4 5098A3/0930

Vorzugsweise weist das alicyclische Ringsystem, welches Β.* und Rp zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf.

Von den Alkalimetallatomen, für die A stehen kann, sind Natrium, Kalium und Lithium und von den Erdalkalimetallatomen, für die A stehen kann, sind Hagnesium und Calcium bevorzugt.

Es ist bevorzugt, daß der gegebenenfalls vorliegende Substituent beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten der Alkylkette, durch welche die Hydroxygruppe, für die R stehen kann, veräthert sein kann, 1 oder mehr Hydroxygruppen ist beziehungsweise sind.

R ist vorzugsweise in der 5-Stellung des Chromenringes.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße 4—substituierte ChrGmen-2-carbGnsäurederivate sind solche der !formel

A-O-O

Alk

C-O-A

509843/0930

worin A wie oben festgelegt ist und Alk für eine, gegebenenfalls hydroxysubstituierte, Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

Es ist auch bevorzugt, daß die substituierte Alkylengruppe, für welche Alk stehen kann, eine solche der

Formel - C - C - 0 - ist.

^L2 f "2-OH

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, vorzugsweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln beziehungsweise Trägern, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie vorzügliche östrogene beziehungsweise antiöstrogene Mittel.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der obigen erfindungsgemäßen 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel

IV

5098%3/093 0

worin R, R^ und R₂ wie oben festgelegt sind und A^, für einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, mit einem Cyclisierungsmittel eyclisiert werden und gegebenenfalls die so erhaltenen 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel

C-O-A,

worin R, R^ , Rp und A^ wie oben festgelegt sind, in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführt werden. Dabei handelt es sieh also um ein überraschendes neues Verfahren zum Chromenringschluß, ausgehend von ungesättigten Verbindungen mit offener Kette, und zwar genauer Acrylaldehydderivaten.

Die erfindungsgemäßen 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate sind auch wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere zur Herstellung von aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 543 579 bekannten Chrom^-on^-carbonsäurederivaten, die wertvolle Arzneimittel, vor allem zur Behandlung von Krankheiten, für welche Antigen-Antikörper-Reaktionen verantwortlich sind, insbesondere gegen Asthma und Allergien, darstellen. Die Erfindung richtet sich daher auch auf die Her-

509843/0930

stellung dieser Chrom-4-on-2-carbonsäurederivate.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von 0hrom-4-on-2-cäöx>nsäurederivaten der Formel

0 - O - A

worin R und A wie oben festgelegt sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 4—substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel

C-O-A

509843/0930

worin R, R^ , R2 und A,. wie oben festgelegt sind, gegebenenfalls nach ihrer in an sich bekannter Weise durchgeführten Überführung in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, mit einem Oxydationsmittel umgesetzt werden, worauf gegebenenfalls erhaltene Chrom-4—on-2-carbonsäureester gegebenenfalls in an sich bekannter· Weise in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführt werden.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der obigen Chrom-4--on-2-carbonsäurederivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel

ο-σ-σ-ο-Δ,

C=O

IV

worin R, R^ , Rg und A^ wie oben festgelegt sind, mit einem Cyclisierungsmittel zu 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivaten der Formel

509843/0930

- O - A

worin R, R^ , R~ und jjL· wie oben festgelegt sind, cyclisiert werden und die so erhaltenen Verbindungen, gegebenenfalls nach ihrer in an sich bekannter Weise durchgeführten Überführung in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze', mit einem Oxydationsmittel umgesetzt werden, worauf gegebenenfalls erhaltene Chrom-4—on—2-carbonsäureester gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführt werden.

Vorteilhafterweise wird als Cyclisierungsmittel Natrium in Gegenwart eines niederen Alkanoles verwendet.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung zur Herstellung der Chrom-4— on-2-carbonsäurederivate der Formel I, bei welchen A einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder anders ausgedrückt Verbindungen der Formel

- 10 -

509843/0930

- ο - κ

III

worin R -und A,. wie oben festgelegt sind, werden die 4—substituierten Chromen^-carbonsäurederivate der Formel V als solche mit dem Oxydationsmittel umgesetzt.

Nach einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform zur Herstellung der Chrom-4-on-2-carbonsäurederivate der Formel I, bei welchen A Wasserstoff bedeutet, werden die 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel V durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien Säuren überführt und diese mit dem Oxydationsmittel umgesetzt.

Nach einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung zur Herstellung der Ghrom-4— on-2-carbonsäurederiyate der Formel I, bei welchen A eine Ammoniumgruppe, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet, werden die 4—substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel V durch Hydrolyse und Salzbildung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ammonium-, Alkalimetall- beziehungsweise Erdalkalimetallsalze überführt und diese mit dem Oxydationsmittel umgesetzt.

