DE2512886A1

DE2512886A1 - Neue ester der theophyllinyl-7- essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate

Info

Publication number: DE2512886A1
Application number: DE19752512886
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Brenner; Karl Dr Med Credner; Berthold Geisel; Manfred Dipl Chem Dr Tauscher
Original assignee: WUELFING J A FA
Current assignee: WUELFING J A FA
Priority date: 1975-03-24
Filing date: 1975-03-24
Publication date: 1976-09-30
Also published as: DE2559655A1

Description

"Neue Ester der Theophyllinyl-7-essigsäurc, Vci-i'aliren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ester der Theophyllinyl-7-essigsäure der nachstehenden Formel I

CH₃ -N-CO

O R

I j ^CH₂-CO-CH-(CH₂) -0-Acyl OC C-N^ ⁿ

CH CH₃ -N-C-Ni

(D

in der R V/asserstoff oder die Methylgruppe darsteilt, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und "Acyl" die Reste Nicotinoyl-, >Met±iy]pyrazol-5-carboyl-, S-n-Butyl-pyridin-Q-carboyl-, /2-(4'-Chlorphenoxy)-2-merjhyl-propionyl/-, 2-Acetoxybenzoyl- und Theophyllinyl-7-acetyl- bedeutet.

Diese Ester der Theophyllin-7-essigsäure zeichnen sich durch eine Vielzahl von wertvollen pharmakologischen und biochemischen Eigen-

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sch.?ften aus. Insbesondere zeigen sie eine hochsignifikante lipolyseiiemmende V.'irkung, die im Gegensatz zu den meisten anderen Lipolysehemmern nicht die Erscheinung des Rebound-Effektes provozieren. Die Tatsache, daß die esterartig gebundenen biologisch aktiven Carbonsäuren im Gegensatz zu ihrer freien Form und ihren Salzen durch körpereigene Esterasen nur sehr langsam abgespalten werden, verleiht den erfindungsgemäßen Verbindungen einen hervorragenden substanzeigenen Retardeffekt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ent"" ί r~

a) einen Halogenalkylessigsäureester der einen Säurekomponente mit dem Alkalisalz der entsprechenden zweiten Säurekomponente in polaren Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid_/ bei erhöhten Temperaturen umsetzt, oder

b) das Chlorid der entsprechenden zweiten Säurekomponente mit dem Theophyllinyl-7-essigsäure-6>-hydroxyalkylester in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie z.B. sekundären oder tertiären Aminen oder Pyridin, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Benzol, bei höherer Temperatur umsetzt, oder

c) Theophyllin-7-methylen-carboylchlorid mit einem &/-Hydroxyalkylester der zweiten Säurekomponente in geeigneten Kondensationsmitteln, wie z.B. Pyridin, bei Raumtemperatur reagieren läßt, oder

d) Theophyllinyl-7-essigsäure mit dem Chlormethylester der entsprechenden zweiten Säurekomponente in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, bei Raumtemperatur umsetzt.

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Vorzugsweise wird die Verfahrensvariante (a) derart ausgeführt, daß man einen Halogenalkyl-theophyllinyl-7-essigsäureester mit einem Alkalisalz der den Rest "Acyl" in Formel I liefernden zweiten Säurekomponente zur Reaktion bringt.

Die Erfindung betrifft auch Arzneipräparate, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen.

Folgende Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

l-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(5-n-butyl-pyridin-2-carboyloxy)-äthan

10,05 g S-n-Butyl-pyridin^-carboylchlorid-hydrochlorid, l4,ll g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester und 250 ml Benzol werden unter Rühren zum Sieden erhitzt und innerhalb zwei Stunden mit 15,8 g Pyridin versetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml wässriger NapCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na₂SO^ getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 21,1 g eines rotbraunen Öls. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt ist reinweiß und hat einen Schmelzpunkt von 129°C.

