DE2512670A1 - Verfahren zur herstellung von 7betaacylamino-7alpha-alkoxy-cephalosporinen oder 6beta-acylamino-6alpha-alkoxypenicillinen - Google Patents

Description

Priorität: 22. März 1974, Nr. 32391, Japan

22. März 1974, Nr. 32392, Japan

8. April 1974, Nr. 39730, Japan

13. April 1974, Nr. 41530, Japan

Verfahren zur Herstellung von 7(3-Acylamino^cx-alkoxycephalosporinen oder 6β -Acylamino-SPC-alkoxypeniclllirien

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines 7P -Acylamino-?^-alkoxycephalosporins oder 6 β -Acylamino-ooc-alkoxypenicillins, die wertvoll als antibakterielle Mittel oder Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln sind.

Eb sind bereits verschiedene Verfahren zur Einführung einer Alkoxygruppe in die 7-Stellung des Cephemrings oder die 6-Stellung des Penamrings bekannt, unter denen die Alkoxylierung mit tert.-Butylbypochlorit und Lithiumalkoxid am einfachsten durchzuführen ist und zu den besten Ausbeuten führt (R. A. Firestone and B. G. Christensen, J. Org. Chem. 38, 1436 (1973); G. A. Koppel and R. E. Koehler, J. Amer. Chem. Soc. 95, 2403 (1973)). Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es im Pail von Cephalosporinen oder Penicillinen, die empfindlich gegenüber tert.-Butylhypochlorit sind,

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d. h., die in der Seitenkette ein Anion-bildendes Zentrum haben, nicht anwendbar ist.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues und allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von 7 β-Acylamino-7oi;-alkoxycephalosporin oder 6 β -Acylamino-6 ⁰C -alkoxypenicillin der nachstehend angegebenen Formel (I) zur Verfügung zu stellen, wobei als antibakterielle Mittel oder Zwischenprodukte dafür wertvolle Substanzen erhalten werden.

Es wurde gefunden, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß entweder (a) ein 7/3-(oc'-Halogen- oder oG'-Hydroxyacylamino)-dephalosporin oder ein 6 ft-(x¹-Halogen- oder co '-Hydroxyacylamino)-penicillin mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung eines oG-Halogen-iminohalogenids umgesetzt wird, diese Verbindung mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoxids in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Base umgesetzt wird, um ein 7cd -Alkoxyketenimin zu bilden, und dieses hydratisiert wird, oder daß (b) das 7ß -(<*,'-Halogen oder oc'-Hydroxyacylämino)-cephalosporin oder bP -(öd-Halogen- oder cc'-Hydroxyacylamino)-penicillin mit dem Halogenierungsmittel unter Bildung des £*/-Halogen-iminohalogenMs umgesetzt wird, dieses mit zwei äquimolaren Mengen Alkalimetallalkoxid in Gegenwart von einem Äquivalent der Base zu einer Dialkoxyiminoverbindung umgesetzt wird und diese mit einer Halogensilylverbindung oder einer Säure umgesetzt und das resultierende Produkt mit Wasser behandelt wird.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R^ ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaainogruppe,

f; -I 509839/1032

Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Carbamoylgruppe, Alkylsulfonylgruppe oder Aminosulfonylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Carbamoylgruppe, Alkylsulfonylgruppe oder Aminosulfonylgruppe, R₂ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Alkoxygruppe, Alkenyloxygruppe, Alkinyloxygruppe, Aryloxygruppe, Aralkyloxygruppe, heterocyclische Gruppe, Heterocyclooxygruppe, Heterocyclothiogruppe oder Alkylsulfonyl-.gruppe oder eine substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Alkinylthiogruppe, Arylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Alkyloxygruppe, Alkenyloxygruppe, Alkinyloxygruppe, Aryloxygruppe, Aralkyloxygruppe, heterocyclische Gruppe, Heterocyclooxygruppe, Heterocyclothiogruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten, R₅ für eine niedere Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Araikylgrupe steht, Z einen Rest der Formel

^CHJ oder ^> ⁰^

worin R. eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt,

A «in Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E, in der B Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und S eine Acylgruppe, niedere Alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet» darstellt.

In der vorstehenden Formel (I) bedeutet R-, voreugsweise ein Was-

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serstoffatom, ein Halogenatom, ζ. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe oder eine'Arylgruppe, z. B. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe. R₂ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe, eine Arylgruppe, z. B. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methylthio-, Äthylthio-, n-Propylthio- oder Isopropylthiogruppe, eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z, B. eine Propargylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, z. B. eine Phenylthiogruppe, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Azidomethylthio- oder Azidoäthylthiogruppe, eine Cyanalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest, z. B. eine Cyanmethyltio- oder Cyanäthylthiogruppe, eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe, die eines oder mehrere der Heteroatome Schwefel, Stickstoff und/oder

Sauerstoff im Ring aufweist und die mit einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z, B. eine Imidazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Iriazolylthio-, Thienylthio-, Isoxazolylthio-, Methylisoxazolylthio-, Tetrazolylthio-, Methyltetrazolylthio-, Pyrimidinylthio- oder Pyridylthiogruppe, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Oxygruppe, die eines oder mehrere der Heteroatome Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff im Ring enthält, die mit einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z. B. eine Isoxazolyloxy-, Methylisoxazolyloxy-, Imidazolyloxy-, Thiadiazolyloxy-, Triazolyloxy-, Thienyloxy-, Tetrazolyloxy-, Methyltetrazolyloxy-, Pyrimidinyloxy- oder Pyridyloxygruppe, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die eines oder mehrere der Heteroatome Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff im Ring enthält, die mit einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z. B. eine Thienyl_T, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Isoxazolyl-, Methylisoxazolyl-, Tetrazolyl-, Methyltetrazolyl-,

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Pyrimidinyl- oder Pyridylgruppe, oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methylsulfonyl-, Ä'thylsulfonyl- oder n-Propylsulfonylgruppe; R^ bedeutet vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe; R. ist eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe, wie eine AIkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest, z. B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl- oder n-Butoxycarbonylgruppe, eine Halogenoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest, z. B. eine Dichloräthoxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert ist, z. B. eine Benzyloxycarbonyl-, p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, Diphenylraethyloxycarbonylgruppe, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, z. B. eine Trimethylsilyoxycarbonyl- oder Triäthylsilyloxycarbonylgruppe, eine Dialkylhalogensilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, z. B. eine Dimethylchlorsilyloxycarbonyl- oder Dimethylbromsilyloxycarbonylgruppe, eine Phenacyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Methoxygruppen substituiert ist, z, B. eine p-Chlorphenacyloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, p-Methoxyphenacyioxycarbonylgruppe, oder eine Acyloxycarbonylgruppe, z. B. eine Acetoxycarbonyl- oder Benzoyloxycarbonylgruppe, eine Halogenacylcarbonylgruppe, z. B. eine Chloracetoxycarbonyl- oder Bromacetoxycarbonylgruppe, eine Dihalogenphosphinoxycarbonylgruppe, z. B. Dichlorphcsphinoxycarbonyl- oder Dibromphosphinoxycarbonylgruppe, eine DialkyIphosphinoxycarbonylgruppe , ζ. B. DimethyIphosphinoxycarbonylgruppe, oder eine Aminocarbonylgruppe, z. B. die 3-Oxo-2,3-dihydro-s-triazolo-/^-,3-a7-pyridon-3-ylcarbonyl-oder Saccharylcarbonylgruppe; E bedeutet vorzugsweise eine Acylgruppe, z. B. eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z. B. eine Tetrazolyl-, 1-Methyltetrazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-,

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- at 6

Thiazolyl-, Triazolyl-, Thienyl-, Thiadiazolyl-, Methylthiadiazolyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridylgruppe.

Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (I) nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden: entweder (a) durch Umsetzen einer Acylaminoverbindung der Formel

(II) R₁ Ho

\ J

H I O J—_K

H
2 X O

in der R-. , Rp und Z die vorstehend gegebene Definition haben und X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einem Halogenierungsmittel, wobei ein Halogenimin der nachstehenden Formel (III) gebildet wird

(in) ^RK

R.

'Ju - G = N
i i
Y„ Y

in der R-, , Rp und Z die vorstehend gegebene Bedeutung haben und Y-, und Y gleiche oder verschiedene Reste sein können und jeweils für ein Halogenatom stehen; Umsetzen der erhaltenen Verbindung (III) mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoxids der Formel

(IV) R₃OM

in der R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Base, wobei ein Alkoxyketenimin der nachstehenden Formel (V) gebildet wird

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= C = N-O

■Ν-

I ζ

in der R,, R«, R·* und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und hydratisierende Behandlung der erhaltenen Verbindung (V), oder (b) durch Umsetzung der vorstehend angegebenen Acylaminoverbindung (II) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung des angegebenen Halogenimins (III), Umsetzen der erhaltenen Verbindung (III) mit zwei äquimolaren Anteilen des genannten Alkalimetallalkoxids in Gegenwart eines Äquivalents einer Base, wobei eine Dialkoxyiminoverbindung der Formel

OR,

OR

-N

gebildet wird, in der R-,, Rp» R* und Z die vorstehend gegebene Definition haben,

Umsetzung der erhaltenen Verbindung (VI) mit einer Halogensilylverbindung oder einer Säure und Behandeln der erhaltenen Verbindung mit Wasser.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ablaufenden Reaktionen können durch die nachstehende Reaktionsfolge veranschaulicht werden:

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-C-NH κ

: c

Halogenierung

_σ _ _{σ β κ} _?

V JJ J

(III)

Base

-HY,

C =. C - N =ι Y

S^ 1

-N-

OR

R₂OM

rc = σ = ν—t

~-m R-

(V)

H₂O

R,OM

OR,

G —
OR₃

(VI)

-KH

OR₅

(D

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In den vorstehenden Formeln haben R₁, Rg ι R*, X» T, Y-^» Z und M die bereits gegebene Definition.

Erfindungsgemäß wird die Verbindung (III) durch Umsetzen der Verbindung (II) mit einem Halogenierungsmittel hergestellt. Zu HaIogenierungsmitteln, die für die vorstehenden Reaktion verwendet werden können, gehören Phosphorpentahalogenide, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrihalogenide, z. B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxyhalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, -bromid sowie Thionylhalogenide, z. B. Thionylchlorid oder Thionylbromid.

Am bevorzugtesten verwendet wird Phosphorpentachlorid.

Die Reaktion wird in einem wasserfreien inerten organischen lösungsmittel unter Rühren bei Temperaturen von -50 bis +40° C während 15 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Zu geeigneten Reaktionsmedien gehören inerte organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Chinolin, Diäthylanilin, Dimethylanilin, Pyridin, Triäthylamin und Diazabicyclooctan, durchgeführt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung (III) enthält, als solches als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet werden. Gewünschtenfalls kann Jedoch das Reaktionsprodukt auch gewonnen und durch übliche Methoden gereinigt werden.

Während der vorstehend erläuterten Reaktion muß die Gruppe R. in der Formel (II) eine geschützte Carboxylgruppe sein und, falls X eine Hydroxygruppe darstellt, so wird sie durch ein Halogenatom ersetzt.

Die Verbindung der Formel (V) wird hergestellt, indem die Verbindung (III) mit einer äquimolaren Menge des Alkalimetallalkoxids (IV) in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Base umgesetzt

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wird. Bei dieser Reaktion gehören zu geeigneten Alkalimetallalkoxiden (IV) lithiummethoxid, Lithiumäthoxid, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid und Kaiiumäthoxid. Zu geeigneten Basen gehören anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkalimetallalkoxide, z. B. lithiummethoxid, Natriummethoxid oder Kaliummethoxid und tertiäre Amine, wie Trialkylamine, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin, Dialkylaniline, z. B. Dirnethylanilin, Diäthylanilin oder Pyridin, Chinolin und Pyridin.

Am vorteilhaftesten ist es, das Alkalimetallalkoxid (IV) als Base zu verwenden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel bei Temperaturen von -78° C bis +20° C während 1 bis 60 Minuten durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind organische lösungsmittel, wie Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Alkohole der Formel R^OH, worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch, welches die Verbindung (V) enthält, als solches als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet werden. Gewünschtenfalls kann jedoch das Reaktionsprodukt gewonnen und mit Hilfe üblicher Methoden gereinigt werden. So wird beispielsweise das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit einem geeigneten organischen lösungsmittel extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.

Die Verbindung (I) wird hergestellt, indem die Verbindung (V) mit einer verdünnten Mineralsäure, einer organischen Säure oder einer verdünnten organischen Säure in Berührung gebracht wird.

Zu geeigneten Mineralsäuren gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure. Zu geeigneten organischen organischen Säuren gehören Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem wässrig-organischen Lö-

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Bindemittel bei Temperaturen von -20° C bis + 40° C während 0,5 bis 12 Stunden unter Rühren vorgenommen werden.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt (I) mit Hilfe üblicher Methoden gewonnen werden. So wird beispielsweise das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und zu dem Rückstand wird Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.