Zweckmäßigerweise kann erfindungsgemäß wie folgt vorgegangen werden.

509843/0930

Die «-substituierten Aldehydderivate der Formel IV werden in einem wasserfreien, vorteilhafterweise aprotonischen (aprotischen), Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Äthyläther beziehungsweise einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, mit einem Kondensationsmittel, insbesondere metallischem Natrium in Gegenwart von geringen Mengen eines niederen Alkanoles, umgesetzt. Die Reaktion geht allmählich vonstatten und ergibt die entsprechenden 4-substituierten Chromen-2- -carbonsäurederivate der Formel V in hohen Ausbeuten. Diese werden Je nach der Art des Ausgangsaldehydes und des verwendeten Kondensationsmittels gegebenenfalls in Form von unterschiedlichen Mischungen von eis- und trans-Formen, welche nach bekannten Verfahrensweisen trennbar sind, erhalten.

Als Oxydationsmittel zur Oxydation der 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel V beziehungsweise der entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise von deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen können vorteilhafterweise Chromsäureanhydrid, Permanganate, Ozon, Wasserstoffperoxyd beziehungsweise Osmiumtetroxyd, zweckmäßigerweise in Mischung mit Perjodsäure, verwendet werden.

Die erhaltenen 0hrom-4-on-2-carbonsäurederivate der Formel- I können nach an sich bekannten Verfahrensweisen abgetrennt und gereinigt werden.

Die gegebenenfalls vorliegenden freien Hydroxysubstituenten können je nach der Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer während der TJmsetzung(en) passend geschützt werden. Im Falle von geschützten Substituenten können diese anschließend durch Entfernen der Schutzgruppe wiederhergestellt werden. Die Aktivierung von phenolischen Hydroxygruppen kann vor oder nach der Cyclisierung, in jedem Falle jedoch zweckmäßiger-

- 12 -

E098U/0930

weise vor der Oxydation durchgeführt werden.

Nach einer speziellen Ausführüngsform der Erfindung zur Herstellung der obigen 4-substituierten Chromen-2- -carbonsäurederivate der Formel IX beziehungsweise der Chrom-4— on-2-carbonsäurederivate der Formel

A-O-G

O O

Alk

- O - A

worin A und Alk wie oben festgelegt sind, werden zur Cyclisierung Verbindungen der Formel

509843/0930

κ\.

Alk

-C-C-O- Δ,

XI

worin R,, , Ro » A,« und Alk wie oben festgelegt sind, eingesetzt und zur Umsetzung mit einem Oxydationsmittel 4—substituierte Cnromen-2-carbonsäurederivate der Formel

50984 3/0930

- O - A

XII ,

worin B^ , R₂ » -^i "²^ Alk wie oben festgelegt sind, gegebenenfalls nach ihrer in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführung in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- beziehungsweise Erdalkalimetallsalze, verwendet. Zu diesem Zweck kann auch von geschützten Verbindungen der Formel IV, bei welchen R in der der durch die Acrylaldehydgruppe besetzten Stellung benachbarten Stellung eine Hydroxygruppe darstellt, ausgegangen werden, wobei dann die cyclisierten Verbindungen durch eine, gegebenenfalls geschützte, Kette der
H

Formel -C-C-C- in der 5-Stellung, beispielsweise mittels H H

OH

Umsetzung mit; '<■■ ,· \ '-hlorhydrin, an eine identische Struktur gebunden werden. Ganz besonders bevorzugt werden als Ausgangsverbindungen der Formel XI beziehungsweise XII solche, bei welchen Alk für eine, gegebenenfalls geschützte, substituierte

Alkylengruppe der Formel - C - C - C - steht, verwendet,

H H

OH

wobei die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe zur Gewinnung der Produkte unter Wiederherstellung der freien Hydroxyfunktion entfernt wird.

So können beispielsweise erfindungsgemäß zur Herstellung von Chrom-4—on-2-carbonsäurederivaten mit bis-(Chromen)- -strukturen der Formel

- 15 -509843/0930

A-O-O

- 0 - A

VI

worin A wie oben festgelegt ist, Verbindungen der Formeln

OH

VII

5098*3/0930

-16 -

H H H

(D CO •Η

I O

:ο ι

OJ OW

ο-

W //

•W

OJ OW

W O <

OJ OW

O O =

OJ

OW

:ο ι

O W

I O W

IA

509843/0930

in welchen A^ wie oben festgelegt ist, in geschützter Form cyclisiert werden und danach die erhaltenen Verbindungen, die im Falle der Verwendung von Verbindungen der Formel VII als Ausgangsmaterialien durch eine, gegebenenfalls geschütz-

9 I

te, Kette der Formel -G-C-C-' in der 5-Steilung,

H₂ j H₂

OH

beispielsweise mittels Umsetzung mit Epichlorhydrin, an eine identische Struktur gebunden werden, gegebenenfalls nach ihrer Überführung in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, oxydiert werden, worauf gegebenenfalls

509843/0930

erhaltene Ghrom-4-on-2-carbonsäureester mit bis-(Ohromen)- -strukturen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführt werden.