IR (KBr)-P: 1750 und 1728 (Ester)

R 0 °i R <·. π / ι η f> 9

Elementaranalyse: CH N O

C₂₁H₂₅N₅O₆ % % % %

ber.: 56,88 5,68 15,79 21,65

gef.: 57,01 5,67 15,64 21,45

Beispiel2

l-/fheophyllinyl-7-methylencarboyloxyJ^?-2-Z2- (4' -chlorphenoxy) -2-methyl-propionyloxyJ^-äthan

26,2 g Theophyllinyl-7-essigsäure werden in 55 ml 2n KOH gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der !Rückstand wird in 250 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 27,7 g /2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-ß-chloräthylester7 6 Stunden unter Rühren auf 120⁰C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 150 ml wässriger NapCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na_?S0h getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 39,4 g eines bräunlichen Öls. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält ein leicht gelbes, zähes öl.

IR (Film)-v> : 1736 (Ester)

0/1059

Elementaranalyse

O₇ C H Cl N O

ber.: 52,67 4,84 7,4o 11,70 23,39

gef.: 52,62 4,8l 7,26 11,66 23,70

B e I s ρ i e-1 3

^-Zil- (4' -chlorphenoxy) -

2-methyl-propionyloxy_7-methan

6,6 g Theophyllinyl-7-essigsäure, 4,1 g Triäthylamin und 7,3 g /2-(4*-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-chlormethylester/ werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml wässriger NapCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na₃SO₄ getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 9,3 g dunkelbraune Kristalle. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt ist reinweiß und schmilzt bei 107°C.

IR (KBr)V : 1755 (Ester)

Elementaranalyse

₇ C H Cl N 0

ber.: 51,68 4,55 7 Sk 12,05 24,09

gef.: 51,43 4,49 7,55 11,92 24,20

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Beispiel 4

I NACHeERElQHTj

1-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan

5β,5 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester, 32 ml Pyridin und 500 ml Chloroform werden unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 42 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid, gelöst in 200 mi Chloroform und 32 ml Pyridin, versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird mit 500 ml Wasser ausgeschüttelt und die Chloroformphase am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 77,1 g fast weiße Kristalle. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 187 C.

IR (KBr) 9: 1715 und 1740 (Ester)

Elementaranalyse
^c17^Hl7^N5°6

ber.: 52,72
gef.: 52,73

H %

4,42 4,52

18,O8 24,78 18,04 24,68

Beispiel 5

2- (Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-3-(nicotinoyloxy)-propan

15.»03 g Nicotinsäure-2-hydroxy-propylester werden in 100 ml Pyridin gelöst und unter Rühren tropfenweise innerhalb einer Stunde mit 21,33 g Theophyllinyl-7-methylen-carboylchlorid in 250 ml Chloroform versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel am Rotationsver- . dämpfer abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufge-

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nachqereichtI

nommen und 3 mal mit je 100 ml wässriger Na^CO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über KapSOj, getrocknete Chloroformphase vjird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält ?8,1 g bräunliches Kristallisat. Das aus Essigsäureäthylester umkristailisierte Produkt schmilzt bei 137°C.

IR (KBrW: 1719 und 1769 (Ester)

Elementaranalyse	ber.:	53	C %	H %	17	N %	0 %	92
^cl8^Hi9^N5°6	gef. :	53	,86	4,77	17	,45	23,	91
		,83	4,88		,36	23,

Beispiel 6

1-(Theophylllnyl-7-methylencarboyloxy)-2-(3-methy1-pyrazol-5-ca.rboyloxy) -äthan

3,15 g 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure werden in 25 ml In KOH gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 6,0 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-chloräthylester 8 Stunden, unter Rühren auf 135°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 50 ml wässriger Na^CO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über NapSOh getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,4 g gelbbraunen Schaum. Das aus V/asser urnkristallisierte Produkt ist reinweiß und schmilzt bei 153/154°C.

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IR (KBr) χ?: 174O und 1720 (Ester)

Elementaranalyse

^Cl6^Hl8^N6°6 CHNO

ber.: 49,23 4,65 21,53 24,59

gef.: 49,05 4,71 21,33 .24,58

Beispiel7

2-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-l-(2-acetoxybenzoyloxy)-äthan

25,4 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester, 32 ml Pyridin und 250 ml Benzol werden unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 20 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 200 ml Benzol versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Chloroform aufgenommen, 3 mal mit je 100 ml wässriger Na₂C0,z-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na₂SOh getrocknete Chloroformphase wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 32,8 g eines rotbraunen zähen Öls. Nach säulenchromatographischer Reinigung werden 23,7 g eines öligen Reinproduktes erhalten.

