DE2614306A1

DE2614306A1 - Verfahren zur herstellung von isobutylphenylverbindungen

Info

Publication number: DE2614306A1
Application number: DE19762614306
Authority: DE
Inventors: Tiberio Bruzzese; Maurizio Cambieri; Rodolfo Ferrari
Original assignee: Prodotti Antibiotici SpA
Current assignee: Prodotti Antibiotici SpA
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1976-04-02
Publication date: 1976-10-21
Also published as: GB1480971A; JPS51122037A; AR208028A1; FR2306191B1; FR2306191A1

Description

26H306

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wiuckmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke

Dipl.-Ing. F. AAVeιckmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

Case F.3342/P.-(SPA 067) HtM/th

SPA Societa Prodotti Antibiotici, S.p.A., 8, Via Biella, 20143 Mailand/Italien

Verfahren zur Herstellung von Isobutylphenylverbindungen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isobutylpheny!verbindungen und insbesondere zur Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) und dessen niedrigerem Homologen, der 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure (Ibufenac), sowie die dabei erhaltenen Produkte.

Unter den wegen ihrer analgetisehen, antiphlogistischen und antipyretischen Wirkungen therapeutisch verwendeten Phenylalkancarbonsäuren besitzt die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure eine besondere praktische Bedeutung, da sie, wie aus der Literatur bekannt ist, eine hohe Wirkung mit einer hohen Verträglichkeit vereinigt, eine Eigenschaft, die vielen therapeu-

H f j 9 8 U 3 1 1 1 R 2

ORIGINAL INSPECTED

tisch verwendeten antiphlogxstisch und antipyretisch wirkenden Verbindungen nicht eigen ist, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, den Derivaten von N-(2,3-XyIyI) anthranilsäure (Mefenaminsäure) und Indomethacin.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur chemischen Herstellung dieser Verbindungen bekannt; dennoch besteht ein Bedürfnis dafür, nicht nur die vorhandenen Methoden zu verbessern, sondern auch neue und vorteilhafte Methoden zu entwickeln.

Verfahren, die in technischem Umfang durchgeführt und üblicherweise zur Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure angewandt werden, sind beispielsweise in der GB-PS 971 700 und den FR-Patentschriften 1 549 758 und 1 545 270 beschrieben. Diese Verfahren können durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden:

κ i! U B U Ί / 1 1 B 2

1) 1-CH₀-C₁-H₁. X-C₄H₉-C₆H₄-CH₂Cl

'4"9

ZnCl,

CT5 O CD OO

NaNH

a) X-C₄H₉-C₆H₄-CH₂CN

₇ >X CH-, J

>X-C₄H₉-C₆H₄-CH-CN i—;>X-C₄H₉-C₆H₄-CH-CN

Na

CH,

Hydrolyse

X-C.H_Q-C,H.-CH-COOH
y b 4 ,

b) i-C,Hq-C^H,,-CH₀CN ^-C₄H₉-C₆H₄-CH₂-COOH X-C₄H₉-CgH₄-CH₂-COOAt

₄H₉-C₆H₄-CH₂

(AtO)₂C0

X-C₄H₉-CgH₄-C (COOH ) ₂<CH-,

Hydrolyse CH₃J

Na OAt

X-C₄H₉-C₆H₄-C (COOXt) ₂ <j_?i0^ X-C₄H₉-C₆H₄-CH (COOÄt)

CH-,

X-C₄ H₉-C₆H₄-C-COOH CH „

Willgerodt-

Methylierung über den

2) i-C H-CH -C-CH Reaktion \ . mow Malonsäureester χ .-^_{n p} „ „„ _pnn„

Z) χ C₄H₉ C₆H₄ C CH_{3 + Hydols} >± C₄H₉ CgH₄ CH₂-COOH _(siehe 1b) ^x-C₄H₉-CgH₄-CH-COOH

H-CH -C-CH ₄H₉ C₆H₄ C CH_{3 + Hydrolyse} >± C₄H₉ CgH₄ CH₂

_(siehe 1b)

₄H₉-CgH₄

CD CO CO

Darzens-

H H

3) 1-CH₀-C^-C-CH, Kondensation^ i__{c H C},H₄-C-C-COOR i^iL_> i-(

*6"4 „ ^3 ROH 0

₄H₉-C₆H₄-C-^

1-C₄H₉-C₆H₄-CH £ COOH

?^H3 Oxidation

H H

CH.