Nach einer abgewandelten erfindungsgemäßen Ausführungsform zur Herstellung der Chrom-4-on-2^-oarbonsäurederivate der Formel I, bei welchen A Wasserstoff, eine Ammoniumgruppe, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet, werden Verbindungen der Formel

- OH

IVa

worin R, S₁ und Rp wie oben festgelegt sind, mit Natriumhydroxyd oder einem tertiären Alkylamin in die entsprechenden Natrium- beziehungsweise Trialkylammoniumsalze überführt und diese in Gegenwart von Essigsäureanhydrid zu Verbindungen der Formel

- 19 -

509843/0930

Va

worin R, R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind, cyclisiert und die so erhaltenen Verbindungen, gegebenenfalls naoh deren in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführung in Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, oxydiert. Die Cyclisierung mit Hilfe des Essigsäureanhydrides wird zweckmäßigerweise in der Wärme, insbesondere bei einer Temperatur von 100 bis HO⁰O, durchgeführt. Vorzugsweise Werden als Ausgangsverbindungen der Formel IVa solche der formel

HO-O-O-O

Alk 509843/0930

- OH

XIa ,

- 20 -

worin R^ , R₂ und Alk wie oben festgelegt sind, verwendet. Besonders bevorzugt werden von diesen Verbindungen solche, bei welchen Alk für eine, gegebenenfalls geschützte, substituierte Alkylidengruppe der
H

Formel - G - G - C - steht, verwendet, wobei die gegebe-

^H2 I ^H2
OH

nenfalls vorliegende Schutzgruppe zur Gewinnung der Produkte unter Wiederherstellung der freien Hydroxyfunktion entfernt wird.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a) 4-Benzyliden-A -chromen-2-carbonsaure-

methylester

Es wurden zu einer Dispersion von 0,35 g Natrium in 2 cnr wasserfreiem toluol 5 cm wasserfreier At^hylätlier zugegeben und dann wurde zur gerührten beziehungsweise geschüttelten Suspension ferner 1 cnr einer Lösung mit einem Gehalt an 4,2 g "U(2~Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-zimtaldehyd, 9 cm wasserfreiem Toluol und 0,1 am absolutem Äthanol bei etwa 40⁰G zugegebene Die Reaktionsmischung wurde bis zum Beginn der Reaktion auf 35 bis 40°0 erwärmt und dann wurde die Temperatur auf etwa 20⁰G herabgesetzt und die zur Erreichung der für die Umsetzung erforderlichen stöchiometrischen Menge erfor-? derliche restliche Ä-(2-methoxycarbonylmethoxyphenyl)- -zimtaldehydhaltige Lösung langsam zugesetzt.

~ 21 509843/0930

Als die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurde Äthylacetat zugesetzt und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet₀ Durch Filtrieren und Eindampfen wurde ein Rückstand erhalten, aus welchem nach dem Lösen in Benzol durch Chromatographieren an /< mimi niumoxyd die Formen von 4-Benzylide:
werden konnten.

von 4-Benzyliden-A -chromen~2-carbonsäuremethylester abgetrennt

b) Chrom-4-on-2-oarbonsäuremethylester

Es wurden 100 mg 4-Benzyliden-A -chromen-2-earbonsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102⁰O in 6 cm 509^-iger Essigsäure gelöst, die Lösung wurde auf 50 bis 60⁰O erwärmt und dann wurde eine 110 mg Chromsäureanhydrid in 2,5 enr Wasser enthaltende Mischung zugesetzt.

Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und mit Äthylaoetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser, mit einer Kaliumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen.

Durch Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen wurde 4-Ghromon-2-carbonsäuremethylester erhalten, welcher nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 121 bis 122⁰C hatte.

Der als Ausgangsstoff verwendete o(-(2~Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-zimtaldehyd ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden zu einer Lösung von 55 g o-Allylphenol in 250 cm wasserfreiem Aceton 50 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 85 g Monobromessigsäureäthylester zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Sohütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhi'tzt. Der feste