Die Verbindung (VI) wird hergestellt, indem die Verbindung (III) mit zwei Moläquivalenten der Alkoxide der Formel (IV) in Gegenwart eines Moläquivalent einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird. Für diese Reaktion können ein solches Alkoxid, eine solche Base und ein Lösungsmittel verwendet werden, wie sie bei der Herstellung der Verbindung (V) eingesetzt werden. Die bei der Reaktion angewendete Verfahrensweise ist die gleiche, wie zur Herstellung der Verbindung (V).

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch als solches als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet werden. Gewünschtenfalls kann das Produkt gewonnen und mit Hilfe üblicher Methoden gereinigt werden.

Die Verbindung der Formel (I) kann außerdem durch Umsetzen der Verbindung (VI) mit einer Halogensilylverbindung oder einer Säure und Behandeln des erhaltenen Produkts mit Wasser, hergestellt wer· den.

Zu Halogensily!verbindungen, die bei dieser Reaktion verwendet werden, gehören Trialky!halogensilane, wie Irimethylchlorsilan, Trimethylbromsilan, Triätbylchlorsilan oder Triäthylbromsilan, und Dialkyldihalogeneilane, wie Dimethyldichlorsilan, Dimethyldibromsilan, Diäthyldichlorsilan oder Diäthyldibromsilan. Zu geeigneten Säuren gehören Mineraleäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,

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Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchromsäure und Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, AIuminiumtrichlorid, Zinn-(IV)-chlorid oder Titan-(IV)-chlorid. Die Reaktion kann vorzugsweise durchgeführt werden, indem die Verbindung (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst wird, z. B. in Benzol, Toluol, Dioxan, Äther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, die Halogensilylverbindung oder die Säure der Lösung zugesetzt wird, das Gemisch bei Temperaturen von -50° C bis +40° C während 5 Minuten bis 24 Stunden gerührt wird und das erhaltene Gemisch in eine kalte Pufferlösung (pH 4 bis 8) gegeben wird. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt mit Hilfe üblicher Methoden gewonnen werden. So wird beispielsweise das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt. Einige der als Ausgangsmaterialien für die Zwecke der Erfindung verwendeten Acyl- , aminoverbindungen der Formel (II) sind neu und können mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden, wie sie beispielsweise von E.H. Flynn (Herausgeber) in "Cephalosporins and Penicillins", Seite 83, Academic Press, New York and London (1972) beschrieben werden. Sie können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Aminoverbindungen mit Halogeniden oder Anhydriden von Carbonsäuren der Formel

- COOH

in der R₁, R₂ und X die vorstehend gegebene Definition haben, hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat die Vorteile, daß es allgemein anwendbar ist zur Herstellung von Cephalosporine!! und Penicillinen, die gegebenenfalls ein Anion-bildendes Zentrum in der Seitenkette haben, und daß es in Form eines Eintopfverfahrene mit aufeinanderfolgender Durchführung sämtlicher Stufen vorgenommen werden kann,

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ohne daß die in dem Reaktionssystem gebildeten Zwischenprodukte isoliert werden.

Zu erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) gehören neben bekannten Verbindungen auch neue Cephalosporine und Penicilline.

Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindungen der Formel (I) sind die nachstehend angegebenen Verbindungen:

7p-Chloracetamido-7c<,-methoxy-3'-inethyl-3-cephem-4~carbonsäure, 7P-Chloracetamido-7o6-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephein-4-carbonsäure, 7 β-Propionamido-7^-methoxy-3~methyl~3-cephem-4-carbonsäure, 7β -Phenoxyacetamido^oc-methoxy^-methyl^-cepheia-4-carbonsäure, 7 β -Phenylthio-acetamido-7«>-methoxy-3-acetoxy~ methyl-3-cephem-4~carbonsäure, 7 ft-Chloracetamido-7^-methoxy-3-acetoxymethyl-3-eephem-4-carbonsäure, 7(3-Chloracetamido-7co-methoxy-3(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(1,2,4-Triazol-4H-3-yl)-thioacetamido^eO-methoxy-^- carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7(3-(Iniida25ol-2-yl)-thioacetamido-7o6-methoxy-3~carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido^pc-methoxy-^- carbamoyloxymethyl~3-cephem-4-carbonsäure, 7(3 -PropargylthioacetaiEido-7o6-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7 fi-Cyanmethylthioacetamido-7«5C-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7[3 -(5-Methyl-l,2,4~triazol-4H-3-yl)-thioacetami~ do-7o6-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7(3 (2-Pyridyl)-thioacetamido-7iXr-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7[3-( 2-Pyrimidyl) -thioacetamido-706-methoxy-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Thiazolin-2-yl)-thioace tamido-7oCr-methoxy-3~carbamoyloxyme thy l-3-cephem-4-car bonsäure, 7^-(n-Propylthioacetamido)-7o⁶-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, iß -Cyanmethylthioacetamido-7öO-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7/H2-Imidazolyl)-thioacetamido-7«-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(l, 3,4-Thiadiazolyl-2-yl)-thioacetamido-7ii'-methoxy-3-(l~methyl-lH-

tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7|3-(2-lmida-

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2olyl)-thioacetamido-7c6-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio.-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Cyanmethylthioacetamido-7oc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiiiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurQ 7ß-Propargylthioacetamido-7^-methoxy-3-(l-inethyl-lH--tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7[3-Bromacetamido-T^-inethoxy-3-car"bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, öß-Chloracetamido-600-methoxypenicillansäure, ö^-Phenylthioacetamido-öcO-methoxypenicillansäure, 6p-Propargylthioacetamido-6^-methoxypenicillarj~ säure,6|3-(l,3,4-rhiadiazol-2-yl)-thioacetamido-6oi.-methoxypenicillansäure, 7(3-Chloracetamido-7oi-benzyloxy-3-methiyl-3-cephein-^" carbonsäure und dergleichen.

Darüber hinaus sind auch die Cephalosporin- oder Penicillansäurederivate zu nennen, in denen die Carboxylgruppe mit einer Methyl-·, p-Methoxybenzyl-, Bromphenacyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, 3-0x0-2,3-dihydro-s-triazolo/4,3-a/-pyridon-3-yl-GTuppe geschützt sind.

Speziell die nachstehenden Verbindungen zeigen ausgezeichnete

antimikrobielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von pathogenen Mikroorganismen:

7/3-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7o6-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure, 7p-(l,3,4~ Thiadiazol-2-yl)~thioacetamido-7x.-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7[3-(3-Isoxazolyloxy)~ acetamido-7ö6-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)~thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Propargylthioacetamido-7ai.-methoxy-3-(lmethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Ifi-Cyanmethylthioacetamido-7i^-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrasol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7^-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7i6-methoxy-3-(l-niethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7/3-(l,2,4-Triazol-4H-3-yl)-thioacetamido-7ßs-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7fti-methoxy-3-carbamoyloxyiaethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7|3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7^- methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7(3-(5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thioacetamido-7-⁾cr-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7/3-Propargylthioacetamido-7ί^>C-methoxy-3-

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carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-earbonsäure_t 7/3-Cyanmethylthioacetamido-7&-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3--cephem-4-carbonsäure, 7ß-Cyanmetbylthioacetamido-7#-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem--4-carbonsäure, 7/^-AzidomethylthioaeetaInido-·7äί-Inethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7/3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-7oi-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephein-4-carbonsäure, 7/3-Propargylthioacetamido-7oi-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephein-4-carbonsäure, 7/3-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7öi-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7/3-(3-Isoxazolyloxy)-acetamido-7c&-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem--4-carbonsäure, 7ß-(3-Isoxazolyl)· thioacetamido-7o6-lnethoxy-3-acetoxymethyl-3-cepheIn-4-carbonsäure, 7P-Methyl8ulfonylacetamido-7o6-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Die antimikrobielle Aktivität dieser Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

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TABELLE

Geprüfte Verbindungen

I*¹ II IV

III
ABA B A B

VI

7/3-(Imidazol-2-yl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- 0,8 3,1 6,2 6,2 6,2 6,2 >200 12,5 3,1

ο säure

7/3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thioacetiJJ amido-7«tf-methoxy-3-(l-methyl-lH- -* tetrazol-5-yl)-thiomethy1-3-cephem-

<*> 4-carbonsäure

0,4 0,8 1,5 1,5 1,5 1,5 >200 3,1 0,8

7/5-(3-Isoxazolyloxy)~acetamido-7^- methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- 0,2 0,8 thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure 3,1 3,1 3,1 3,1 >400 6,2 1,5

7ß-Propargylthioacetämido-7oc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethy l-3-cephem-3-carbonsäure

0,2 0,8 3,1 3,1 3,1 3,1 400 3,1 0,8

7f5-Cyanmethylthioacetamido-7<^-

methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol- 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 >200 1,5 0,2

5-y1)-thiomethyl-3-cephem-4-

carbonsäure

7(3 - (5-Methy 1-1,3,4-thiadlazol-2-

yl)-thioacetamido-7x.-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 0,4 1,5 12,5 12,5 6,2 12,5 400 3,1 1,5

¹
«« 7(³-(l,2,4-Triazol-4H-3-yl)-thio~

<o acetamido-7'^J^~methoxy-3-carbamoyl- 1,5 6,2 6,2 12,5 12,5 6,2 >400 25 6,2

oxymethyl-3-cephem-4-car'bonsäure

-* 7p-(Izaidazol-2~yl)-thioacetamido-

_ω 7tf-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- ^0,1 0,8 1,5 3,1 3,1 3,1 >200 6,2 1,5 ^w 3~cephem-4-carbonsäure

7₎ ^/3-(l,3,4~Thiadiazol-2-yl)-thio-

acetamido-7^-methoxy-3-carbamoyl- 0,4 1,5 3,1 3,1 3,1 3,1 >400 6,2 1,5 ro oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure , __^ _: , ro

7p-(5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2- ^

yl)-thioacetamido-7^~methoxy-3"- 0,8 3,1 6,2 6,2 12,5 6,2 >200 6,2 3,1 °

carbaraoyloxyI3lethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-Propargylthioacetamido-7<£-niethoxy-3-

carbajnoylozymethyl-3-cephem-4-carbonsäure 0,8 1,5 3,1 3,1 6,2 3,1 >400 6,2 1,5

Tß-GyanmethyltMQacetamido-Too-methoxy-

3-carba.moyloxymethyl--3-cephem-4-carbon- 0,8 1,5 1,5 0,8 3,1 0,4 >400 6,2 0,4

T/^-Cyanmethyltliioacetamido-Toi-inethoxy-

tn S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure °'² °'^{8 lf3 1|5 5>1 1>5 >40}° ⁶'^{2 0>8}

,4 U,ο ο, C OfC. t>,c ο, <; ? ^UU 5,-1- Ι,?

*° 3-a.ß©toxymethyl-3-cephera-4-carbonsäure

ca 7/3-(lf3,4-Ib.iadiazol-2-yl)-thioacet-

^w amido«-7Ä»Iaethoxy-3-acetoxymethyl-3- 0,8 1,5 3,1 6,2 6,2 3,1 >400 6,2 3,1

cephem-4-carbonsäure

7^-Propaxgylthioacetamido~7oc-methoxy-

3-acetoxymethyl-3-oephem-4-carboii- 0,8 3,1 3,1 6,2 6,2 6,2 >400 6,2 1,5

7ß-(lmidazol-2-yl)-thidacetamido-?tf-

methoxy^-acetoxymethyl-^-cephenM- 1,5 6,2 12,5 25 25 12,5 >400 25 6,2

carbonsäure

7/H3-Ieoxazolyloxy)-acetamido-7öi-

methoxy^-acetoxymethyl^-cephem- <0,l 0,8 6,2 6,2 12,5 6,2 >400 12,5 3,1 " 4-carbonsäure

7ß-(3-Isoxazolyl)-thioacetamido 7o<^niethoxy-3-acetoxymethyl-3-

0,2 0,8 3,1 6,2 6,2 3,1 >400 3,1 1,5

-* cephem-4-carbonsäure ο

7/3-Methylsulfonylacetamido-?«- methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol· 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

0,8 3,1 1,5 1,5 1,5 0,8 400 12,5 0,4

Staphylococcus aureus 209p
Staphylococcus aureus
(CP- und PC-resistent)

E. coli NIHJ

E. coli 609 (CER-resistent)

Shigella flexneri Komagome

Klebsiella pneumoniae 806

Klebsiella pneumoniae 846(CER-resistent) Proteus vulgaris

Salmonella enteritidis Gaertner

Wie vorstehend gezeigt wurde, haben die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum pathogener Mikroorganismen. Diese Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten und durch Injektion, wobei die Verabreichung durch Injektion am stärksten bevorzugt wird. Die Dosierungseinheit hängt von dem Alter, der Krankheit und dem Gewicht des Patienten ab; eine übliche Dosierungseinheit ist jedoch eine Menge von 100 bis 3000 mg pro Tag, die in Teildosen drei- oder viermal am Tag verabreicht wird. Erforderlichenfalls kann jedoch auch eine größere Menge verwendet werden.