1-C₄H₉-C₆H₄-CH
CHO

K₃ 4) 1-C₄H₉-CgH₄-C-CH,

KCN

(NH₄)

-> i-C

CH.

/7 Hydrolyse \ . _.

NH NH

CH-

NH,

Methylierung

CH.

1-C₄H₉-C₆H₄-C-COOH 1-C₄H₉-CgH₄-C-COOH
H ]'

CO CD OO

Das Verfahren 1 leidet an dem praktischen Nachteil, daß Ausgangsmaterialien, wie Cyanide, erforderlich sind, die nicht nur toxisch, sondern auch derart löslich und flüchtig sind, daß das gesamte Verfahren gefährlich wird und den Einsatz von ausgewähltem Fachpersonal erfordert.

Das Verfahren 2 wendet die Willgerodt-Reaktion zur Bildung der entsprechenden Phenylessigsäure an. Diese Reaktion besitzt den iSlachteil, daß hohe Temperaturen und häufig hohe Drücke und langwierige und 'komplizierte Methoden zum Isolieren des Produkts angewandt werden müssen, was geringe Ausbeuten zur Folge hat. Diese Tatsache zusammen mit der Tatsache, daß die Methylierung über den Malonester ausgehend von der Säure nicht weniger als fünf Stufen erfordert, sind Ursachen für die hohen Produktionskosten.

Das Verfahren 3, das Vorteile gegenüber den beiden ersten Verfahren besitzt, erfordert spezielle und kostspielige Methoden zur Reinigung der Zwischenprodukte, die zur Herstellung eines reinen Produkts notwendig sind.

Es wurde nunmehr ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(5-Isobutylphenyl)-propionsäure gefunden, bei dem keine gefährlichen Ausgangsmaterialien, wie Cyanid, eingesetzt werden müssen, das zu hohen Ausbeuten führt und zusätzlich die Anwendung von Verfahrensstufen umfaßt, die in sehr kurzen Zeitdauern durchgeführt werden können.

Das Verfahren beruht auf der Einwirkung von Thalliumsalzen in oxidierter Form auf 4-Isobutylacetophenon oder 4-Isobutylpropiophenon, wobei diese Einwirkung eine oxidative Umlagerung zur Folge hat. Der Reaktionsmechanismus ist nicht vollständig geklärt, umfaßt jedoch wahrscheinlich eine säurekatalysierte Enolisierung, gefolgt von einer Thalliumanlagerung und der Zersetzung des instabilen Zwischenprodukts, wobei eine Wanderung der Arylgruppe und eine gleichzeitige Reduktion von Thallium zu Thallium erfolgt.

B f J 9 8 4 'λ I 1 Ί 6 2

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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Isobutylphenylverbxndungen der allgemeinen Formel I

H-C

CH - CH₂ (S y CH - COOH (I)

H₃C ^ ^y R

in der R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH - CH₂-Y ) CO - R¹ (II)

H₃C

in der R¹ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt, mit einem Alkanol in Gegenwart eines Salzes des dreiwertigen Thalliums zu einem Ester der allgemeinen Formel III umsetzt

^H3^C

CH- CH₂—U y— CH - COOAIk (III)

in der Alk eine Alkylgruppe darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und diese Verbindung zu der gewünschten Säure hydrolysiert.

Dieses Verfahren führt in Abhängigkeit von dem eingesetzten Ausgangsmaterial direkt zu 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure oder 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure.

Als Ergebnis erzielt man im Vergleich zu den herkömmlichen Methoden eine wesentliche Verminderung der Verfahrensstufen.