- 22 5098A3/0930

Stoff wurde abfiltriert und der Rückstand wurde nach dem Abdampfen des Acetones unter Vakuum destilliert, wodurch 75 g 2-Äthoxycarbonylmethoxyallylbenzol mit einem Siedepunkt von 102 bis 103°C/0,1 mm Hg (Badtemperatur: 125 bis 130⁰C) erhalten wurden. Dann wurden 22 g 2-Äthoxycarbonylmethoxyallylbenzol in 300 cm wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Mischung wurde in einem Aoeton/Trockeneis-Bad gekühlt _ound ozonisiert, dann auf Raumtemperatur gebracht und schließlich wieder in einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 80 g Zinkes 3 pulver und allmählich eine 40 cnr Essigsäure und 10 cm Wasser enthaltende Lösung zugesetzte Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang weitergerührt beziehungsweise -geschüttelt und dann filtriert. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat erhaltene Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wodurch 15 g 2-Äthoxycarbonylmethoxyphenylacetaldehyd mit einem Siedepunkt von 135°C/O,2 mm Hg (Badtemperatur: 155⁰C) erhalten wurden. Es wurden 0,42 g Kaliumhydroxyd mit 0,5 cnr Wasser verdünnt und 10 cnr Äthanol, 5,4 g Benzaldehyd und dann 1 cnr einer 27$-igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt beziehungsweise geschüttelt und in einem Eis/Salz-Bad auf eine Innentemperatur unter 5⁰C gekühlt. Es wurde 1 g 2-Äthoxycarbonylmethoxyphenylacetaldehyd allmählich zugesetzt, worauf unmittelbar die Zugabe von 1 cm einer 27$-igen Kaliumhydroxydlösung folgte; abwechselnde Zugaben von 1 g 2-Äthoxycarbonylmethoxyphenylacetaldehyd und 1 cnr der 27$-igen Kaliumhydroxydlösung wurden bis zu einer Gesamtmenge der erstgenannten Verbindung von 10 g wiederholt« Danach wurde die Mischung 12 Stunden lang bei 0°C stehengelassen. Es "wurden 100 cm Wasser zugeseiizi; und die wäßrige Suspension wurde mit Toluol extrahiert» Dann wurde die wäßrige Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 cm wasserfr.eiem

- 23 -5098^3/0930

Methanol gelöst, es wurde 1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Lösung wurde 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Methanol wurde abdestilliert, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, aus welchem sich beim Lösen in Methanol 5 g K-(2-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-zimtaldehydkristalle mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 97⁰C ausschieden.

Beispiel 2
Verfahrensweise A)
a) 4-Benzyliden-A -chromen-2-carbonsäure

Es wurden 2,8 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltener

2 3

4-Benzyliden-A -chromen-2~carbonsäuremethylester mit 50 cm Äthanol behandelt und danach wurde eine 0,5 g Natriumhydroxyd in 20 cnr Wasser enthaltende Lösung zugesetzt. Dann wurde die Mischung 1 Stunde lang auf 50 bis 60⁰C erwärmt und die erhaltene Lösung unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt.

Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann mit Salzsäure angesäuert, wodurch 2,1 g 4-Benzyliden-

-Ä -ehromen-2-carbonsäure erhalten wurden.

b) 4-Chromon-2-carbonsäure

4-Benzyliden-A -chromen-2-carbonsäure ergab durch Behandlung mit Chromsäureanhydrid in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben 4-Chromon-2-carbonsäure.

6098^3/0930

Verfahrensweise B) a) 4-Benzyliden-A -chromen-2-carbonsäure

Es wurden 3,1 g ^~(2-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-

-zimtaldehyd, welche wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten

■χ ..
wurden, mit 50 cnr Äthanol behandelt und dann wurde eine

3
0,5 g Natriumhydroxyd in 20 cm Wasser enthaltende Lösung zugesetzt. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang auf 50 bis 60 C erwärmt und die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, worauf 30 cm Wasser zugesetzt wurden und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und dann eingedampft und zum Rückstand wurden 1 g Triäthylamin und 3 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde einige Stunden auf 105 bis 110⁰C erwärmt und dann auf Raumtemperatur gebracht und das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter Vakuum abgedampft. Es wurden Wasser und Eis zugesetzt und die Mischung wurde mit SaIz-

2 säure angesäuert, wodureh 4-Benzyli<ien--A -chromen-2-carbonsäure ausfiel.

b) 4-Chromon-2-carbonsäure

4-Benzyliden-4 -chromen-2-carbonsäure ergab durch Behandlung mit Chromsäureanhydrid in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben 4-Chromon-2-carbonsäure.

5098A3/0930

Beispiel 3
Natriumsalz von 4-Chromon~2-carbonsäure

Es wurden 1,3 g wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltene

ρ
4-Benzyliden-Zk -chromen-2-earbonsäure in einer Lösung von 25 cnr einer 0,2 η Natronlauge gelöst. Die Mischung wurde auf eine niedere Temperatur gebracht und dann wurden 5,2 Mol Ozon eingeleitet. Als die Zugabe beendet war, wurde die Lösung mit Raney-Niekel behandelt und filtriert. Die filtrierte Lösung wurde mit Äthyläther extrahiert und die wäßrige Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und es wurde immer wieder Äthanol zugesetzt. Durch Kühlen wurde 0,8 g des Natriumsalzes von 4-Chromon-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 4

a) 6-Methyl-4-benzyliden-^ -chromen-2-carbonsäure-

methylester

Unter wie im Beispiel 1 angegebenem Arbeiten wurden 6 g

<K-(5-Methyl-2-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-zimtaldehyd

2 cyclisiert, wodurch 3,5 g 6-Methyl-4-benzyliden-A -chromen- -2-carbonsäuremethylester erhalten wurden.

b) 6-Methyl-4-chromon-2-carbonsäuremethylester

6-Methyl-4-benzyliden-A -chromen-2-carbonsäuremethylester ergab durch Oxydation mit Chromsäureanhydrid in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben 6-Methyl-4-chromon-2-carbonsäuremethylester.