Tß-Halogenacetamidocephalosporin- und 6[3-Halogenacetamidopenicillansäurederivate, wie 7ß-Chloracetamido-7cC-methoxy-3-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Ester, sind außerdem nützliche Zwischenprodukte, die in wertvolle Cephalosporin- und Penicillinderivate übergeführt werden, welche ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität aufweisen, was durch Ersetzen des Halogenatoms durch andere Reste erfolgt.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele ausführlicher erläutert, ohne daß die Erfindung auf diese Beispiele beschränkt sein soll.

109839/1033*

Beispiel 1

meth^lester

(l) 600 mg Phosphorpentachlorid wurden in 24 ml Chloroform gelöst, zu dem 0,4 ml Chinolin zugesetzt worden war. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 536 mg Methylester der 7(3-Diehloracetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und danach wurde Chloroform im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand-wurden 40 ml Tetrahydrofuran gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die dabei erhaltene Lösung von Methy 1-7(J-(I' ,2' ,2'-trichloräthylidenimino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat kann in der nächsten Reaktion ohne vorherige Reinigung verwendet werden. Zur Isolierung der reinen Verbindung wurde die Lösung in folgender Weise aufgearbeitet. Die Tetrahydrofuranlösung wurde in eine 10 #-ige Dikaliumhydrogenphosphatlösung eingegossen und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über

getrocknet und bei 20° C unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 530 mg Methyl-7(3-(l',2',2'-trichloräthylidenimino)~3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Öls erhalten wurden. NMR (CDCl₃)d ppm: 2,17 (3H, Singulett), 3,27 und 3,50 (2H, AB-Quadruplett, J = 19 Hz), 3,83 (3H, Singulett), 5,10 (IH, Duplett, J = 5 Hz), 5,55 (IH, Duplett, J = 5 Hz), 6,42 (IH, Singulett).

Eine Lösung von Lithiummethoxid in Methanol, hergestellt aus 60 mg Lithium und 5 ml Methanol, wurde bei -70° C zu einer Lösung von Methyl-7ß-(1^f,2',2'-trichloräthylidenimino)-3-methy1-3-cephem-4-carboxylat gegeben, das vorstehend erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt und mit 0,5 ml Essigsäure behandelt, um das überschüssige Lithiummethoxid zu zersetzen. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 480 mg Methyl-7ß-(2'-ehlor-l^! -methoxyäthylidenimino )-7a>methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 138 bis 139° C erhalten wurden.

(2) 50 mg Methyl-7/3-(2'-ChIOr-I¹-methoxyäthylidenimino)-7i<-

609839/1032

methoxy-3-methyl-3-cephem~4-carboxylat wurden in 4 ml trockenem Chloroform gelöst, zu welchem 0,05 ml Chinolin und 0,2 ml Trimethylchlorsilan gegeben wurden. In diese Lösung wurde gasförmiger. Stickstoff 3 Stunden lang eingeleitet. Die lösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na_?S0, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 45 mg 7/o-Chloracetamido-7%-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester, F. 123 bis 125 C, erhalten wurden.
IR Nujöl cm"¹:

max

3380, 1790, 1730. 1680. NMR (CDCl₃) d" ppm: 2,25 (3H, Singulett), 3,20 (2H, Singulett), 3,53 (3H, Singulett), 3,73 (3H, Singulett), 4,07 (2H, Singulett), 4,98 (IH, Singulett), 7,43 (IH, Singulett).

Die gleiche Verbindung wurde außerdem in folgender Weise hergestellt:

Methyl-7ß-(2' -chlor-1' -methoxyäthylidenimino) -7oi-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (50 mg) wurde in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, zu welchem 0,1 ml Chinolin und 0,25 ml Bortrifluoridätherat gegeben worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Ithylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 18 mg Methylester der 7^-Chloracetamido-7^-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

Beispiel 2

(1) Eine methanolische lösung von Lithiummethoxid, hergestellt aus 21 mg Lithium und 2 ml Methanol, wurde zu einer gekühlten Lösung (-70° C) von p-BroBiphenaeyl-»7/3-(l' ,2· ,2'-trichloräthylidenimino)^-acetoxymethyl^-cephem^-carboxylat in Tetrahydrofu-

509839/1032

ran gegeben, die aus 290 mg p-Bromphenacyl^ß-dichloracetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 180 mg Phosphorpentachlorid und 0,12 ml Chinolin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt und mit 0,15 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2Ί0 mg p-Bromphenacyl-7|3-( 2'-chlor-1¹-methoxyäthylidenimino )-7«5-methoxy- -3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR (CDCl₃) tf ppm: 2,08 (3H, Singulett), 3,37 und 3,58 (2H, AB-Quadruplett, J = 19 Hz), 3,47 (3H, Singulett), 3,83 (3H, Singulett), 4,17 und 4,50 (2H, AB-Quadruplett, J = 13 Hz), 5,O3(2H, AB-Quadruplett, J = 13 Hz), 5,05 (IH, Singulett), 5,43 und 5,27 (2H, AB-Quadruplett, J = 16 Hz), 7,4 - 8,1 (4H, Multiplett). IRV Nujol _cm-l. _{178Ot 174Oi 1100t}
max

(2) p-Bromphenacyl-7i3-(2^l-chlor-l^I-methoxyäthylidenimino-7(?imethoxy-3-acetoxymethyl-3~cephem-4-Garboxylat (280 mg) wurde in trockenem Chloroform (16 ml) gelöst, zur dem 0,2 ml Chinolin und 0,8 ml Trimethylchlorsilan gegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während gasförmiger Stickstoff in die Lösung eingeleitet wurde. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 10 56-igen Natriumdihydrogenphosphatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 250 mg p-Bromphenacyl-7/3-chloracetamido-7oo-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR (CDCl₃)6 ppm : 2,10 (3H, Singulett), 3,38 und 3,57 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,58 (3H, Singulett), 4,13 (2H, Singulett), 5,05 und 5,13 (2H, AB-Quadruplett, J = 14 Hz), 5,12 (IH, Singulett), 5,50 (2H, Singulett), 7,5 - 8,0 (4H).

Beispiel 3

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(1) Eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid, hergestellt aus 40 mg· Lithium und 4 ml Methanol, wu-rde zu einer auf -70° C gekühlten Lösung von Benzhydryl-7ß-(l',2',2^l-trichloräthylidenimino)-3-acetoxymethyl-3-cepheIn-4-carboxylat in Tetrahydrofuran gegeben, die aus 549 mg BRnahydryl-7p-dichloracetamido-3~acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 400 mg Phosphorpentachlorid und 0,27 ml Chinolin in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde bei -70° C 30 Minuten gerührt und mit 0,4 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 480 mg Benzhydryl-7$-(2'-chlor-l^l-methoxy-äthylidenimino)-7ßi-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR (CDCl₃)(J ppm : 2,05 (3H, Singulett), 3,27 und 3,45 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,42 (3H, Singulett), 3,77 (3H, Singulett), 4,10 und 4,45 (2H, AB-Quadruplett, J = 16 Hz), 4,65 und 4,88 (2H, AB-Quadruplett, J = 13Hz), 4,94 (IH, Singulett), 6,85(IH, Singulett), 7,0 - 7,6 (1OH, Multiplett).

(2) 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan wurden zu einer Lösung von 270 mg Benzhydryl-7(3-(2'-chlor-l'-methoxyäthylidenimino)-7c6-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in trockenem Chloroform (12 ml) gegeben.'Stickstoff wurde in diese Lösung bei Raumtemperatur während 1 Stunde eingeleitet. Nachdem 0,5 ml Trimethylchlorsilan zugesetzt worden war, wurde die Zuführung von Stickstoff weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 230 mg der Verbindung Benzhydryl-7ß-chloracetamido^oc-methoxy^-acetoxymethyl^-cephem^-carboxylat erhalten wurden.

NMR (CDCl₃) </ppm : 1,97 (3H, Singulett), 3,30 und 3,40 (2H, AB-Quadruplett, J = 17 Hz), 4,08 (3H, Singulett), 4,87 (2H, Singulett).

509839/1032

5,02 und 5,07 (2H, AB-Quadruplett, J = 14 Hz), 5,04 (IH, Singulett), 6,95 (IH, Singulett), 7,2 - 7,6 (1OH, Multiplett).

Beispiel 4

(1) Eine Lösung von Benzhydryl-7ß-(l',2',2·-trichloräthylidenimino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioIüethyl-3·■·cepheH^-4-carboxylat, die aus 314 mg Benzhydryl-7-dichloracetamido-3-(lmethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioiaethyl-3-cephem-4-carboxylat, 180 ing Phosphorpentachlorid und 0,13 ml Chinolin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden war, wurde auf -78 C gekühlt. Zu dieser lösung wurde eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid gegeben, hergestellt aus 24 mg Lithium und 2 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -78° C gerührt und mit 0,25 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 220 mg Benzhydryl-7 -(2¹-chlor-1'-methoxyäthylidenimino) -7<*-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Pulvers erhalten wurden.
-l

_cm

max

NMR (CDCl₅)(f ppm: 3,38 (3H, Singulett), 3,50 und 3,60 (2H, AB-Quadruplett, J= 18 Hz), 3,70 (3H, Singulett), 3,73 (3H, Singulett), 4,08 und 4,22 (2H, AB-Quadruplett, J = 7 Hz), 4,12 und 4,43 (2H, AB-Quadruplett, J = 12 Hz), 4,96 (IH, Singulett), 6,86 (IH, Singulett), 7,15 - 7,45 (lOH, Multiplett).

(2) Benzhy dry 1-7/3-(2'-ChIOr-I' -me thoxyathylideniminoJ-Tas-meth oxy 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (120 mg) wurde in 4 ml Chloroform gelöst, zu dem 0,05 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gegeben worden waren. Das

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Reaktionsgemisch wurde "bei Raumtemperatur (10° C) über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 80 mg Benzhydryl-7ß-chloracetamido-7c6-methoxy~3-(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl)-thiomethyl~ 3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

IR v» _{> >}

max
NMR (CDCl₃)^ ppm: 3,47 und 3,57 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,52 (3H, Singulett), 3,78 (3H, Singulett), 4,07(2H, Singulett), 4,27 und 4,42 (2H, AB-Quadruplett, J = 12 Hz), 5,01 (IH, Singulett), 6,88 (IH, Singulett), 7,15 - 7,50 (1OH, Multiplett).

Beispiel 5

(1) 0,5 ml Trimethylchlorsilan und 0,17 ml Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 325 mg 7-Dichloracetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 12 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 10° C über Nacht gerührt, wobei eine lösung von 7-Dichloracetamido~3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester in Chloroform erhalten wurde. Die gebildete Lösung wurde tropfenweise bei -50 C zu einem Gemisch gegeben, das aus 220 mg Phosphorpentachlorid, 0,15 ml Chinolin und 15 ml Chloroform hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei -50° C gerührt und mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt. Zu dieser Lösung wurde bei -78° C eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid, erhalten aus 150 mg Lithium und 15 ml Methanol, gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78° C gerührt und mit 1,5 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform gelöst, wozu überschüssiges Hexan gegeben wurde, um die gewünschte Substanz auszufällen. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, wobei 240 mg 7/3-(2'-Chlor-l^l-methoxyäthylidenimino)-7#-

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methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden. NMR(CDCl₃)CfPPm: 2,05 (3H, Singulett), 3,03 und 3,43 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,40 (3H, Singulett), 3,75 (3H, Singulett), 4,18 und 4,53 (2H, AB-Quadruplett, J = 12 Hz), 5,00 (IH, Singulett).

(l)¹ 325 mg 7-Dichloracetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 5 ml trockenem Chloroform suspendiert, wozu 0,17 ml Triethylamin und 0,085 ml Acetylchlorid gegeben wurden. Das Roaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Kühlung mit Eiswasser gerührt, wobei das entsprechende Anhydrid erhalten wurde. Die gebildete Lösung wurde bei -22° C zu einem Gemisch gegeben, welches durch Zugabe von 0,18 ml Chinolin zu einer Lösung von Phosphorpentachlorid (271 mg) in Chloroform erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei -22° C gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde bei -22° C eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid, erhalten aus 80 mg Lithium und 7 ml Methanol, gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei -22° C gerührt, mit 0,8 ml Essigsäureanhydrid behandelt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 300 mg 7/3-(2'-ChIOr-I¹-methoxyäthylidenimino)-7cC-raethoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure als Rohprodukt erhalten wurden. Diese Verbindung kann für die nächste Reaktion ohne vorherige Reinigung eingesetzt werden. Eine reine Probe kann nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 5 -(l) erhalten werden.

Wenn in diesem Beispiel Acetylchlorid durch Monochloracetylchlorid ersetzt wurde, wurde die gleiche Verbindung erhalten.

(2) 1 ml Trimethylehlorsilan wurde zu einer Lösung von 300 mg 7(3-(2^f-Chlor-l^f~methoxyäthylidenimino)-7*-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml trockenem Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit einer Pufferlösung von Natriumdihydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat (pH 7,5) extrahiert,

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Die wässrigen Extrakte wurden mit 5 n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und' unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 240 mg 7/5-Chloracetamido-7oL-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Pulvers erhalten wurden.