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A) Wenn man 4-Isobutyl-acetophenon als Ausgangsmaterial einsetzt, ist auch möglich, in sehr vorteilhafter Weise nach der Durchführung einer einzigen Stufe die 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure (Ibufenac) zu isolieren, die pharmazeutisches Interesse besitzt, die jedoch auch unter geeigneten Bedingungen methyliert werden kann. Diese Methode hat den Vorteil, daß nur drei Stufen erforderlich sind, die auf nur zwei Stufen reduziert werden können, wenn die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure hergestellt werden soll, wobei man von dem gleichen Ausgangsmaterial ausgeht wie die anderen Synthesen, jedoch zur Herstellung des gleichen Produkts eine minimale Anzahl von Stufen benötigt.

Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:

II III

₄₉₆₄

CH

4-Isobutylacetophenon wird erfindungsgemäß in 2-(4-Isobutylphenyl) essigsäuremethylester umgewandelt, indem man dreiwertiges Thallium, das üblicherweise in Form des Nitrats eingesetzt wird, in alkanolischer Lösung und vorzugsweise in saurer methanolischer Lösung eingesetzt. Man kann eine große Vielzahl von Lösungsmitteln verwenden, insbesondere die Alkohole, in denen das Thallium(III)-salz löslich ist. Die Reaktion kann durch eine starke Mineralsäure, beispielsweise Perchlorsäure, katalysiert werden. Die Reaktion kann zwischen -10°C und der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels variieren, wobei die optimalen Bedingungen von der eingesetzten Thalliumverbxndung und dem Lösungsmittel abhängen. Die· Reaktionszeit ändert sich entsprechend

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" ⁸ " 26U306

beträgt jedoch in allen Fällen lediglich Stunden.

Der in dieser Weise erhaltene Ester wird unter Anwendung irgendeiner der üblichen Hydrolysemethoden in wässrigem Medium, vorzugsweise in alkalischer Phase oder alternativ in einem sauren

ι
Medium, zu der entsprechenden Säure hydrolysiert. In beiden Fällen ist es von Vorteil, daß die direkte Hydrolyse ohne die Isolierung des Esters möglich ist.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß es auch von Vorteil ist, die Hydrolyse nach der Isolierung des Esters in spezieller Weise durchzuführen, indem man in einem wasserfreien Medium mit Kalium-tert.-butylat in einem polaren oder nichtpolaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel tert.-Butanol, Benzol oder Diäthyläther, arbeitet.

Die Methylierung in der (/-Stellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure, die in den oben erwähnten Patenten in keiner Weise als durchführbar beschrieben oder durchführbar erachtet wird, hat sich als möglich gezeigt, wenn man in wasserfreiem flüssigem Ammoniak arbeitet, wobei man basische Kondensationsmittel, beispielsweise Natriumamid oder Kaliumamid und ein ₍ Methylierungsmittel, beispielsweise Methyljodid, einsetzt.

Wenn die 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure in der oben beschriebenen Weise durch Hydrolyse in einem' wasserfreien Medium unter Einsatz von Kalium-tert.-butylat gebildet worden ist, kann die Methylierung direkt ohne Isolierung der Säure durchgeführt werden.

Es ist hervorzuheben, daß die Methylierung nur unter Verwendung von in situ aus metallischem Natrium oder metallischem Kalium in flüssigem Ammoniak gebildetem Natriumamid oder Kaliumamid möglich ist, wobei man gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel als Verdünnungsmittel zusetzt.

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Die Wirksamkeit und die Neuheit dieses Methylierungsverfahrens ergibt sich anhand der folgenden Überlegungen: Wenn man Natriumamid in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol/ Toluol oder Xylol einsetzt, so erzielt man keine positiven Ergebnisse; man erhält auch negative Ergebnisse, wenn man die üblichen Kondensationsmittel einsetzt, wie Natriumhydrid und Alkoholate. Zusätzlich ist es weder mit Natrium und flüssigem Ammoniak noch mit anderen üblichen Kondensationsmitteln möglich, die Derivate der 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure, beispielsweise den Methylester dieser Säure, zu methylieren, was im Gegensatz zu den Angaben der GB-PS 971 700 steht, in der die Möglichkeit der Methylierung des Esters mit Natriumhydrid angesprochen wird. Hierdurch wird ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ersichtlich/ da es hierdurch möglich ist, die 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsaure direkt mit ausgezeichneten Ausbeuten zu methylieren, so daß man das gewünschte Endprodukt erhält.