- 26 -5098^3/0930

Der als Ausgangastoff verwendete ö(-(5-Methyl-2-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-zimtaldehyd ist wie folgt erhalten worden:

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch von 11 g o-Allyl-p-kresol (J₀ Org«, Chem., 5., 212) ausgegangen, welche mit Monobromessigsäureäthylester zu 15 g 5-Methyl- -2-äthoxycarbonylmethoxyallylbenzol umgesetzt wurden. Dann wurden 11 g 5-Methyl-2-äthoxycarbonylmethoxyallylbenzol ozonisiert und 7 g 5-Methyl-2-äthoxycarbonylmethoxyphenyl~ acetaldehyd isoliert« Durch Kondensation von.10 g 5-Methyl- -2-äthoxycarbonylmethoxyphenylacetaldehyd mit Benzaldehyd und darauffolgende Umesterung mit Methanol wurden 6 g K-(5-Methy1-2-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-zimtaldehyd isoliert.

Beispiel 5

ρ ι

a) 1,3-"bis-(2^l-Carboxy-4'-benzyliden-A -chromen-5'-yloxy)-2-hydroxypropan-

dimethylester

Es wurden 45 g 1,3-bis-r(3'-Methoxycarbonylmethoxy-^¹- -benzylidenäthylaldehydo)-phen-1' -yloxyj-2-hydroxypropan in 90 cnr wasserfreiem Toluol und 1 cm wasserfreiem Äthylalkohol gelöst und diese Lösung wurde allmählich zu einer Suspension von 3,5 g Natrium in 20 cnr wasserfreiem Toluol und 50 cnr wasserfreiem Äthyläther zugegeben. Die Mischung wurde auf einer Temperatur von 35 bis 40⁰C gehalten, bis die Zugabe vollständig war. Dann wurde sie nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Zugabe von Methylenchlorid und einer 2 η Salzsäure 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Aus der getrockneten Methylenchloridlösung

- 27 5098^3/0930

ρ ι

schied sich. 1,3-bis-(2' -Carboxy-V -benzyliden-^ -chromen- -5'-yloxy)-2-hydroxypropandimethylester aus.

b) 1,3-bis-(2'-Carboxychrom-V-on-5'-yloxy)- -2-hydroxypropandimethylester

Zu einer Lösung von 10 g 1,3-bis-(2' -Carboxy-4·' -

2'

-benzyliden-,Α -chromen-5' -yloxy) -2-hydroxypropandimethylester in 30 cm wasserfreiem Pyridin wurden 25 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit einer 2 η Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. So wurde

2' 1,3-bis-(2'-Carboxy-4'-benzyliden-Δ -chromen-5'-yloxy)- -2-acetoxypropandimethylester erhalten.

Es wurden 10 g 1,3-bis-(2^f-Carboxy-V -benzyliden-

-Δ -chromen-5¹-yloxy)-2-acetoxypropandimethylester mit 300 car einer 50%-igen Essigsäure behandelt und dabei auf 50 bis 60⁰C erwärmt, worauf eine Lösung von 9 g Chromsäureanhydrid in 200 cnr Wasser zugesetzt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser, Kaliumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde 1,3-bis-(2' -Carboxychrom-4-¹ -on-5¹ -yloxy)-2-acetoxypropandimethylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 220 G und einem R_f-Wert von 0,55 (in Äthylacetat) erhalten.

Die Verseifung des 1,3-"bis-(2' -Carboxyehrom-4¹ -on- _5« -yloxy)-2-acetoxypropandimethylesters ergab 1,3-"bis- -(2¹ -Carboxychrom-4-¹ -on-5¹ -yloxy)-2-hydroxypropan, welches mit Methylalkohol zu 1,3-bis-(2'-Carboxychrom-V-on-5¹- **yloxy)-2-hydroxypropandimethylester verestert werden konnte.