^{οπΓ1 : 3250}' ¹⁷⁶⁵' ¹⁶⁹⁵
NMR (CDCl₃)J ppm: 2,20 (3H, Singulett), 3,23 (2H, Singulett), 3,55 (3H, Singulett), 4,13 (2H, Singulett), 5,06 (IH, Singulett), 7,70 (IH, Singulett), 8,62 (IH, Singulett).

Beispiel 6

säure

(1) 0,4 ml Trimethylchlorsilan und 0,17 ml. Triethylamin wurden zu einer lösung von 383 mg 7-Dichloracetamido~3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 12 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei 7-Dichloracetamido^-acetoxymethyl^-cephem^-carbonsaure-trimethylsilylester erhalten wurde. Die gebildete. lösung wurde bei -50 0 zu einem gemischgegeben, das aus 220 mg Phosphorpentachlorid, 0,15 mlCWnolin und 15 ml Chloroform gebildet worden war. Das Gemisch wurde 3 Std. bei -50° C gerührt und mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Zu der erhaltenen Lösung wurde bei -78° C eine Lösung von Lithiummethoxid in Methanol gegeben, die aus 150 mg Lithium und 15 ml Methanol gebildet worden war. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78⁰C 30 Minuten gerührt und mit 1,5 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform gelöst, zu welchem überschüssiges Hexan gegeben wurde, um das gewünschte Produkt auszufällen. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt, wobei 320 mg 7ß-(2'-Chlor-l^l-metnoxyäthylidenimino)-7fcC-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

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NMR (CDCl₃)CTPPm: 2,05 (3H, Singulett), 3,2-3,7 (2H), 3,44 (3H, Singulett), 3,78(3H, Singulett), 4,13 und 4,46 (2H, AB-Quadruplett, J = 13 Hz), 4,8-5,2 (2H), 5,02 (IH, Singulett).

(2) 1 ml Trimethylchlorsilan wurde zu einer lösung von 280 mg 7#-(2 '-Chlor-1' -niethoxyäthylidenimino)-7fö-methoxy-3-acetoxyinethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml trockenem Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische lösung wurde mit einer Pufferlösung von Natriumdihydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat (pH 7,5) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit 5 n-Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 260 mg 7/3-Chloracetamido-7^'-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Pulvers erhalten wurden.

KMR (CDCl₅)<ippm : 2,07 (3H, Singulett), 3,38 und 3,58 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,62 (3H, Singulett), 4,18 (2H, Singulett), 5,00 und 5,19 (2H, AB-Quadruplett, J = 15 Hz), 5,15 (IH, Singulett), 7,70 (IH, Singulett).

Beispiel 7

7(^£hloracetamido-7j^methox£^ meth^l-^-ceghem-^-carbonsäure

(l) 0,32 ml Trimethylchlorsilan und 0,14 ml Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 374 mg 7-Dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Chloroform gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 5 bis 7° C gerührt. Auf diese Weise wurde 7-Diehioracetamido-3-(l-ziethyllH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester erhalten. Die gebildete lösung wurde bei -50° C zu einem Gemisch aus 176 mg Phosphorpentachlorid, 0,12 ml Chinolin und 15 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei -50⁰C gerührt und mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt, das auf -78° C gekühlt war. Zu dieser Lösung wurde bei -78° C eine methanolische

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lösung von Lithiummethoxid gegeben, die aus I40 mg Lithium und 15 ml Methanol gebildet worden war. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78° C gerührt und mit 1,2 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, über NapSO, ge-^ trocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Die wässrige Schicht aus der Chloroformextraktion wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Die vorstehend erhaltenen verbleibenden Rückstandsfraktionen wurden kombiniert und in einer kleinen Menge Chloroform gelöst. Zu der Lösung wurde überschüssiges Hexan gegeben, um das gewünschte Produkt auszufällen. Dieser Fällungsvorgang wurde dreimal wiederholt, wobei 200 mg reine 7/ß-(2^l-Chlor-l¹-methoxyäthylidenimino)-7oC-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden. NMR (CDCl₅) rf ppm: 3,38 und 3,56 (2H, AB-Quadruplett, J = 19 Hz), 3,46 (3H, Singulett), 3,78 (3H, Singulett), 3,82 (3H, Singulett),-4,20 und 4,55 (2H, AB-Quadruplett, J = 12 Hz), 4,47 (2H, Singulett), 5,07 (IH, Singulett).

(l)¹ 435 mg 7-Dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 5 ml trockenem Chloroform suspendiert, zu welchem 0,17 ml Triäthylamin und 0,085 ml Acetylchlorid gegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung mit Eiswasser 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 14 ml Chloroform und 0,18 ml Chinolin verdünnt, welches auf -22° C gekühlt war, wonach 271 mg Phosphorpentacfcloria augefügt wurden. Das Gemisch wurde bei -22 G 3 Stunden gerührt,, danach auf -78 C abgekühlt und mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Zv. der erhaltenen Lösung wurde eine bei -78° ö gehaltene methanolische Lösung von Lithiummethoxid ₉ hergestellt aus SO mg Litfeiius und 7 ml Methanol, zugegeben. Das Reaktionsgemiseh wurde eraeut bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt und mit 0,8 ial Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen rnid mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NagSO.

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getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 370 mg 7ß-(2'-Chlor-l^f-methoxyäthylidenimino)-7«;-methoxy-3-(l--methyllH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als Rohprodukt erhalten wurden. Dieses Produkt kann der nächsten Reaktionsstufe unterworfen werden. Eine reine Probe wurde erhalten, indem das Rohprodukt in einer geringen Menge Chloroform gelöst wurde und Hexan zugegeben wurde, um die' gewünschte Substanz auszufällen.

In diesem Beispiel wurde die Zugabe von Lithiummethoxid in Methanol bei -22° C statt b<
ηis erzielt wurde.

bei -22° C statt bei -78° C durchgeführt, wobei das gleiche Ergeb-

(1)»· 435 mg 7-Dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)~ thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 5 ml trockenem Chloroform suspendiert, zu welchem 0,17 ml Triäthylamin und 0,8 ml Monochloracetylchlorid gegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Kühlung mit Eiswasser gerührt. Danach wurde die gleiche Verfahrenswiise wie in Beispiel 7-(l)^f durchgeführt, wobei 350 mg 7(3-(2^l-Chlor-l^t-methoxy-äthylidenimino)~7i£-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als Rohprodukt erhalten wurden.

(2) 1 ml Trimethylchlorsilan wurde zu einer lösung von 300 mg 7/3- (2' -Chlor-1' -me thoxyäthy lidenimino) -Ίού-me thoxy-3- (1-methy1-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur ( etwa 10° C ) über Uacht gerührt und danach in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit einer Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat (pH 8) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit einer 5 n-Chlorwasserstoffsäure lösung bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft, wobei 250 mg 7/3-Chlor-acetamido-7i<-methoxy-3-(l-niethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-T 4-carbonsäure in Form eines amorphen Peststoffes erhalten wurden. NMR (CD₃CN + D₂O)<f ppm: 3,44 (3H, Singulett), 3,28 und 3,60 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,87 (3H, Singulett), 4,11 (2H, Sin-

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gulett), 4,30 (2H, Singulett), 5,01 (IH, Singulett). cm"¹ : 1760, 1680, 1605.

Beispiel 8

(1) 6,6 g 7-Dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 300 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert. Die Suspension wurde durch Zugabe von 2,5 ml Triäthylamin in eine homogene lösung übergeführt. Zu der lösung wurden 5,7 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach der Zugabe von 4,5 ml Chinolin wurde das Gemisch aus -50° C abgekühlt, wonach 3,8 g Phosphorpentachlorid zugegeben wurden. Dann wurde das Gemisch 3,5 Stunden bei -50 C gerührt. Die Lösung wurde klar. Zu der Lösung wurden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Abkühlen auf -70⁰C wurde das Gemisch 30 Minuten bei -60 bis -70° C mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid, erhalten aus 1,5 g Lithium und 120 ml Methanol, gerührt, wonach 6,5 ml Essigsäure in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurden. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei als Rohprodukt 7ß-(2^I-Chlor-l'-methoxyäthylidenimino)-7c6-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde, die direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde.

(2) Das vorstehend erhaltene Rohprodukt wurde in 200 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert, wonach 30 ml Trimethylchlorsilan zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer Phosphatpufferlösung (pH 7,8) extrahiert, die Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, ihr pH-Wert wurde durch Zugabe von verdünnter Chloxwasserstoffs&ure auf 2,1 eingestellt und danach wurden sie mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und

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unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde in Hexan gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, wobei 4,6 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

Beispiel 9

(1) 8,8 g 7-Dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 400 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert. Die Suspension wurde durch Zugabe von Triäthylamin (3,3 ml) in eine homogene Lösung übergeführt. Zu der Lösung wurden 2,4 ml Dichlordimethylsilan gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 6 ml Chinolin wurde das Gemisch auf -50° C gekühlt, wonach 5,0 g Phosphorpentachlorid zugegeben wurden. Dann wurde es bei -50° C 3,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde klar. Zu der Lösung wurden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Abkühlen auf -70 C wurde das Gemisch mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid, erhalten aus 2,0 g Lithium und 150 ml Methanol, 30 Minuten bei -60 bis -70° G gerührt, wonach 8,7 ml Essigsäure in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurden. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 7/3—(2'-Chlor-1'-methoxyäthylidenimino)~7c6-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thicmethyl-3-eephem-4-carbonsäure als Rohprodukt erhalten wurde, welches direkt in äie nächste Stufe eingesetzt wurde.

(2) Das vorstehend erhaltene Rohprodukt wurde in 270 ml wasserfreiem Chloroform suspendiert, wonach 40 al Dichlordimethylsilan zugesetzt wurden, Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer Phosphatpufferlösung (pH 7,8) extrahiert, die mit Äthylacetat· gewaschen worden war, durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-

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Wert von 2,1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und die lösung wurde zu Hexan gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtra tion gewonnen, wobei 6,6 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

Beispiel 10

(1) 1,32 g 7-Dichloracetamido»3~(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 18 ml wasserfreiem Chlorofrom suspendiert. Zu dem Gemisch wurde unter Eiskühlung 0,85 ml Triäthylamin gegeben, wonach 5 Minuten lang gerührt wurde. Dann wurde 0,27 ml Phosphortrichlorid zu dem Gemisch zugefügt und unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. Nach dem Kühlen auf -20° C · wurden 1,42 ml trockenes Chinolin und 1,26 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch gegeben, wonach 2 Stunden bei -20° C gerührt wurde. Zu dem Gemisch wurden 18 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung wurde dann mit Trockeneis-Aceton gekühlt. Dann wurde zu der Mischung eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid, erhalten aus 315 mg Lithium und 25 ml Methanol, zugsgegeben j, wobei die Innentemperatur unter -50° C gehalten wurde _s worauf 1 Stunde gerührt wurde- 3 ml Essigsäure wurden dem Gemisch zugefügt und 10 Minuten gerührt. Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck afodestilliert= Bei" Rückstand i-rarde irj 30 ml wasserfreiem Chloroform gelöst; und dis Lösuug wurde unter "/e:wd*i-= dertea Druck zur Trockene elageäaffipit= Der sriialtsis© ;S.ückst&:jd wurde in 30 ml wasserfreiem Cniloroforiij zu ^sIöb-SM xrlüstkylelil si lan (6 ml) gegeben worden war3B₅ snspsndlsrtf ~:^as,c~h r:is c'iiBp sisa bei Räumtgaiperatnr über lacht geriibrt t^r-ä-Sc Bad losuagBEl ~:-?iTü-e lister TeralBdertea J)rnok sw5,-5BiHlLeTt₀ Zn &®m Stückstaad v/urdea 100 itl Ita^lasetat wu-i 50 El ¥«3S32? gagebea nni das Ge= EiißGb irfurae kräftig gQstihm-_o Bis /ibgesohiedeue wässrige Sßbiolit

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wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden viermal mit 50 ml einer Pufferlösung (pH 7,5, 10 $ KH₉PO./10 % Na₀HPO. =5:1) rückextrahiert. Die wässrige Schicht

wurde unter Kühlung mit Eiswasser durch Zugabe von 10 jC-iger HCl auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die lösung wurde dreimal mit 100 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 5 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde mit 10 ml η-Hexan gewaschen und das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 450 mg des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Pulvers erhalten wurden.

Beispiel 11

(1) Eine aus 35 mg Lithium und 3 ml Methanol hergestellte methanolische Lösung von Lithiummethoxid wurde bei -70° C zu einer Lösung von p-Bromphenacyl^ß-Cl'-chlor^'-methylthio^'-bromäthylidenimino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Tetrahydrofuran gegeben, die aus 330 mg p-Bromphenacyl-7(3-(2'-methylthio-2^l-bromacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 180 mg Phosphorpentachlorid und 0,13 ml Chinolin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt und mit 0,25 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NagSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 120 mg p-Bromphenacyl-7|^?-(l^l-methoxy-2^l-methylthioäthylidenimino)-7^-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR (CDCl₅)dppm: 2,05 (3H, Singulett), 2,18 (3H, Singulett), 3,45 (3H, Singulett), 3,3 - 3,9 (4H, zwei Arten von AB-Quadruplett),

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3,78 (3H, Singulett), 5,02 (2H und IH), 5,45-5,55 (2H, AB-Quadruplett), 7,55-7,90 (4H, Multiplett).