IR (FIImW: ■ = 1756, I763 (Esterbanden) Elementaranalyse

H N 0

ber.:	54,	05	4,	54	12,	61	28,	80
gef.:	54,	11	4,	45	12,	58	28,	91

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Beispiel 8

l-(Theophyllinyl-7-niethylencarbQyloxy)-2-(2-acetoxyben2oyloxy)-äthan

25*4 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester, 20,0 g 2-Acetoxybenzoylchlorid, 20 g Triäthylamin und 600 ml Methylenchlorid werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird 3 mal· mit je 250 ml gesättigter NaHCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über Ka₂SO^ getrocknete Methylenchloridphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält JJ,5 g eines rötlichen Öls. Das aus Essigsäureäthylester kristallisierte Produkt ist rosafarben und schmilzt bei ll4 bis 119°C.

Elementaranalyse:

C₂₀H₂₀N₄O₈ CHNO

ber.: 5^,O4 h,5^ 12,6l 28,80 53,96 4,51 12,4l 28,72

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Λθ

Beispiel 9

l-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-4-(nicotinoyloxy)-butan

l'8,8g Butan-(1) -/theophyllinyl-(7) -methylencarboylox^/- (4) -öl, 25 ml Pyridin und 36O ml Methylenchlorid werden unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 21 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid gelöst in 25 ml Pyridin und 200 ml Methylenchlorid - versetzt und 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird 3 mal mit je 250 ml Na₂CO,-Lösung ausgeschüttelt. Die über NapSOj, getrocknete Methylenchloridphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 30,1 g eines gelblichen Öls, das durch Ansäuern mit alkoholischer Naphthalin-l,5-disulfonsäure in das Salz übergeführt wird. Das aus Akohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 148 bis 150°C.

Elementaranalyse: CHNO

^c19^H21^lll5 6

ber.: 5^,96 5,05 16,85 23,1²^

gef.: 54,88 5,06 16,7^ 23,08

6 0 9 %h0/1059

Pharmakologische Untersuchungen

Die günstigen pharmakologischen und biochemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden am Beispiel des 1-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthans (Beispiel 4) geschildert.

Diese Verbindung wurde im- Tierversuch an Ratten auf Beeinflussung der Fettstoffwechselparameter FFS (freie Fettsäuren), TG (Triglyceride) und Serumcholesterin untersucht. Es wurden sowohl Dosis-Wirkungs- als auch Zeit-Wirkungsuntersuchungen durchgeführt.

V/ie aus den beiliegenden Tabellen I bis III zu ersehen ist, werden die FFS durch Dosen bis zu 50 mg/kg signifikant gesenkt. Serum-Triglyceride und das Serum-Cholesterin werden ebenfalls in signifikanter Weise erniedrigt (^00 mg/kg) (vgl. Tabellen IV und V), das Serum-Cholesterin allerdings nur kurzfristig ( eine Stunde) (vgl. Tabelle VI).

Die interessantesten Ergebnisse wurden bei der Untersuchung der Zeit-Wirkungsverhältnisse im Vergleich mit äquimolekularen Dosen Nicotinsäure erhalten (vgl. Tabellen VII und VIII und Fig. l). Hierbei zeigte sich, daß der bekannte "Rebound-Effekt" der Nicotinsäure auf die FFS nach äquimolekularen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan innerhalb einer Beobachtungszeit von 8 Stunden nicht auftritt. Nach Applikation der reinen Säure findet dagegen bereits von der zweiten Stunde an ein ständiger Anstieg der

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FFS statt (vgl. Fig. l). Darüber hinaus zeigen die FFS-Werte
nach Gabe der Verbindung der Erfindung zwischen der vierten und fünften Stunde einen nochmaligen erheblichen Abfall unter die
Ausgangswerte. Da die Serum-Triglyceride in weitern Maße von der FFS-Konzentration im Plasma abhängen, ist zu vermuten, daß auch die TG durch diesen Ester langfristig gesenkt werden.