- 28 5098A3/0930

Das als Ausgangsstoff verwendete 1,3-DiS-Rj¹ -Methoxycarbonylmethoxy-2' -benzylidenäthylaldehydo)-phen-1' -yloxyj -2-hydroxypropan ist wie folgt erhalten worden:

Es wurden 30 g 2-Allylresorcin, welche nach Beilstein (4-, Auflage, 6_, 5 020) hergestellt worden sind, mit 200 cnr Aceton behandelt und es wurden 18 g Chloressigsäureäthylester und 20 g Kaliumbicarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde etwa 20 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf das Aceton durch Destillation entfernt wurde, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen wurde und die organische Schicht wiederholt mit Wasser extrahiert wurde. Die Methylenchloridlösung wurde getrocknet und das erhaltene 2-Äthoxycarbonylmethoxy-6-hydroxyallylbenzol wurde unter Hochvakuum bei etwa 130⁰C destilliert. Das Produkt hatte einen R„-Wert von etwa 0,4-6 (in einem Gemisch von Benzol und Äthyläther im Volumverhältnis von 9 : 1).

Es wurden zu einer Lösung von 47,25 g 2-Äthoxycarbonyl-

methoxy-6-hydroxyallylbenzol in 100 cm wasserfreiem Äthylalkohol eine Lösung von 6,8 g Natriumäthylat in 100 cm wasserfreiem Äthylalkohol und ferner 9»3 g Epichlorhydrin zugegeben. Dann wurde die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, der Äthylalkohol entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene organische Lösung wurde mit Wasser extrahiert und dann eingedampft. Nicht umgesetztes 2-Äthoxycarbonylmethoxy-6- -hydroxyallylbenzol wurde unter Hochvakuum abdestilliert und so wurde 1,3-bis-[(2' -Allyl-3'-äthoxycarbonylmethoxy)- -phen-1'-yloxy]-2-hydroxypropan mit einem R_f-Wert von etwa 0,27 (in einem Gemisch von Benzol und Äthyläther im Volum-' verhältnis von 9:1) erhalten.

- 29 -

509843/0930

Zu einer Lösung von 40 g 1,3-bis-[(2'-Allyl-3¹-äthoxycarbonylme thoxy)-phen-1'-yloxy] -2-hydroxypropan in 40 cm* wasserfreiem Pyridin wurden 100 g wasserfreie Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde 12 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Sie wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit einer 2 η Salzsäure und Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Es wurde ein Niederschlag von 1,3-bis- - I (2'-Allyl-3¹-äthoxycarbonylmethoxy)-phen-1'-yloxyJ-2- -acetoxypropan mit einem R,,-Wert von etwa 0,4-7 (in. einem Gemisch von Benzol und Äthyläther im Volumverhältnis von 9 ; 1) erhalten.

Es wurde eine Lösung von 40 g 1,3-bis-[(2'-Allyl-3¹- -äthoxycarbonylmethoxy) -phen-1 '-yHoxyj -2-acetoxypropan in 400 cnr wasserfreiem Methylenchlorid mit Ozon gesättigt, wobei die Mischung in einem Bad von Aceton und Trockeneis gehalten wurde. Dann wurden 120 g Zink und eine Mischung von 60 cur Essigsäure und 15 cnr Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde einige -Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt, filtriert und mit einer Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1,3-bis-|_(2' -Äthylaldehydo-3' -äthoxycarbonylmethoxy)-phen- -1'-yloxy]-2-acetoxypropan mit einem R^-Wert von 0,5 (in. einem Gemisch von Benzol und Äthyläther im Volumverhältnis von 1:1) erhalten.

Es wurden zu einer Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 150 cnr⁵ Wasser 500 cnr Äthylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde auf etwa O⁰C gebracht und es wurde langsam eine Mischung von 33 g 1,3-bis-[(2'-Äthylaldehydo-3¹-äthoxy- · carbonylmethoxy)-phen-1'-yloxy]-2-acetoxypropan und 64 g Benzaldehyd zugesetzt. Die Lösung wurde 12 Stunden lang stehengelassen, worauf 50 g Kaliumbicarbonat zugesetzt wurden. Die Mischung wurde unter Vakuum eingedampft und das

- 30 509843/0930

Lösungsmittel und der Benzaldehydüberschuß wurden entfernt. Der Rückstand wurde in 1 000 cm Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde nach dem Ansäuern mit Salzsäure mit Äthylacetat extrahiert und der erhaltene Rückstand wurde mittels Methanol und p-Toluolsulfonsäure zu 1 ,3-DiS-[Cj¹ -Methoxycarbonylmethoxy-2' -benzylidenäthylaldehydo)-phen-1'-yloxy]-2-hydroxypropan mit einem R^-Wert von etwa 0,9 (in Äthylacetat) umgeestert.