(2) 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan wurden zu einer Lösung von 100 mg p-Bromphenacyl-7/3-(l'-methoxy-2'-methylthioäthylidenimino)-7o6-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml trockenem Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^SO, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 80 mg p-Bromphenacyl-7/3-methylthioacetamido-7o6-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

IR ν Sx⁸⁸¹^CnT¹ : 1780, 1740, 1705 Beispiel 12

(1) Eine aus 24 mg Lithium und 2 ml Methanol hergestellte Lösung von Lithiummethoxid in Methanol wurde bei -70° C in eine Tetrahydrofuran-Lösung von p-Bromphenacyl-7-(2^l-phenylthio-2^lbrom-l'-chloräthylidenimino)-3-acetoxymethyl—3-cephem-4-carboxylat gegeben, das nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 aus 350 mg p-Bromphenacyl-7-(2^l-phenylthio-2^l-bromacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 180 mg Phosphorpentachlorid und 0,13 ml Chinolin hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt und dann mit 0,25 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NagSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 150 mg p-Bromphenacyl-7-(Σ^ρηβηγίΐηίο-Ι¹-methoxyäthylidenimino)-7<3C-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erbalten wurden.

Flüssigkeit _om-l. _{177O> 1735; 1700}

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NMR (CDCl₃)oppm : 2,05 (3H, Singulett), 3,30 und 3,55 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,36 (3H, Singulett), 3,70 (3H, Singulett), 3,80 und 4,12 (2H, AB-Quadruplett, J = 13 Hz), 4,90 und 5,07 (2H, AB-Quadruplett, J = 14 Hz), 5,00 (IH, Singulett), 5,35 und 5,52 (2H, AB-Quadruplett, J = 14 Hz), 7,0 - 7,4 (5H), 7,4-7,9 (4H).

(2) 0,05 ml Chinolin und 0,3 ml Trimethylchlorsilan wurden zu einer Lösung von 80 mg p-Bromphenacyl-7-(2'-phenylthio-l'-methoxyäthylidenimino)-7oC-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 5 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während gasförmiger Stickstoff in die Lösung eingeleitet wurde. Nach dem Eingießen in Wasser.wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit V/asser gewaschen, über Na^SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 55 mg p-Bromphenacyl-7ßphenylthioacetamido^oo-methoxy^-acetoxymethyl^-cephem^-carboxy lat erhalten wurden.

NMR (CDCl₅)^PPm: 2,08 (3H, Singulett), 3,27 und 3,40 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,37 (3H, Singulett), 3,68 (2H, Singulett), 5,05 (2H und IH), 5,46 (2H), 7,2-7,4 (5H, Multiplett), 7,6-7,8 (4H, Multiplett).

Beispiel 13

(l) Eine aus 24 mg Lithium und 2 ml Methanol hergestellte metha nolische Lösung von Lithiummethoxid wurde bei -70° C zu einer ' Tetrahydrofuran-Lösung von p-Bromphenacyl-7/3-(l· ,2'-dichlor-2 ^x-oc thienyläthylidenimino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gegeben, das aus 315 mg p-Bromphenacyl-7(3-(2^t-ai-thienyl-2^fchloracetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 180 mg Phosphorpentachlorid und 0,13 ml Chinolin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Das Reaktions-

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gemisch wurde dann 30 Minuten bei -70° C gerührt und mit 0,25 ml Essigsäure behandelt. Die lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SQ. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 160 mg p-Bromphenacyl^ß-il'-methoxy^'-oC-thienyläthylidenimino)-7o6-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

^{IR v} ^^{01 οπΓΐ : 1}^SO, 1740, 1705, 1650.

NMR (CDCl₃)(^PPm: 2,10 (3H, Singulett), 3,43 (3H, Singulett), 3,40 und 3,60 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,77 (3H, Singulett), 4,03 und 4,30 (2H, AB-Quadruplett, J = 15 Hz), 5,0-5,3 (2H und IH), 5,45-5,60 (2H, AB-Quadruplett, J = 16 Hz), 6,9-7,4 (3H, Multiplett), 7,5-7,9 (4H, Multiplett).

(2) 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml !Drimethylchlorsilan wurden zu einer Lösung von 100 mg p-Bromphenacy 1-7/3-(1 '-methoxy-2'-öC-thienyläthylidenimino)-7ßc-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat · in 10 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 70 mg p-Bromphenacyl-7/3-(2'-&-thienylacetamido)-7co-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

1740, 1700, 3330.

NMR (CD₃COCD₃)IJ ppm: 2,07 (3H, Singulett), 3,40 und 3,50 (2H, AB-Quadruplett, J = 18 Hz), 3,45 (3H, Singulett), 3,87 (2H, Singulett), 5,01 (2H), 5,04 (IH, Singulett), 5,45-(2H, Singulett), 6,5-7,5 (3H), 7,5-7,9 (4H, A₂B₂-Typ).

Beispiel 14

(1) Eine methanolische lösung von Lithiummethoxid, hergestellt aus 40 mg lithium und 3 ml Methanol, wurde bei -70° C zu einer

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Tetrahydrofuran-Lösung von Methyl-6/3-(l·,2^f,2'-trichloräthylidenimino)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat gegeben, die aus 300 mg Methyl-öß-dichloracetamido^,2-dimethylpenam-3-earboxylat, 300 mg Phosphorpentachlorid und 0,2 ml Chinolin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° 0 gerührt und mit 0,5 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 170 mg Methyl-6/i-(2'-chlor-l^f-methoxyäthylidenimino)-6^-methoxy-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat erhalten wurden.

IR ν JJiJj⁰¹ cm"¹ : 1775, 1745, 1650.

NMR (CDCl₅) & ppm: 1,45 (3H, Singulett), 1,52 (3H, Singulett), 3,50 (3H, Singulett), 3,78 (3H, Singulett), 3,82 (3H, Singulett), 4,10 und 4,37 (2H, AB-Quadruplett, J = 13 Hz), 4,42 (IH, Singulett), 5,53 (IH, Singulett).

(2) 0,05 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan wurden zu einer lösung von 100 mg Methy 1-6/3-(2'-ChIOr-I¹ -methoxyäthylidenimino)-6o6-methoxy-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat in 10 ml trockenem Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 10° C gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NagSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 45 mg Methyl-6ß-chloracetamido-6<?C-methoxy-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat erhalten wurden.

IRv 2^⁰¹ cm"¹ : 3340, 1780, 1755, 1695.

»MR (CDCl₅)Λ ppm: 1,44 (3H, Singulett), 1,53 (3H, Singulett), 3,52 (3H, Singulett), 3,77 (3H, Singulett), 4,10 (2H, Singulett), 4,47 (IH, Singulett), 5,57 (IH, Singulett), 7,67 (IH, breites Singulett).

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Beispiel 15

(1) Zu 180 ml wasserfreiem Chloroform wurden 6 g 7-(2'-Cyanmethylthio-2'-chloracetamido)-3-(l~methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 2,18 ml Triäthylamin und 4,8 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach der Zugabe von 3,78 ml Chinolin wurde das Gemisch auf -50° C abgekühlt und 3,5 Stunden mit 3,42 g Phosphorpentachlorid gerührt. Nach der Zugabe von 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde die klare lösung auf -78° C abgekühlt und danach 25 Minuten bei -78° C mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid gerührt, die aus 1,2 g Lithium und 96 ml Methanol hergestellt worden war. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml Essigsäure in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann ließ man die Temperatur des Gemisches unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Verbindung 7(3-(2·- Cyanmethylthio-1·-methoxyäthylidenimino)-Ifc-methoxy^-(1-methy1-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Rohprodukts erhalten wurde, welches ohne Reinigung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet werden konnte· Die Reinigung des Produkts, falls eine solche gewünscht wird, kann in folgender Weise durchgeführt werden: zu dem Rohprodukt wurde Was ser zugefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und mit Hexan ausgefällt, wobei 4,2 g des reinen gewünschten Produkts erhalten wurden.

(2) Das wie vorstehend erhaltene Rohprodukt wurde in 168 ml trockenem Chloroform suspendiert und der erhaltenen Suspension wurden 25,2 ml Trimethylchlorsilan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter vermindertem

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Druck zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einem Phosphatpuffer (pH 7,8) rückextrahiert. Der pH-Wert der Extrakte wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,1 eingestellt und die Extrakte wurden dann mit Äthylacetat extrahiert. Die so gebildeten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge ÄthyUacetat gelöst und mit Hexan ausgefällt, wobei 3,6 g 7ß-Cyanmethylthioacetainido-7c£-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-eephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

NMR(CD₅COCD₅)έ>ppm: 3,50 (3H, Singulett), 3,60 (2H, Singulett), etwa bei 3,5-3,7 (2H, Quadruplett), 3,70 (2H, Singulett), 3,98 (3H, Singulett), 4,3-4,6 (2H, Quadruplett), 5,10 (IH, Singulett).

Beispiel 16

carbonsäure

Durch Wiederholung der in Beispiel 15 (l) beschriebenen Verfahrensweise, wobei jedoch 7-(2'-Cyanmethylthio-2'-chloracetamido)"-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch 7-(2'-Cyanmethylthio-2'-chloracetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (5,3 g) ersetzt wurde, wurde die Verbindung 7j3-(2^t-Cyanmethylthio-l^l-methoxyäthylidenimino)-7^methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als Rohprodukt erhalten. Das so gebildete Rohprodukt wurde nach der in Beispiel 15 -(2) beschriebenen Verfahrensweise behandelt, wobei 3,2 g 7ß-Cyanmethylthioacetamido-7oO-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

NMR (CD₅COCD₅)SPPnI: 2,07 (3H, Singulett), bei etwa 3,5 (2H), 3,50 (3H, Singulett), 3,58 (2H, Singulett), 3,73 (2H, Singulett), 4,83 und 5,07 (2H, AB-Quadruplett, J = 13 Hz), 5,11 (IH, Singulett).

Beispiel 17

sol

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(1) Zu 12 ml wasserfreiem Chloroform wurden 562 mg 7-(2·-Methansulf onyl-2'-'bromacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetra2;ol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,17 ml Triäthylamin und 0,38 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach der Zugabe von 0,6 ml Chinolin wurde das Gemisch auf -50° G gekühlt und 3,5 Stunden bei -50° C mit 450 mg Phosphorpentachlorid gerührt. Zu dem Gemisch wurden 20 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -78° G gekühlt und mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid, erhalten aus 110 mg Lithium und 10 ml Methanol, 30 Minuten bei -78° C gerührt, wonach 1 ml Essigsäure zugesetzt wurde. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 670 mg der Verbindung 7ß-(2'-Methansulfonyl-1'-methoxyäthylidenimino)-7c^-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol~5-yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure als Rohprodukt erhalten wurden, die ohne Reinigung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet werden konnten. Das Rohprodukt kann erforderlichenfalls durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan gereinigt werden.

Nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise,jedoch unter Verwendung von 7-(2'-Methansulfony1-2'-chloracetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure anstelle von 7-(2'-Methansulfonyl-2'-bromacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde das gleiche Produkt wie vorher erhalten.

(2) Das vorstehend erhaltene Rohprodukt wurde in 15 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit 1 ml Trimethylchlorsilan bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden mit einer Phosphatpufferlösung (pH 7,8) rückextrahiert und anschließend mit verdünnter Chlorwasser-

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stoffsäure auf einen pH-Wert von 2,1 eingestellt. Die lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Dieser Fällungsvorgang wurde dreimal wiederholt, wobei 320 mg 7(3-Methansulfonylacetamido-7c<;-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden. NMR (CD₅COCD₃) bppm: 3,07 (3H, Singulett), 3,45 (3H, Singulett), 3,62 (2H, Quadruplett), 3,92 (3H, Singulett), 4,18 (2H, Singulett), 4,35 (2H, Quadruplett), 5,06 (IH, Singulett), 8,60 (IH, Singulett).

Beispiel 18

(1) Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 17 -(1), jedoch unter Verwendung von 0,58 g 7-(2^I-Äthansulfonyl-2'-bromacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure anstelle von 7-(2·-Methansulfonyl-2¹-bromacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, wurde als Rohprodukt 7/?-(2^l-Äthansulfonyl-l^l-methoxyäthylidenimino)-7cc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe verwendet werden konnte . Das so erhaltene Rohprodukt wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 17 -(2) behandelt, wobei 0,28 g 7ß-Äthansulfonylacetatamido-7o6-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde.

Beispiel 19
Methyl-'SS-cyanmethylthioacetamido-7Ä;-methoxy-3-niethyl-3-cephem-.