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-JH-

Tabelle

Ratten ο, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion 1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 50 mg/kg p.o., 1 Stunde vor Töten

Freie Fettsäuren

Tier-Nr.	Gewicht/g	pral/ml	KONTROLLE
1 2 3 4 5 h	190 200 225 I85 205 201	0,89 0,80 0,96 0,90 1,02 0,91	(gereinigtes Polyäthy lenoxid MG= ca. 400)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ^fi10	205 220 210 200 I85 I80 I6O 195 155 . 200 191	0,69 0,84 0,56 0,48 0,59 0,87 1,06 0,4l 0,53 0,62 0,67	1-(Theophyllinyl-7-me- thylen-carboyloxy)-2- (nicotinoyloxy)-äthan 50 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten P^O,01

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Tabelle II

Ratten O, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion 1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 100 mg/kg p.o., 1 Std. vor Töten

Freie Fettsäuren

Tier-Nr.	Gewicht/g	pval/ml	KONTROLLE
1	190	1,06 -	(gereinigtes Poly äthylenoxid MG = ca. 400)
2	l8o	1,18
3 4	175 155	1,05 . 1,23
	175	1,13
1	210	0,51
2	i6o	0,64	l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan
3	210	0,59	100 mg/kg p.o.
4 5	i8o 170	0,51 0,62	1 Std. vor Töten
VO	190	0,53
7	i8o	0,46	ρ < 0,001
8	210	0,46
9	185	0,89
	188	0,58

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251288b

Tabelle III

Ratten &, 24 Stunden nüchtern, Xthernarkose, Herzpunktion l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 200 mg/kg p.o., 1 Std. vor Töten

Freie Fettsäuren

Tier-Nr.	Gewicht/g	yuval/ml	Kontrolle
1	230	0,85	(gei&nigtes Poly äthylenoxid MG = ca. 400)
2	235	1,00
3	220	0,89
4 5	220 210	0,95 0,8i
h	223	0,90
1	225	0,46
2	200	0,53	1-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- athan 200 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten p<0,001
3	230	0,47
4	230	0,51
5 6 7 8 9	210 230 220 235 210	0,47 0,47 0,56 O,4o 0,64
10	235	0,44
ⁿl0	223	0,50

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Tabelle IV

(Methode: Boehringer Testbesteck) Ratten ö, YJ Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg per os, 1 Std»vor Töten

Serum- Triglyceride	Tier-Mr.	Gewicht/g	mg %	KONTROLLE	30,1
1	260	84,5	(gereinigtes Poly äthylenoxid	48,7
2	230	57,3	MG = ca. 400)	54,0
3	260	78,8
4	260	83,1
5 6	270 160	67,3 38,7
7	240	106,0
8	220	68,7
9	280	90,2	l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan
10	240	71,6	300 mg/kg per os 1 Std. vor Töten
⁵IO	242	74,6	P<0,05
1	250	40,1
2 3 4	240 26O 240	55,8 55,8 48,7
5 6	230 200	50,1 85,9
7	230	54,4
8	230	70,2
9 :	240
10 j	240 ^!
^fi10	236 '

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Tabelle V Serum-Cholesterin-Bestimmung

25128Bb

(Enzymatischer Farbtest)

Ratten ο, 17 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten

Cholesterin	Tier-Nr.	Gewicht/g	mg %	KONTROLLE	61,62
1	175	65,55	(gereinigtes Poly äthylenoxid MG = ca. 400,	46,80
2	185	62,93	1 Std. vor Töten)
3	190	52,44
4	175	64,24
5 6	180 170	49,82 " 65,55
7	185	77,35
8	160	72,11
9 ·	I65	66,86
10	155	76,04
. ⁵IO	164	65,29	l-(Theophyllinyl-7- me thylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan 300 mg/kg
1	175		p.o. 1 Std. vor Töten
2	160	38,02	p<0,001
3	160	43,26
4 5 6	175 130 l4o	47,20
7	190	52,44 41,95 39,33
8	175	41,95
9	175	45,89
10	180	56,37
⁵IO	166