Beispiel 6

pi

a) 1,3-bis-(2'-Carboxy-^¹-benzyliden-Δ. -chromen- -5'-yloxy)-2-acetoxypropan

Es wurden 32 g durch Verseifen des entsprechenden

im Beispiel 5 beschriebenen Dimethylesters erhaltenes

2' 1,3-bis-(2' -Carboxy-·^¹ -benzyliden-4 -chromen-5' -yloxy)- -2-hydroxypropan mit Pyridin und Essigsäureanhydrid behandelt, wodurch 1,3-bis-(2'-Carboxy-^'-benzyliden-^ -chromen- -5'-yloxy)-2-acetoxypropan erhalten wurde.

to) Dinatriuaaalz von. 1,3—bis—(2'

chrom-4'-on-5¹-yloxy)-2-hydroxypropan

Es wurden 33 g 1,3-bis-(2'-Carboxy-^'-benzyliden-

2' N 3

-^ -chromen-5'-yloxy)-2-acetoxypropan mit 500 cur einer 0,2 η Fatriumhydroxydlösung behandelt und auf eine niedrige Temperatur gebracht. Die gekühlte Lösung wurde mit der theoretischen Menge Ozon behandelt und nach Beendigung der Zugabe wurde Raney-Nickel zugegeben, worauf filtriert · wurde. Die Lösung wurde mit Äthyläther extrahiert und zur wäßrigen Lösung wurden 4·,4· g Natriumbicarbonat zugegeben.

- 31 -509843/0930

Aus der wäßrigen Lösung wurde durch Einengen das Dinatriumsalz von 1,3-bis-(2'-Carboxychrom-V-on-5¹-yloxy)-2- -hydroxypropan erhalten.

Patentansprüche

S09843/0930

Claims

Patentansprüche

Λ.) J 4-Substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel

C-O-A

worin R für Wasserstoff, Halogen, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogene, Hydroxygruppen und/oder niedere Alkoxyreste substituierten, niederen Alkylrest, insbesondere Methylrest, oder eine, gegebenenfalls mt einer, gegebenenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls durch eine Ätherbindung am anderen Ende symmetrisch an eine Chromenstruktur von gleicher Formel gebundenen, Alkylkette mit 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen verätherte, Hydroxygruppe steht, A Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, eine Ammoniumgruppe, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet und R^ und R2 , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedere

- 33 -

5098^3/0930

Alkylreste, gegebenenfalls durch Λ oder mehr Halogene, Hydroxygruppen, niedere Alkylreste, niedere Halogenalkylreste, niedere Hydroxyalkylreste und/oder niedere Alkoxyalkylreste substituierte, Phenylreste beziehungsweise Cycloalkylreste bedeuten oder R^ und Ro zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein alicyclisches Ringsystem bilden.

2.) 4-Substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der gegebenenfalls vorliegende Substituent beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten der Alkylkette, durch welche die Hydroxygruppe, für die R stehen kann, veräthert sein kann, 1 oder mehr Hydroxygruppen ist beziehungsweise sind.

3.) 4—Substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate nach Anspruch 1 oder 2 der Formel

C-O-A

Alk

O C

509843/0930

worin A wie im Anspruch 1 festgelegt ist und Alk für eine, gegebenenfalls hydroxysubstituierte, Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

4—Substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte Alkylengruppe, für welche Alk stehen

kann, eine solche der Formel - C - C - C - ist.

H₂ I H₂

OH

5·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4- als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, vorzugsweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln beziehungsweise Trägern.

6.) Verfahren zur Herstellung der 4— substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate nach Anspruch 1 bis 4·, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

- 0 - A,

IV

509843/0930

worin R, R^ und Rp wie im Anspruch 1 festgelegt sind und A^ für einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, mit einem Cyclisierungsmittel cyclisiert und gegebenenfalls die so erhaltenen 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel

worin R, R_x, und R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Ay. wie oben festgelegt ist, in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführt.

5098A3/0930

7.) Verfahren zur Herstellung von Chrom-^t— on-2-carbonsäurederivaten der Formel

C-O-A

worin H und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-substituierte Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel

C-O-A,

509843/0930

worin E, R^ und R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt sind und A,, wie im Anspruch 6 festgelegt ist, gegebenenfalls nach ihrer in an sich bekannter Weise durchgßführten Überführung in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, worauf man gegebenenfalls erhaltene Chrom-4—on-2-carbonsäureester gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführt.

8.) Verfahren zur Herstellung der Chrom-4-on-2-carbonsäurederivate nach Anspruch 7, worin R und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

IV

5098A3/0930

worin R, R^ und R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt sind und A^ wie im Anspruch 6 festgelegt ist, mit einem Cyclisierungsmittel zu 4-substituierten Chromen-2- -carbonsäurederivaten der Formel

r—C-O-A,

worin R, R^ und R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt sind und A^ wie im Anspruch 6 festgelegt ist, cyclisiert und die so erhaltenen Verbindungen, gegebenenfalls nach ihrer in an sich bekannter Weise durchgeführten Überführung in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, worauf man gegebenenfalls erhaltene Chrom- -4—on-2-carbonsäureester gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführt.