Zu 10 ml wasserfreiem Chloroform wurden nacheinander 220 ng

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Phosphorpentachlorid und 0,17 ml Chinolin gegeben. Dem Gemisch wurden 270 mg Methyl-7-(2'-cyanmethylthio-2'-bromacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat zugefügt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde filtriert. Das Piltrat wurde auf -78° C gekühlt und mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid, erhalten aus 50 mg Lithium und 5 ml Methanol, 2o Minuten bei -78° C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml Wasser mit einem Gehalt an 0,5 ml Essigsäure gegeben, um die Reaktion zu beenden. Nach der Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 190 mg Methyl-7f3-(2'-cyanmethylthio-l'-methoxyäthylidenimino)-7&-methoxy-3--methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR (CDCl₃)ά ppm: 2,15 (3H, Singulett), 2,95 und 3,20 (2H, AB--Quadruplett), 3,38 (3H, Singulett), 3,69 (3H, Singulett), 3,74 (3H, Singulett), 3,5-3,8 (4H), 4,93 (IH, Singulett).

(2) Zu 10 ml wasserfreiem Chloroform wurden nacheinander 350 mg Methyl-7ß-(2 · -cyanmethylthio-1' -methoxy-äthylidenimino)-7o$-me-thoxy-3-methyl-3-oephem-4-carboxylat, 0,1 ml Chinolin und 1,0 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach der Zugabe von Wasser wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Silicagel gereinigt, wobei 280 mg Methyl^ß-cyanmethylthioacetamido^^-methoxy^-methyl·-^- cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

KMR (CDCl₅)S ppm: 2,15 (3H, Singulett), 3,25 (2H), 3,48 (2H, Singulett), 3,54 (5H, Singulett), 3,82 (3H, Singulett), 5,06 (IH, Singulett)m 7,87 (IH, Singulett).

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Beispiel 20

(l) Zu 10 ml wasserfreiem Chloroform wurden nacheinander 310 mg Phosphorpentaehlorid und 0,23 ml Chinolin gegeben. Zu dem Gemisch wurden 350 mg Methyl-7-(2^f-methansulfonyl-2^I~"bromacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat zugefügt. Das Gemisch wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch wurde filtriert. Das ITiltrat wurde auf -78° C gekühlt und mit einer methanolischen Lösung von Lithiuminethoxid., hergestellt aus 50 mg Lithium und 10 ml Methanol, 20 Minuten bei -78° C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml V/asser gegeben, welches 0,4 ml Essigsäure enthielt, um die Reaktion zu beenden. Das Gemisch wurde in mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 320 mg Methyl-7/>-(2^f-methansulf onyl-l'-methoxyäfchy- lidenimino)-7öi-methoxy-3-'methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel gereinigt werden.

NMR (CDCl₃) xS ppm: 2,04 (3H, Singulett), 3,06 (3H, Singulett), 2,9-3,5 (2H), 3,44 (3H, Singulett), 3,78 (6H, Singulett), 4,20 und 4,65 (2H, AB-Quadruplett, J = 14 Hz), 4,97 (IH, Singulett).

(2) Zu 10 ml Chloroform wurden nacheinander 300 mg Methyl-7|3-(2^l-methansulfonyl-l'-methoxyäthylidenimino)-7Cv~methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 0,1 ml Chinolin und 1 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und dann zur Trockene eingedampft. Nach der Zugabe von Wasser wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde d\irch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 240 mg der Verbindung Methyl-7^-methansulfonyl-7<^:ii-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

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NMR (CDCl₃)ό ppm: 2,08 (3H, Singulett); 3,08 (3H, Singulett), 3,19 (2H), 3,49 (3H, Singulett), 3,76 (3H, Singulett), 4,07 (2H, Singulett), 4,97 (IH, Singulett), 8,33 (IH, Singulett).

Beispiel 21

(1) Zu 12 ml trockenem Chloroform wurden nacheinander 486 mg 7-(2·-fc-Thienyl-2'-chloracetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure, 0,17 ml Triäthylamin und 0,4 ml Trimethy!chlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 16 ml trockenes Chloroform und 0,3 ml Chinolin zu dem Gemisch zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -60° C abgekühlt und mit 250 mg Phosphorpentachlorid 3,5 Stunden hei -50 C gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde das Gemisch auf -78° C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde eine methanolische lösung von lithiummethoxid gegeben, die aus 100 mg Lithium und 10 ml Methanol hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78° C gerührt, wonach 1,0 ml Essigsäure zugesetzt wurde, um die Reaktion zu beenden. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 520 mg der Verbindung 7ß-(2'-«f-Thienyl-1'-methoxyäthylidenimino)-7o6-methoxy-3-(1-methy1-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in einer geringen Menge Chloroform gelöst und mit Hexan ausgefällt, um das reine gewünschte Produkt zu erhalten.

(2) Zu 10 ml Chloroform wurden nacheinander 0,5 g7|3- (2'-o£- Thieny 1-1 ·-methoxyäthylidenimino )-7cC-methoxy-3- (1-me thy 1-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,12 ml Chinolin und 1,0 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch

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wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer Phosphatpufferlösung (pH 7,5) rückextrahiert und die wässrige Schicht wurde mit 5 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wonach sie mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 0,4 g 7ß-(itf-Thienylacetaraido)-7i><>-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde.

NMR (CD₅COCD₃)ei ppm: 3,42 (3H, Singulett), 3,53 und 3,76 (2H, AB-Duplett, J = 18 Hz), 3,92 (2H, Singulett), 3,96 (3H, Singulett), 4,28 und 4,50 (2H, AB-Duplett, J = 14 Hz), 5,04 (IH, Singulett), 6,8 - 7,1(2H, Multiplett), 8,27 (IH, breites Singulett).

Beispiel 22

(l) Zu einer lösung von 180 mg Phosphorpentachlorid in 8 ml wasserfreiem Chloroform wurden unter Eiskühlung 0,13 ml Chinolin und danach 291 mg Benzhydryl^-trichloracetamido^-acetoxymethyl-3-cephem~4-carboxylat gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt und das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben und die kristallinen Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde 20 Minuten bei -78° C mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid, die aus 24 mg Lithium und 2 ml Methanol hergestellt worden war, gerührt, worauf 0,25 ml Essigsäure zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 30 mg Benzhydryl-7/3-(2^f^'-dichlor-l'-methoxyäthylidenimino)-7o6-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

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IRV flüssiger Film _om-l . _{17?0> 1?30>}

TugLa

NMR (CDCl₃ )<ippm: 1,88 (3H, Singulett), 3,35 (3H, Singulett), 3,2-3,5 (3H ), 3,80 (3H, Singulett), 4,6-4,9 (2H + IH), 6,7-6,9 <1H + IH), 7,1-7,5 (lOH), Massenspektrum (m/c): 596, 594, 592.

(2) Zu einer Lösung von 100 mg Benzhydryl-7/3-(2',2'-dichlor-l'-methoxyäthylidenimino)-7^s£-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cepheni-4-carboxylat in 5 ml wasserfreiem Chloroform wurden 0,1 ml Chinolin und 0,5 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach Wasser zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 60 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.

Beispiel 23

(1) 360 mg Phosphorpentachlorid wurden in 24 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,24 ml Chinolin und 340 mg Methyl-7f5-dichloracetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat bei Raumtemperatur zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 40 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die gebildete Lösung enthielt Methy1-7/3-(I¹,2«,2'-trichloräthylidenimino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, welches in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet werden kann. Die Isolierung dieser Verbindung wurde in folgender Weise durchgeführt: die wie vorstehend erhaltene Tetrahydrofuranlösung wurde in eine 10 ?£-ige Lösung von Dikaliumhydrogenphosphat gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20° C eingedampft, wobei 320 mg Methy1-Tp-(I¹,2»,2'-trichloräthylidenimino)-3-

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methyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Öls erhalten wurden. NMR (CDCl₃)bppm: 2,17 (3H, Singulett), 3,27 und 3,50 (2H, AB-Quadruplett, J = 19Hz), 3,83 (3H, Singulett), 5,10 (IH, Duplett, J = 5Hz),.5,55 (IH, Duplett, J = 5Hz), 6,42 (IH, Singulett).

(2) Das vorstehend erhaltene Produkt v/urde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen auf -70° C wurde die lösung 20 Minuten mit einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid, hergestellt aus 15 mg Lithium und 1 ml Methanol, bei -70° C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 0,1 ml Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit V/asser gewaschen, über Na^SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 80 mg Methyl-7ß-chloraeetamido-7>i-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, Έ. 123 bis 125° C, erhalten wurden.

^cm"*^1: 5380, 1790, 1730, 1680

NMR (CDCl₅ )<f ppm: 2,25 (3H, Singulett), 3,20 (2H, Singulett), 3,53 (3H, Singulett), 3,73 (3H, Singulett), 4,07 (2H, Singulett), 4,98 (IH, Singulett), 7,43 (IH, Singulett).

Beispiel 24

Eine aus 11 mg Lithium und 1 ml Methanol hergestellte methanolische Lösung von Lithiummethoxid wurde bei -78° C zu einer Lösung von 2-/7-(l',2',2-Trichloräthylidenimino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonyl/-triazolo/4,3-ⁱ^⁷pyrido-3-on in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben, die aus 221 mg 2-(7-Dichloracetamido-3-methyl-3-cepheru~ 4-carbonyl)-triazolo-/4,3-^c!^pyrido-3-on, 120 mg Phosphorpentachlorid, 0,8 ml Chinolin und 10 ml Chloroform nach der in Beispiel 23 -(1) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78° C 10 Minuten gerührt und mit 0,1 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die

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Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 50 mg 2-(7ß-Chloracetamido-7cC-methoxy~3-methyl-3-cephem-4-carbonyl)-triazolo/4,3-^Ci<7pyrido-3-on erhalten wurden.

NMR (CD₅COCD₅)h ppm: 2,00 (3H, Singulett), 3,25 und 3,53 (2H, AB-Quadruplett, J = 19 Hz), 3,42 (3H, Singulett), 3,77 (2H, Singulett), 5,20 (IH, Singulett), 6,4-6,7 (IH, Multiplett), 7,0-7,4 (2H, Multiplett), 7,6-7,8 (IH, Multiplett).

Beispiel 25

(l) Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 23 -(1) wurde eine Lösung von Benzhydryl-7(3-( 2¹^rOm-I¹ -chlor-2¹ -phenyläthylidenimino)-3-methyl-3-cephem~4-carboxylat in Tetrahydrofuran aus 1,7 g Benzhydryl-7|3-(2'-brom-2'-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 0,81 g Phosphorpentachlorid und 0,6 ml Chinolin hergestellt. Zu dieser Lösung wurde eine aus 160 mg Lithium und 15 ml Methanol erhaltene Lösung von Lithiuramethoxid bei -70° C zugefügt. Die Lösung wurde bei -70° C 30 Minuten gerührt, mit 1,4 ml Essigsäure versetzt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 0,9 g Benzhydryl-7/3-phenylketenimino-7«>-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.

cm"¹ : 2000, 1780, 1730

HMR (CDCl₅)£>ppm: 2,20 (3H, Singulett), 2,93 und 3,13 (2H, AB-Quadruplett), 3,70 (3H, Singulett), 5,00 (IH, Singulett), 5,22 (IH, Singulett), 6,87 (IH, Singulett), 7,0-7,6 (15H, Multiplett).

(I)¹ Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 23 -(l) wurde Benzhydryl-7ß-(1',2'-dichlor-2'-phenyläthylidenirnino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat aus 1,06 g Benzhydryl-7(3-(2'-chlor-

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2^f-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 0,54 g Phosphorpentachlorid und 0,4 ml Chinolin erhalten und in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei -70 C eine methanolische Lösung von lithiummethoxid, hergestellt aus 100 mg Lithium und 10 ml Methanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt, mit 1 ml Essigsäure behandelt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 0,7 g Benzhydryl-7ß-phenylketenimino-7cO-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.

(1)" Benzhydryl-7ß-(I¹,2'-dichlor-2'-phenyläthylidenimino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 23 -(1) aus 257 mg Benzhydryl-7/3-(2'-hydroxy-2·- phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 360 mg Phosphor·- pentachlorid und 0,26 ml Chinolin hergestellt und in gleicher Weise wie vorstehend behandelt, wobei 120 mg Benzhydryl-7/3-phenylketenimino-7öC-methoxy-3-methyl-3-cephem~4-carboxylat erhalten wurden.

(2) 0,2 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 50 mg Benzhydryl^ß-phenylketenimino^o^methoxy^-methyl^-cephemM-carboxylat in 1 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit einer 10 #-igen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 27 mg 7/3-Pbenylacetamido-7a5-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

*■: 3250, 1770, 1700

NMR (CDCl₃)J ppm: 2,20 (3H, Singulett), 3,17 (2H, Singulett), 3,38 (3H, Singulett), 3,63 (2H, Singulett), 4,95 (IH, Singulett), 6,92 (IH, Singulett), 7,22 (5H, Singulett).