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Serum-Cholesterin-Bestimmung

Ratten ο, 5 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion 1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg ρ.ο._£ 3 Std. vor Töten

Cholesterin

Tier-Nr.	Gewicht/g	mg %	KONTROLLE	i
1	245	68,22	3 Std. vor Töten
2	230	58,88.	(Methylcellulose)
3	240	63,55
4	225	55,14 '
5	205	69,16
6	220	56,07
7	220	72,90
8	240	71,03
9	230	61,68
10	210	69,16
⁵IO	227	64,58	l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)-2- (nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg p.o.
1	235		3 Std. vor Töten
2	220	48,58	P > 0,05
3	200	60,74
4 5 6	23Ο 205 240	67,28
7	23Ο	64,48 63,54 63,54
8	210	57,00
9	190	53,26
10	I90	60,74
⁵IO	215 :	53,26
59,24 :

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T a b e 1 1 e VII 251288$

Ratten O, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion Nicotinsäure 95,4 mg/kg 1, 2, 3 und 5 Std. vor Töten

(95,4 mg/kg Nicotinsäure = äquimol. 300 mg/kg !-(Theophyllinyl-7-methylen-carnoyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan)

Freie Fettsäuren	Tier-Nr.	Gewicht/g	uval/ml	KONTROLLE	1
1	190	1,10	(Me thy !.cellulose)
2	195	1,16
3	205	0,95
4	225	1,17
5	• 210	1,17
6	195	0,90
7	205	1,07
8	210	1,21
9	200	1,31
10	200	1,07	Nicotinsäure 95,4 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten
^H10	204	1,11
1	250	0,51	ρ < 0,001
2	245	0,42
3	260	0,79
4 5 6	225 255 205	0,64 0,48 0,43
7	200	o,4i
8	175	0,4l
9	220	~ r.R
	204	0,52

ZO

251288$

Fortsetzung Tabelle VII Ratten ο, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion Nicotinsäure 95,4 mg/kg 1, 2, 3 und 5 Std. vor Töten

(95,4 rag/kg Nicotinsäure = äquimol. 300 mg/kg l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan)

Freie Fettsäuren

Tier-Nr.	Gewicht/g	^val/ml	Nicotinsäure 95,4 mg/kg p.o.
1	195	0,58	2 Std. vor Töten
2	l60	0,64	ρ < 0,001
3	180	0,41
■ 4 5	175 l80	0,75 0,44
6	l60	0,52
7	165	0,59
8	170	o,4i
9	185	0,42
10	190	0,50	Nicotinsäure 95,4 mg/kg p.o.
^H10	176	0,50	3 Std. vor Töten
1	185	0,48	ρ < 0,001
2	190	0,69
3 4	185 170	0,67 0,54
5	200	0,66
6	• I85	0,57
7	I90	0,52
8	215	0,42
9	205	0,75
10	210	0,75'
^fi10	I94	0,61

609840/ 1059

25128Bb

Fortsetzung Tabelle VII

Ratten ο, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion Nicotinsäure 95,4 rag/kg 1, 2, 3 und 5 3to. vor Töten

mg/kg Nicotinsäure = äquimol. 300 mg/kg !-(Theophyllinyl-7-inethylen-carboyloxy )-2- (nicotinoyloxy) -äthan)

Freie Fettsäuren

fier-Nr.	Gewicht/g	uval/ml	Nicotinsäure
1	165	0,37	95,4 mg/kg p.o.
2	165	0,65	5 Std. vor Töten
3	190	1,54	P >0,05
4	205	1,21
5	190	1,29
6	195	0,72
7	205	0,69
8	170	1,13
9	i6o	1,13
10	l60	1,02
⁵IO	i8i	0,98

609840/1059

-JLZ-

. Tabelle VIII 25128

Ratten O, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion 1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg p.o., 1, 2, 3, 4 Std. vor_Tö'ten