9.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyclisierungsmittel Natrium in Gegenwart eines niederen Alkanoles verwendet.

- 39 -

09843/0930

10·) Verfahren nach Anspruch 7 "bis 9 zur Herstellung der Chrom-4—on-2-carbonsäurederivate der Formel I, bei welchen A einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel V als solche mit dem Oxydationsmittel umsetzt.

11.) Verfahren nach Anspruch 7 bis 9 zur Herstellung der Chrom-4—on-2-carbonsäurederivate der Formel I, bei welchen A Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4—substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate der Formel V durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien Säuren überführt und diese mit dem Oxydationsmittel umsetzt.

12.) Verfahren nach Anspruch 7 bis 9 zur Herstellung der Chrom-4—on-2-carbonsäurederivate der Formel I, bei welchen A eine Ammoniumgruppe, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4— substituierten Chromen- -2-earbonsäurederivate der Formel V durch Hydrolyse und Salzbildung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ammonium-, Alkalimetall- beziehungsweise Erdalkalimetallsalze überführt und diese mit dem Oxydationsmittel umsetzt.

15.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 12 zur Herstellung der 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivate nach Anspruch 3 oder 4- beziehungsweise Chrom-4—on-2- -carbonsäurederivate der Formel

509843/0930

A-O-C

Alk

C-O-A

worin A wie im 'Anspruch 1 festgelegt ist und Alk wie im Anspruch 3 oder 4- festgelegt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Cyclisierung Verbindungen der Formel

A_x, - O -

= 0

worin E^ und R^ wie im Anspruch 1 festgelegt sind, A^i wie im Anspruch 6 festgelegt ist und Alk wie im Anspruch 3 oder 4 festgelegt ist, einsetzt und zur Umsetzung mit einem Oxydationsmittel 4—substituierte

- 41 -

509843/0930

Chromen-2-carbonsätirederivate der Formel

C-O-A,

XII

Alk

O O

worin R,, und R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt sind, Ay, wie im Anspruch. 6 festgelegt ist und Alk wie im Anspruch 3 oder 4 festgelegt ist, gegebenenfalls nach ihrer in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführung in die entsprechenden freien 2-Carbonsäuren beziehungsweise deren Ammonium-, Alkalimetall- beziehungsweise Erdalkalimetallsalze, verwendet.

V.erfahren nach Anspruch 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man im Falle der Verwendung von 4-substituierten Chromen-2-carbonsäurederivaten beziehungsweise Chrom-4-on-2-carbonsäurederivaten, bei welchen R für eine freie Hydroxygruppe oder eine hydroxysubstituierte Alkylkette steht, als Ausgangsmaterialien diese in an den Hydroxygruppen

- 42 -

509843/0930

geschützter Form einsetzt und zur Gewinnung der Produkte die Schutzgruppen unter Wiederherstellung der freien Hydroxyfunktionen entfernt.

Verfahren nach Anspruch 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen der Formel XI beziehungsweise XII solche, bei welchen Alk für eine, gegebenenfalls geschützte, substituierte Alkylengruppe der Formel
H

- C - C - C - steht, verwendet, wobei man die ge-H₂ I H₂

OH

gebenenfalls vorliegende Schutzgruppe zur Gewinnung der Produkte unter Wiederherstellung der freien Hydroxyfunktion entfernt.

Verfahren zur Herstellung der Chrom-4-on-2-carbonsäurederivate der Formel I, bei welchen A Wasserstoff, eine Ammoniumgruppe, ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

- OH

IVa

509843/0930

worin R, R^ und Ro wie im Anspruch 1 festgelegt sind, mit Natriumhydroxyd oder einem tertiären Alkylamin in die entsprechenden Natrium- beziehungsweise Trialkylammoniumsalze überführt und diese in Gegenwart von Essigsäureanhydrid zu Verbindungen der Formel

worin R, R^ und Rp wie im Anspruch 1 festgelegt sind, cyclisiert und die so erhaltenen Verbindungen, gegebenenfalls nach deren in an sich bekannter Weise erfolgenden Überführung in Ammonium-, Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze, oxydiert.

Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen der Formel IVa solche der Formel

- 44- -

509843/0930

HO -

Il

Alk

O _ C - C - OH

XIa ,

worin R/j und R₂ ^w^^e ^^m Anspruch 1 festgelegt sind und Alk wie im Anspruch 3 oder A festgelegt ist, verwendet.

18.) VerJahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen der Formel XIa solche, bei welchen Alk für eine, gegebenenfalls geschützte, substituierte Alkyliden-

gruppe der Formel -C-C-C- steht, verwendet,

H₂ j H₂

OH

509843/0930

wobei man die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe zur Gewinnung der Produkte unter Wiederherstellung der freien Hydroxyfunkt ion entfernt.

509843/0930