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Beispiel 26

(1) Nach dem in Beispiel 23 -(1) beschriebenen Verfahren wurde p-Bromphenacyl-7ß-(l',2'-dichlor-2'-phenyläthylidenimino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car'boxylat aus. 0,62 g p-Bromphenacy 1-7/3-(2 '-chlor-2^l-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, 0,3 g Phosphorpentachlorid und 0,2 ml Chinolin hergestellt und in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei -70° C eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid, hergestellt aus 40 mg Lithium und 3 ml Methanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt und mit 0,5 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 0,3 g p-Bromphenacy 1-7(3-phenylketenimino^o^-methoxy^-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.

IRv)'^^ssig cm"¹: 2000, 1780, 1740, 1700.

NMR (CDCl₅) cf ppm: 2,00 (3H, Singulett), 3,22 und 3,40 (2H, AB-Quadruplett, J = 15 Hz), 3,60 (3H, Singulett), 4,97 (IH, Singulett), 4,90 und 5,18 (2H, AB-Quadruplett, J = 16 Hz), 5,18 (IH, Singulett), 5,40 (2H, Singulett), 7,0-7,4 (5H), 7,4-7,9 (4H).

(2) Zu 500 mg p-Bromphenacyl^ß-phenylketenimino^ftS-methoxy^- acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Chloroform wurden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur !Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit einer 10 jC-igen Lösung von Dikaliumhydrogenphosphat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,' wobei 470 mg p-Bromphenacy 1-7(3-phenylacetamido-7oi-methoxy-3·- acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR (CDCl₃) € ppm: 2,07 (3H, Singulett), 3,35 und 3,55 (2H, AB-Quadruplett, J = 17 Hz), 3,40 (3H, Singulett), 3,67 (2H, Singulett),

509839/1032

5,03 (2H, AB-Quadruplett, J = 13Hz), 5,07 (IH, Singulett), 5,40 (2H, Singulett), 7,32 (5H), 7,5-7,9 (4H).

Die gleiche Verbindung wurde auch in folgender Weise hergestellt: eine lösung von 100 mg p-Bromphenacyl^ß-phenylketenimino-T^.-methoxy-3-acetoxyj3ethyl-3-cephera-4-carboxylat in Tetrahydrofuran wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch würde über Nacht bei 10° C gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte v/urden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 20 mg p-Bromphenacy 1-7/3 -pheny lace tamido-7^-me thoxy-3-acet oxyme thyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

Beispiel 27

(l) Benzhydryl-7ß-(2^I-brom-l' --chlorpropylidenimino) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylat wurde aus 515 mg Benzhydryl-7(3-(2'-brompropionamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 270 mg Phosphorpentachlorid und 0,2 ml Chinolin nach der in Beispiel 23 -(l) beschriebenen Yerfahrensweise hergestellt und in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser lösung wurde eine methanolische lösung von Lithiummethoxid, hergestellt aus 50 mg Lithium und 4 ml Methanol, bei -70° C zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt. Nach der Zugabe von 0,4 ml Essigsäure wurde die lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, über Na^SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 480 mg der rohen Substanz von Benzhydryl-7|?- methylketenimino-7i>C-inethoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

IR \/£ϊί!^88ΐδ cm"¹: 2020, 1770, 1710

IEIjC

(2) Benzhydryl-7ß-methylketenimino-7#-methoxy-3-methyl-3-cephem-

509839/ 1032

251267Q

4-carboxylat, das vorstehend erhalten worden war, wurde in 20 al Chloroform gelöst, zu welchem 1 ml Trifluoressigsäure gegeben worden war. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Zu dieser lösung in Äthylacetat wurde überschüssiges Diphenyldiazomethan zugegeben und das Gemisch wur de über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit η-Hexan gewaschen und an Silicagel chromatographyert» wobei 90 mg reines Benzhydryl-7[^-propionamido-7^methoxy-3-methyl 3-cephem-4-carboxylat in Form eines öls erhalten wurden.

IR\>£^^ssis cm"¹ : 5350, 1780, 1725, 1690

KMR (CDCl₃) (f ppm: 1,15 (3H, Triplett, J = 6 Hz), 2,10 (3H, Singu lett), 2,30 (2H, Quadruplett, J = 6 Hz), 3,13 (2H, Singulett), 3,43 (3H, Singulett), 4,97 (IH, Singulett), 6,65 (IH, breites Singulett), 6,82 (IH, Singulett), 7,1-7*6 (1OH, Multiplett).

Beispiel 28

Methyl-7(3-(2'-brom-l' -chloräthylidenimino) ^- carboxylat wurde aus 1,34 g Methyl-7/3-bromacetamido-3-methyl-:3-cephem-4-carboxylat, 1,5 g Phosphofpentachlorid und 1 ml Chinolin nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 23 -(1) hergestellt und in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei -70° C eine methanolische Lösung von Lithiummethoxid, hergestellt aus 200 mg Lithium und 20 ml Methanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt,,dann wurden 2,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 10 Minuten fortgesetzt. Las Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10 $-iger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wutde an Silicagel chromatographiert, wobei 250 mg Methyl-7(3-acetamido-7i*HBethoxy-3~methyl-3-

509839/ 1 032

eephem-4-carboxylat erhalten wurden.

IR o ;™^ssig cm"¹: 3220, 1770, 1730, 1690 in six

NMR (CDCl₃) <fppm: 2,13 (6H, Singulett), 3,20 und 3,37 (2H, AB-Quadruplett, J = 17 Hz), 3,55 (3H, Singulett), 3,83 (3H, Singulett), 5,07 (IH, Singulett), 7,52 (IH, Singulett).

Beispiel 29

Benzhydryl-7/2-(l', 2' -dichlor-2' -po-thienyläthylidenimino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat wurde aus 597 mg Benzhydryl-7[2-(o<;-thienylchloracetamido)-3-acetoxymethyl~3-cephem-4-carboxy~ lat, 360 mg Phosphorpentachlorid und 0,24 ml Chinolin nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 23 ~(l) hergestellt. Zu dieser Lösung wurde eine methanolische lösung von lithiummethoxid, hergestellt aus 12 mg lithium und 2 ml Methanol, bei -70° C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei -70° C gerührt. Zu der erhaltenen lösung wurden 5 ml Trifluoressigsäure gegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 40 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in A'thylacetat gelöst, welches mit einer Dinatriumhydrogenphosphat-Kaliumdihydrogenphosphat-Pufferlösung vom pH-Wert 7,5 extrahiert wurde. Die wässrigen Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit A'thylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 85 mg 7/3-fo-Thienylacetamido)-7<£-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon8äure erhalten wurden. NMR (CD₅SOCD₅ + D₂O) cfppm: 2,01 (3H, Singulett), 3,20 (IH, Duplett, J = 18 Hz), 3,33 (IH, Duplett, J = 18 Hz), 3,40 (3H, Singulett), 3,85 (2H, Singulett), 4,88 (2H, fast Singulett), 5,04 (IH, Singulett), 6,90-7,45 (3H, Multiplett)

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-. 56 -

Beispiel 50

Benzhydryl-7-(l',2^l-dichlor-2^I-cG-thienyläthylidenimino)~3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat wurde aus 597 mg Benzhydryl-7ß-(^-thienylchloracetamido)-3-carbamoyloxymetbyl-3-cephem-4-carboxylat, 220 mg Phosphorpentachlorid und 0,15 ml Chinolin nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 23 -(l) hergestellt und in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde eine methanolische lösung von Lithiuminethoxid, hergestellt aus 12 mg lithium und 4 ml Methanol, bei -70° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt. Nach der Zugabe von 5 ml Trifluoressigsäure wurde die Lösung 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, welches mit einer Pufferlösung vom pH 7f5 (Dinatriumhydrogenphosphat-Kaliumdihydrogenphosphat) rückextrahiert wurde. Die wässrigen Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Ithylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 60 mg 7ß-(oi-Thieny !acetamido )-70C-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

^{1 cm}"^{1: 3420}' ³³³°» ³²³°» ¹⁷⁸³' ¹⁷¹⁵' ¹⁶⁸°» NMR (CD₃CN)cTppm: 3,53 (3H, Singulett), 3,38 (IH, Duplett, J = 18 Hz), 3,60 (IH, Duplett, J = 18Hz), 3,90 (2H, Singulett), 4,88 (2H, Singulett), 5,07 (IH, Singulett), 6,95-7,40 (3H, Multiplett).

Beispiel 31

(1) Methyl-6-(l^f,2'-UiChIOr-S¹-phenyläthylidenimino)-2,2-

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dimethylpenam-3-carboxylat wurde aus 300 mg Methyl-6-(2'-chlor-2^f-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat, 300 mg
Phosphorpentachlorid und 0,2 ml Chinolin nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 23 -(l) hergestellt und in 30 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser lösung wurde eine methanolische lösung von lithiummcthoxid, die aus 40 mg Lithium und 3 ml Methanol erhalten wurde, bei -70° G zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70° C gerührt und mit 0,5 ml Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NapSO, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Silicagel gereinigt, wobei 180 mg Methyl-6(3-phenylketet5imino-6^i-methoxy-2,2-dimethylpenam-3-carb~ oxylat, F. 80° C erhalten wurden.

üo J cm^{1 : 200}°» !765, 1740 max

NMR (CDCl₃) if ppm: 1,43 (3H, Singulett), 1,47 (3H, Singulett),
3,65 (3H, Singulett), 3,75 (3H, Singulett), 4,38 (IH, Singulett), 5,17 (IH, Singulett), 5,50 (IH, Singulett), 7,2-7,6 (5H, Multiplett).

(2) Eine Lösung von 100 mg Methyl~6f?-phenylketenimino-6ct:-methoxy-2,2-dimethylpenam-3~carboxylat in Tetrahydrofuran wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 20 mg Methyl-6(3-phenylacetamido-6oi-methoxy-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat erhalten wurden.

cm"¹ : 3330, 1780, 1750, 1695, 1670.

NMR (CDCl₅)CfPPm: 1,35 (6H, Singulett), 3,36 (3H, Singulett),
3,61 (2H, Singulett), 3,72 (3H, Singulett), 4,34 (IH, Singulett), 5,52 (IH, Singulett), 7,25 (5H, Singulett).

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Beispiel 32

(1) In 32 ml wasserfreiem Chloroform wurden 720 mg Phosphorpentachlorid gelöst, wozu 0,52 ml Chinolin gegeben wurde. Zu dem Gemisch wurden 480 mg Methyl-7-(2" · ,2'-diphenyl-2 ^f-hydroxyacetainido)~ 3-methyl-3-cephem-4-carboxylat unter Eiskühlung gegeben. Das Real·:- tionsgemisch wurde 40 Minuten unter Eiskühlung gerührt und das Lösungsmittel wurde danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 40 ml wasserfreies !Tetrahydrofuran gegeben und kristalline Substanzen wurden abfiltriert. Nach dem Abküh-

ο
len auf -78 C wurde das Filtrat mit einer methanolischen Lösung von Lithiuramethoxid, hergestellt aus 48 mg Lithium und 6 ml Methanol, 20 Minuten bei -70 bis -78° G gerührt, wonach 0,5 ml Essigsäure zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, welches mit V/asser gewaschen wurde, getrocknet und zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 65 mg Methyl~7ß-diphenylketenimino-7^-methoxy-3-methyl~3"-cephem~ 4-carboxylat erhalten wurden.

^Mlm cm'¹: 1997, 1775, 1730.

NMR (CDCl₃) <f ppm: 2,16 (3H, Singulett), 2,80 (2H, Singulett), 3,56 (3H, Singulett), 3,82 (3H, Singulett), 4,92 (IH, Singulett), 7,2-7,5 (loH).

(2) 85 mg Methyl-7/3-diphenylketenimino-7oO-methoxy-3-methyl-3-cephera-4-carboxylat wurden in 3 ml Chloroform gelöst, zu welchem 0,3 ml Trifluoressigsäure gegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Ithylacetat extrahiert, mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei 83 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.

cm"¹: 3350, 1785, 1730, 1690.

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Claims (21)

1. Pate ntansprüche

   in der R-, ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, AIkoxycarbonylgruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe', -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Carbamoylgruppe, -Alkylsulfonylgruppe oder -Arainosulfonylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Alkyloxygruppe, -Alkenyloxygruppe, -Alkinyloxygruppe, -Aryloxygruppe, -Aralkyloxygruppe, -heterocyclische Gruppe, -Heterocyclooxygruppe oder -Heterocyclothiogruppe oder -Alkylsulfonylgruppe; R, eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, Z einen Rest der Formel

   oaer

   509839/1032

   2512870

   worin R. für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht, A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E, in der B für Sauerstoff oder Schwefel und E für eine Acyl-, niedere Alkyl-, gegebenenfalls substituierte

   Carbamoyl-, -Thiocarbamoyl- oder -heterocyclische Gruppe stehen, bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet , daß man entweder (a) eine Acylaminoverbindung der Formel

   R H

   /tt\ ^/t η -TT '■ ."' R"^ -

   ^IJJ U-u — iMH "I \ ° ]

   Ro""' I ^l! Il 2 Ύ Q j )

   in der R-,, R« und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxygruppe öd3r ein Halogenatom bedeuten, mit einem Halogenierungsmit^el unter Bildung eines Halogenimins der Formel (III) umsetzt

   (in) ^Ri^_{r r} « ? .s.