Freie Fettsäuren

Tier-Nr.	Gewicht/g	uval/ml	KONTROLLE	i
1	250	0,78	(Methylcellulose)
2	250	0,85
3	260	0,81
4	260	0,91
5	300	0,93
6	26O	0,9^
7	260	1,10
8	230	1,03
9	270	0,96
10	250	1,06
11	207	0,83
12	190	1,16
13 ■	220	1,10
14	193	0,85
15	I82	1,24
16	225	0,90
17	215	0,83
18	210	1,06
19	265	1,27
20	220	1,20
^fi20	236	0,99

609840/ 1 059

Fortsetzung Tabelle VIII

Ratten ο , 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion l-(Theophyllinyl-7-methylen-earboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg p.o., 1, 2, 3, 4 Std. vor Töten

Freie
Fettsäuren

Tier-Nr.	Gewicht/g	^ival/ml	1-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(hicotinoyloxy)- äthan
1	270	0,53	300 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten
2	280	0,48 "	ρ < 0,001
3 4 5	250 23Ο 240	0,50 0,44 0,67
6 7	28Ο 230	0,62 0,57
VO 00	250 28Ο	0,86 0,47
10 ^Π10	250 256	0,47 0,56
1	240	0,46
2	230	0,78	l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan 300 mg/kg p.o. 2 Std. vor Töten
3	250	0,48	ρ < 0,001
4 5 6 7 8 9	250 240 220 250 240 28Ο	0,70 0,43 0,53 0,7^ 0,64 0,47
10	26Ο	0,48
⁵IO	246*	0,57

6098ΑΠ/1059

JtH

- 22 -

Portsetzung Tabelle VIII

Ratten ο , 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg p.o., 1, 2, 3, 4 Std. vor Töten

Freie
Fettsäuren

Tier-Nr.	Gewicht/g	uval/ml	1-(Theophyllinyl-7-methy- len-carboyloxy)-2-(nico tinoyloxy ) -äthan 300 rag/kg p.o. 3 Std. vor Töten	!
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ⁵IO	192 190 208 188 220 210 195 200 195 215 201	0,50 0,66 0,51 0,41 • 0,57 0,64 0,6l 1,30 0,98 0,69	ρ <. 0,01
1 2 3 4 5 β 7 8 9 10 Ao	l60 155 150 150 175 175 . 185 150 160 145 161	0,47 0,48 1,01 0,76 0,96 0,42 1,24 0,83 0,57 0,55 0,73
	l-(Theophyllinyl-7- me thylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan 300 mg/kg p.o. 4 Std. vor Töten
P < 0,05

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Claims

2512386

JNA

P a t e η t a ns ρ r ü c h e

Ester der Theophyllinyl-7-essigsäure der allgemeinen Formel I

O R
H₃C-N-C=O (j ι

I I .CH₂-C-O-CH-(CH₂)_n-O-Acyl O=C C-<f

I Il >ⁿ (D

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und "Acyl" die Reste Nicotinoyl-, J5-Methylpyrazol-5-oarboyl-, 5-n-Butyl-pyridin-2-carboyl-, /2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionyl7-, 2-Acetoxybenzoyl- und Theophyllinyl-7-acetylbedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) einen Halogenalkylessigsäureester der einen Säurekomponente mit dem Alkalisalz der entsprechenden zweiten Säurekomponente in polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen umsetzt, oder

b) das Chlorid der entsprechenden zweiten Säurekomponente mit dem Theophyllinyl-7-essigsäure-W-hydroxyalkylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder

c) Theophyllinyl-7-methylen-carboylchlorid mit einem ω-Hydroxyalkylester der zweiten Säurekomponente in Kondensationsmitteln bei Raumtemperatur reagieren läßt, oder

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d) Theophyllinyl-7-essigsäure mit dem Chlormethylester der entsprechenden zweiten Säurekomponente in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei Raumtemperatur umsetzt.

j5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verfahrensvariante (a) als polares Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei den Verfahrensvarianten (b), (c) und (d) als Kondensationsmittel Pyridin oder ein Amin, insbesondere Triäthylamin, verwendet.

5. Arzneipräparate, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff, gegebenenfalls im Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen.

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