B) Wenn man andererseits von 4-Isobutyl-propiophenon ausgeht, erhält man direkt die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, wobei die Vorteile dieses Verfahrens noch offensichtlicher sind.

Diese Reaktion kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:

H⁺/CH₃OH CH,,

> X-C₄H _q-Cf-H₄-CH-COOCHo

Hydrolyse. 1-C₄H₉-CgH₄-CH -COOH

4-Isobutyl-propiophenon wird durch die Einwirkung von Thallium in einem Alkanol, vorzugsweise in Methanol, in ähnlicher Weise, wie es oben unter A beschrieben wurde/ in 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäuremethylester umgewandelt. In diesem Fall wird es als geeignet angesehen, die Reaktionstemperatur bei Raumtemperatur zu halten und eine Reaktionszeit von etwa 100 Stunden anzuwenden. Es ist jedoch auch möglich, bei der Siedetemperatur des ange-

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-ίο- 26H306

wandten Lösungsmittels zu arbeiten, so daß die Reaktionszeit auf einige wenige Stunden vermindert werden kann, obwohl in diesem Fall die Ausbeute geringer ist. Der erhaltene Ester wird in einem wässrigen Medium in üblicher Weise hydrolysiert und

ergibt direkt das gewünschte Produkt.

Aus den obigen Ausführungen ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Syntheseverfahrens im Vergleich zu den herkömmlichen Methoden deutlich ersichtlich, da neben einer erheblichen Verminderung der Verfahrensstufen Reaktionen angewandt werden, die leicht und in einfacher Weise durchgeführt werden und die keine komplizierten Verfahren zur Isolierung und Reinigung des Endprodukts erfordern und hohe Ausbeuten erzielen.

Die Salze des dreiwertigen Thalliums sind ohne weiteres zu erhalten und billig, da sie bei technischen Verfahren zur Behandlung von Pyrit und zur Herstellung von Zink als Nebenprodukte anfallen.

Weiterhin wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine weniger toxische, weniger lösliche und weniger flüchtige Substanz eingesetzt, so daß die Probleme der Umweltverschmutzung und der j Reinigung von industriellen Abströmen erheblich erleichtert werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Man löst 139 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat in 70 ml Methanol und gibt 142 ml 70%ige Perchlorsäure und 50 g 4-Isobutyl-acetophenon zu. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während einer Stunde in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur werden das im Verlaufe der Reaktion gebildete Thallium(I)-nitrat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs abfiltriert und das Filtrat mit ..etwa 4 1 Wasser verdürnrt. Das sich ausscheidende öl wird mit

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insgesamt 2 1 Chloroform, die in drei Portionen aufgeteilt werden, extrahiert.

Die Chloroformlösung wird gut mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfernt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, bis man einen öligen Rückstand erhält. Dieses öl wird destilliert und ergibt 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäuremethylester mit einer Ausbeute von 91% der Theorie. Siedepunkt = 82°C/O,8mmHg.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 139 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat in 142 ml 70%iger Perchlorsäure und 710 ml Methanol gibt man 50 g 4-Isobutyl-acetophenon. Man rührt die Mischung während 1 Stunde in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur. Das gebildete Thallium(I)-nitrat wird abfiltriert, wonach das Methanol unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 1200 ml Wasser verdünnt und während 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit insgesamt 600 ml Diäthyläther, der in drei Portionen aufgeteilt wird, extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Entfärben mit Aktivkohle und dem Trocknen wird die Ätherlösung unter vermindertem Druck¹zur Trockene eingedampft und ergibt 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure mit einer Ausbeute von mehr als 80% der Theorie. Schmelzpunkt = 83 bis 85⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 13,9 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat in 14,2 ml 70%iger Perchlorsäure und 70 ml Methanol gibt man 5 g 4-Isobutyl-acetophenon. Man rührt die Reaktionsmischung in einem Stickstoffstrom während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das gebildete Thallium(I)-nitrat wird abfiltriert und das Methanol wird unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert. Nach dem Verdünnen des Destillationsrückstandes mit 50 ml Wasser und Kühlen in einem Eisbad gibt man eine Lösung von 20,4 g Natriumhydroxid in '7.0 ml Wasser langsam zu. Man kocht die

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Lösung während 30 Minuten, kühlt ab und extrahiert mit 50 ml Diäthylather zur Entfernung von Verunreinigungen oder von Spuren von nicht-umgesetztem Material. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure wird die feste 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure ausgefällt, die abfiltriert, mit wenig Wasser und im Vakuum getrocknet wird. Schmelzpunkt = 83 bis 85°C, Ausbeute = 90% der Theorie.