   τ y

   worin R^, Rg und Z die vorstehend gegebene Definition haben und Y, und Y gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Halogenatom stehen, die erhaltene Verbindung (III) mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoxids der Formel

   509839/1032

   in der R, die vorstehend gegebene Definition hat und M ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Base zu einem Alkoxyketenimin der Formel

   - ν

   (V) ^O = O = N

   R₂

   O"

   ί-j

   umsetzt, in der R-,, Rp, R* und Z die vorstehend gegebene Definition haben, und

   die erhaltene Verbindung der Formel (V) hydratisiert, oder (b) die Acylaminoverbinduiig der Formel

   R H

   (II) ^C -C-

   mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung des Halogenimins der Formel (III)

   ¹C-C = N

   1 I

   - IT O"

   umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel (III) mit zv/ei äquimolaren Mengen des Alkalimetallalkoxids der Formel (IV) in Gegenwart von einem Äquivalent einer Base unter Bildung einer Dialkoxyiminoverbindung der Formel

   j O

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   wobei R₁, R₂, R₅, Z, X, Y₁ und Y die vorstehend gegebene Definition haben, umsetzt,

   die erhaltene Dialkoxyiminoverbindung der Formel (Vl) mit einer Halogensilylverbindung oder einer Säure umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen verwendet, in denen R₁ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, eine Arylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthi0gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylthiogruppe, eine Azidoalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, 5- oder S-gliedrige Heterocyclothiogruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclooxygruppe, R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R. eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest, eine Halogenalkoxyearbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit Methoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist, eine Diphenylmethyloxycarbony!gruppe, eine !Erialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, eine Dialkylhalogensilyloxycarbony!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, eine Phenacyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder

   5098 3 9/1032

   Nitrogruppen substituiert ist, eine Acyloxycarbonylgruppe, HaIogenacyloxycarbony!gruppe, eine Eihalogenphosphinoxycarbonylgruppe, Eialkylphosphinoxycarbonylgruppe oder eine Aminocarbonylgruppe, A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E, in der B für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und E für eine Acylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte -Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder -heterocyclische Gruppe stehen, bedeuten.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Acylaminoverbindung der Formel (II) mit dem Halogenierungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Chinolin, Pyridin, Diäthy!anilin oder Dimethylanilin verwendet.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   R₁ OR

   (I) ^.C-C-NH-

   ^R2 H O

   ^{: 5} ,S

   in der R₁ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxy carbonylgruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkyl-

   509839/1032

   thiogruppe, -Carbamoylgruppe, -Alkylsulfonylgruppe oder -Aminosulfonylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Alkyloxygruppe, -Alkenyloxygruppe, -Alkinyloxygruppe» -Aryloxygruppe, -Aralkyloxygruppe, -heterocyclische Gruppe, -Heterocyclooxygruppe, -He-

   terocyclothiogrüppe öder ^AlkylsuXfönylgruppe, R^ eine niedere.

   Alkyigruppe oder eine gegebenenfalls substituierte -Aralkylgruppe" bedeuten _? _Z einev. Rest der lormel

   oder

   worin R^, für eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe steht, darstellt,

   A ein ¥asserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, in der B Sauerstoff oder Schwefel und E eine Acylgruppe, niedere Alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, -Thiocarbanioyl- oder-heterocyclische Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenimin der Formel

   (^IIX> R. H

   .C-C=N-ι ι

   2 Y_x, Y

   rz

   509839/1032

   in der R-,, Rp und Z die vorstehend angegebene Definition haben und Y-, und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Halogenatom stehen, mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimeta'llalkoxids der Formel

   . (IV) R₃OM

   in der R, die bereits gegebene Bedeutung hat und M ein Alkali-•metall bedeutet, in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Base unter Bildung eines Alkoxyketenimins der Formel

   (V) ¹^C = C = N

   R-

   in der R,, Rp, R, und Z die vorstehend gegebene Definition haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung (V) hydratisiert.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   ^R1 ^0R5

   (¹^ ^C-C-FH-= r^i

   X> -— 1 I tr

   *2 H O I T ^Z

   in der R-^ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, AIkoxycarbonylgruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, - Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiοgruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Carbamoylgruppe, -Alkylsulfonylgruppe oder -Amino-

   509839/1032

   sulfonylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxycarbony!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte

   Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe,,-Alkylthiοgruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Alkyloxygruppe, -Alkenyloxygruppe, -Alkinyloxygruppe, -Aryloxygruppe, -Aralkyloxygruppe, -heterocyclische Gruppe, -Heterocyclooxygruppe, -Heterocyclothiogruppe oder-Älkylsulforiylgruppe,R eine niedere Alkylgruppe oder "eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeuten, Z einen Rest der Formel

   CH_x

   oder

   worin R. für eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe steht,

   A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, in der B Sauerstoff oder Schv/efel und E eine Acylgruppe, niedere Alkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, -Ihiocarbamoyl— oder -heterocyclische Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Halogenimin der Formel

   (III)

   .C-C = ι ι

   in der R₁, R₂ und Z die vorstehend gegebene Definition haben und Y₁ und Y gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Halogen-

   5098 3 9/1032

   atom stehen, mit zwei äquimolaren Anteilen eines Alkalimetallalkoxids der Formel

   (IV) - R₃OM

   in der R~ die vorstehend gegebene Definition hat und M ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Ba3e unter Bildung einer Dialkoxyiminoverbindung der Formel R.

   ^IN>. - π - ν r^b^\

   ^l2 H OR,

   /Γ

   N J

   O
   in der R,, R_{2 t} R3 und Z die vorstehend gegebene Definition haben,

   umsetzt, die erhaltene Verbindung (VI) mit einer Halogensily!verbindung oder einer Säure umsetzt und die gebildete Verbindung mit Wasser behandelt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch g* e k e η η zeichnet, daß man als Base ein tertiäres Amin verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Chinolin, Pyridin, Diäthylanilin, Dimethylanilin, Triäthylamin oder Diazobicyclooctan verwendet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallalkoxid der Formel (IV) verwendet.

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10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallalkoxid lithiummethoxid verwendet.
11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    ¹OC - C-NH-

    JKp-U Γ)

    in der R-, ein 'Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxy car bony !gruppe j icy laird rogruppe, Alkoxycarbosylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituier&3 Alky!gruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, '-»Arylgr-uppe _t -Aralky!gruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, ~Allciayltfai3.OTiippe_s »ilrylthiogruppe, -Aralkylthiogruppüj »öarbaraoylg^iippe,- -Alkylsiilfonylgruppe oder -Aminosulf onylgruppe, Rp ein Wasserstoff at oje, Halogenatom, eine Gyangruppe, Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte

    Alky!gruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Ary!gruppe, ~Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -i^alkylthiogruppe, -Alkyloxygruppe, Alkenyloxygruppe, -Alkinyloxygruppe, -Aryloxygruppe, -Aralkyloxygruppe, -heterocyclische Gruppe, -Heterocyclooxygruppe, -Heterodyclöthiogruppe oder -Alkylsulfonylgruppe; RV eine";niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, Z einen Rest der Formel

    _oder ^J CH₂-A

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    worin R. 'für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht, A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E, in der B für Sauerstoff oder Schwefel und E für eine Acyl-, niedere Alkyl-, gegebenenfalls substituierte

    Carbamoyl-, -Thiocarbamoyl- oder -heterocyclische Gruppe stehen, bedeuten,

    dadurch gekennzeichnet , daß man ein Alkoxyketenimin der Formel

    (V) ^R1\ ?^R3

    C O

    C = O =

    in der R-, , Rp, R-* und Z die vorstehend gegebene Bedeutung haben, der Hydratation unterwirft.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydratation mit Hilfe einer wässrigen Mineralsäure durchführt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als wässrige Mineralsäure wässrige Chlorwasserstoff säure, wässrige Bromwasserstoffsäure, wässrige Schwefelsäure oder wässrige Phosphorsäure verwendet.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydratation mit-Hilfe einer organischen Säure durchführt.

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15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeich net, daß man als organische Säure Essigsäure, Trichloressig säure, Tribromessigsäure oder Trifluoressigsäure verwendet.
16. 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    Jl
    ¹^

    P ^« Il

    *2 H O

    - C-NH-T

    in der R₁ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxy carbonylgruppe, Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylr thiogruppe, -Carbamoylgruppe, -Alkylsulfony!gruppe oder -And.nosulfonylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Cyangruppe, Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte

    Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Alkyloxygruppe, -Alkenyloxygruppe, -Alkinyloxygruppe, -Aryloxygruppe _t -Aralkyloxygruppe, -heterocyclische Gruppe, -Heterocyclooxygruppe, Heterocyclothiogruppe oder -Alkylsulfonylgruppe; R^ eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, Z einen Rest der Formel

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    CH

    3 oder

    ^R4

    worin R. für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht, A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E, in der B für Sauerstoff oder
    Schwefel und E für eine Acyl-, niedere Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, -Thiocarbamoyl- oder -heterocyclische Gruppe stehen,
    bedeuten,

    dadurch gekennzeichnet , daß man eine Dialkoxyiminoverbindung der Formel

    <^VI> ^₀ - C . N ^K2 E

    J N ■>

    in der R₁, R₂, R» und Z die vorstehend gegebene Definition haben, mit einer Halogensilylverbindung oder einer Säure
    umsetzt und die gebildete Verbindung mit Wasser behandelt.

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17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeich net, daß man als Halogensily!verbindung ein Dialkyldihalogen- silan oder Trialkylhalogensilan verwendet.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dialkyldihalogensilan Dimethyldichlorsilan, Diäthyldichlorsilan, Dimethyldibromsilan oder Diäthyldibromsilan verwendet.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß man als Trialkylhalogensilan Trimethylchlorsilan, Triäthylchlorsilan, Trimethylbromsilän oder Triäthylbromsilan verwendet.
20. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    (V) B₁ PH₃

    C= C=N-

    fr 0

    in der R-^ ein Wasserstoff atom, Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Ary!gruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Carbamoylgruppe, -Alkylsulfonylgruppe oder -Aminosulfonylgruppe, R« ein Wasserstoffatom, ein

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    Halogenated, eine Cyangruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Arylgruppe, -Aralkylgruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenyl thiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe, -Alkyloxygruppe, -Alkenyloxygruppe, -Alkinyloxygruppe, -Aryloxy gruppe, -Aralkyloxygruppe, -heterocyclische Gruppe, -Heterocyelοoxygruppe, -Heterocyclothiogruppe oder -AlKylsulfonylgruppe; IU eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeuten, Z für einen Rest der Formel

    oder

    in der R. eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe bedeutet, steht,

    A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E, in der B Sauerstoff oder Schwefel und E eine Acyl-, niedere Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, -Thiocarbamoylgruppe oder -heterocyclische Gruppe stehen, bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Halogenimin der Formel

    H-I H

    • τττ\ C-C =

    (III) ρ /ι ι

    ^Κ2 Y Y

    IJ

    in der R₁, R₂ und Z die vorstehend gegebene Definition haben und Y₁ und Y gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Halogenatom stehen,

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    mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoxids der Formel

    (IV) IUOM

    in der R, die vorstehend gegebene Definition hat und M ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Base umsetzt.
21. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    ^{(VI) R}^G -C = N
    R₀ H OR-?

    in der R-, ein Wasserst off atom, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, -Alkenylgruppe, -Alkinylgruppe, -Ary!gruppe, -Aralky!gruppe, -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -Alkinylthiogruppe, -Arylthiogruppe, -Aralkylthiogruppe -Carbamoylgruppe_t -Alleylsulfonylgruppe oder -Aminosulfonylgruppe, R« ein Wasserstoffatom» ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Alkoxycarbony!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alky!gruppe, -Alkecy!gruppe, -Alkinylgruppe, ~Arylgruppe, -Äralkj^lgruppe_s -Alkylthiogruppe, -Alkenylthiogruppe, -AlkinyltMogruppe* -Arylthiogruppe, -Aralkylthio-

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    gruppe, -^Alky loxy gruppe, -Alkenyloxygruppe, -Alkinyloxygruppe, -Aryloxygruppe, -Aralkyloxygruppe, -heterocyclische Gruppe,

    -Heterocyclooxygruppe, -Heterocyclothiogruppe oder -Alkylsulfonylgruppe, R, eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeuten, Z einen Rest der Formel

    CH₅

    ^CH3 oder ^f "*

    in der R. für eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe steht, bedeutet,

    A ein Wasserstoffatom, eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel -B-E bedeutet, in der B Sauerstoff oder Schwefel und E eine Acyl-, niedere Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, -Thioearbamoyl-oder -heterocyclische Gruppe dadurch gekennze ice h η e t , daß man ein Halogenimin der Formel

    in der R₁, R₂ und Z die vorstehend gegebene Definition haben und Y₁ und Y gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Halogenatom stehen, mit zwei äquimolaren Anteilen eines Alkalimetallalkoxids der Formel

    (IV) . R₃OM

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    in der R^' die vorstehend gegebene Definition hat und M ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer Base umsetzt.

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