Beispiel 4

Man erhitzt 1 g 2-(4-Isobutylphenyl)-essxgsäuremethylester und 25 ml einer iO%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung mit 5 ml Diäthyläther zur Entfernung von Verunreinigungen und nicht-umgesetztem Material. Das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure führt zu der Abtrennung eines Öls, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, worauf die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft wird und 2-(4-Isobutylphenyl) -essigsäure in Form eines kristallinen Feststoffs mit einer Ausbeute von 93% der Theorie ergibt. Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85⁰C. '

Beispiel 5

Man löst 5 g 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure in 100 ml wasserfreiem, flüssigem Ammoniak. Dann gibt man vorsichtig und in kleinen Portionen 5 g metallisches Natrium zu, das man zu kleinen Stückchen zerschnitten hat. Zwei Stunden nach Beendigung der Zugabe gibt man unter heftigem Rühren tropfenweise 6 g Methyljodid zu. Während dieser Zugabe verändert sich die Farbe der Lösung von Blau zu einem milchigen Weiß. Nach 4 Stunden wird eine Probe der Mischung nach dem Ansäuern durch dünnschichtchromatographische Untersuchung des Ätherextrakts auf die Beendigung der Reaktion hin untersucht (Kieselgel, Elutionsmittel: Benzol/Äthyläther/Essigsäure/Methanol (120/60/18/1) , Entwickler: UV-Licht λ= 254 πιμ oder Besprühen mit Brom-

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kresolgrün). Erforderlichenfalls wird die Reaktionsmischung weiter mit 3 g Natrium und 10 g Methyljodid umgesetzt, um sämtliche Spuren von nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial zu beseitigen. Schließlich wird die Mischung durch Verdampfen des Lösungsmittels auf Raumtemperatur gebracht und dann langsam mit 80 ml Diäthyläther versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser behandelt, wonach die wässrige Phase nach der Abtrennung der organischen Phase angesäuert wird. Es scheidet sich ein öl aus, das sich beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, verfestigt, den man mit einer Ausbeute von 92% der Theorie erhält. Das Material wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76⁰C.

Beispiel 6

Man löst 4 g 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäuremethylester in 20 ml tert.-Butanol. Die erhaltene Lösung gibt man langsam unter j Rühren zu einer Lösung von 4,3 6 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml tert.-Butanol. Man läßt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit 500 ml Diäthyläther» Das sich in Form eines Feststoffs ausscheidende Kaliumsalz wird abfiltriert und mit 100 ml Diäthyläther aufgenomnlen. Dann gibt man 150 ml wasserfreies, flüssiges Ammoniak und 4 g metallisches Natrium unter Rühren portionsweise zu der erhaltenen! Suspension. 2 Stunden nach der Beendigung der Zugabe vermischt man die Reaktionsmischung tropfenweise mit 10 g Methyljodid. Während der Zugabe verändert sich die Farbe der Lösung von Blau zu Milchigweiß. Nach 4 Stunden wird eine Probe der Mischung untersucht, um festzustellen, ob die Reaktion vollständig abgelaufen ist (siehe Beispiel 5). Erforderlichenfalls wird die Reaktionsmischung mit weiteren 2 g Natrium und 5 g Methyljodid umgesetzt, um sämtliche Spuren des nicht-umgesetzten Ausgangsmaterials zu beseitigen.

Schließlich wird die Mischung durch Verdampfen des Lösungsmittels auf Raumtemperatur gebracht und dann langsam mit 50 ml Diäthyl-

6 0 9 8 k Ά I 1 1 B 2 '

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äther versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser behandelt, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert werden. Es scheidet sich ein öl aus, das sich beim Stehenlassen verfestigt und in guter Ausbeute 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure liefert. Das Material wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt farblose¹Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76⁰C.

Beispiel 7

Man löst 24 g 4-Isobutylpropiophenon in 350 ml mit 63 ml 70%iger Perchlorsäure angesäuertem Methanol. Dann gibt man 93 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat im Verlaufe von zwei Portionen zu der Lösung, die mit einem zeitlichen Unterschied von 3 Stunden zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur während 7 Stunden gerührt, wonach man sie während weiterer 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Das gebildete Thallium(I)-nitrat wird abfiltriert, wonach das Filtrat mit etwa 2 1 Wasser verdünnt und mit insgesamt 1 1 Chloroform extrahiert wird, das man in drei Portionen aufteilt. Die Chloroformlösung wird gut mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfernt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert,' bis ein öliger Rückstand zurückbleibt, den man säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Teilchengröße 0,044 mm bis 0,210 mm (70 bis 325 mesh)) reinigt. Die Säule wird mit Benzol eluiert, wobei man die ersten 1000 ml auffängt. Die Benzollösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und ergibt in guter Ausbeute 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäuremethylester, der bei 71°C/O,7mmHg siedet,

Beispiel 8

Man erhitzt 2 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäuremethylester und 40 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.-Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung mit 10 ml Diäthyläther, um die Verunreinigungen zu entfernen. Durch das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure

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wird ein öl ausgeschieden, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Es wird mit Diäthyläther extrahiert, wonach die Ätherlösung gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, getrocknet und zur Trockene eingedampft wird und die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit einer Ausbeute von 92% der Theorie liefert. Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert und e*rgibt farblose Kristalle mit

einem Schmelzpunkt von 74 bis 76⁰C.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können auch durch Umsetzen mit einer Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel

B - (CH₀) - CH - COOH

in der B für eine primäre, sekundäre oder teritäre Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe oder eine Amidinogruppe steht und η eine ganze Zahl mit einem Wert von nicht mehr als 5 bedeuten, in wertvolle Salze überführt werden. Beispiele für solche Aminosäuren sind Lysin und Arginin, die in racemischer oder in optisch aktiver Form eingesetzt werden können. Diese Salze sind wesentlich löslicher als die zu ihrer Herstellung eingesetzten Säuren und wirken auch wesentlich schneller und wirksamer als diese.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Isobutylphenylverbxndungen der allgemeinen Formel I '

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen- Formel II

CO - R' (II)

in der R¹ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt, mit einem Alkanol in Gegenwart eines Salzes des dreiwertigen

ι Thalliums zu einem Ester der allgemeinen Formel III

CH - CH₉-(Z 7—CH - COOAIk (III)

H₃C

umsetzt, in der Alk eine Alkylgruppe darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und diese Verbindung zu der gewünschten Säure hydrolysiert.

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2. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz des dreiwertigen Thalliums Thallium(III)-nitrat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -

kennz eichnet, daß man als Alkanol Methanol einsetzt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit dem Alkanol mit Hilfe einer starken Säure katalysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Perchlorsäure einsetzt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Kalium-tert.-butylat in einem polaren oder einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel bewerkstelligt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel tert.-Butanol, Benzol oder Diäthyläther verwendet.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, in die entsprechende Verbindung, in der R eine Methylgruppe bedeutet, dadurch umwandelt, daß man die Verbindung mit einem Methylierungsmittel in wasserfreiem, flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.

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9. Verfahren nach Anspruch 8,dadurch gek ennz eichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel Natriumamid oder Kaliumamid verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn-

z eichnet, daß man das Natriumamid oder das Kaliumamid in situ aus flüssigem Ammoniak und metallischem Natrium oder metallischem Kalium bereitet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennz eichnet, daß man als Methylierungsmittel Methyljodid einsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennz eichnet, daß man die Methylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels als Verdünnungsmittel durchführt.

13. Isobutylphenylverbindungen, erhältlich nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 12.

14. Salze von Säuren der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1

j mit Aminosäuren der allgemeinen Formel

B - (CH₉) - CH - COOH δ η ,

in der B eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, eine Guanidinogruppe oder eine Amidinogruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von nicht mehr als 5 bedeuten.

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