DE2512587A1 - Kanamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Kanamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
ZAIDAN HOJIN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU KAI
No. 14-23, 3-chome, Kamiosaki,Shinagawa-ku,
Tokyo, Japan
Kanamycinderxvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Mittel
Die Erfindung betrifft neue, wertvolle Kanamycinderivate, nämlich l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6f-N-alky!kanamycine,
und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie entl^ltende
pharmazeutische Mittel.
Kanamycin (worunter nachfolgend, wenn nichts anderes angegeben
ist, Kanamycin A zu verstehen ist) ist ein bekanntes aminoglycosidisches Antibiotikum, das in großem Umfange als
wortvolles antibakterielles Agens verwendet wird. In den letzten Jahren wurden jedoch unglücklicherweise einige
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gegen Kanamycin resistente Stämme gefunden und man ist seither eifrig bemüht, den Resistenzmechanismus bei diesen
gegen Kanamycin resistenten Stämmen zu untersuchen.
Es wurde festgestellt, daß einige Stämme von gramnegativen Bakterien, die den R-Faktor tragen, der Familien Staphylococcus
aureus und Pseudomonas aeruginosa, die bei Patienten isoliert wurden, gegen Kanamycin resistent sind. Bei der
genauen Untersuchung des Resistenzmechanismus wurde gefunden, daß diese resistenten Stämme Phosphotransferasen, welche die 3'-Hydroxylgruppe von Kanamycin phosphorylieren
können, eine Mucleotidyltransferase,dfedLe 2"~Hydroxylgruppe
von Kanamycin nucleotidylieren kann,oder Acetyltransferasen, welche die 6'-Aminogruppe von Kanamycin acetylieren können,
bilden, so daß diese Transferasen das Kanamycin inaktivieren. Daraufhin wurden die verschiedensten Kanamycinderivate hergestellt
und getestet, um die Beziehung zwischen ihren Strukturen und ihren antibakteriellen Wirksamkeiten zu
untersuchen. Dabei ist es gelungen, neue Kanamycinderivate zu finden, die eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit
(Aktivität) selbst gegenüber den verschiedenen Arten von gegen Kanamycin resistenten Stämmen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind die neuen Kanamycinderivate
1 -H- (L--4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6' -N-alkylkanamycine der
al - gardinen Formel
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„ 6"
H2N 3"
H0HCh0-CH0CHCOHS
2 d dx _
2 d dx _
OH
CH0NHR
worin R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, speziell eine
Methyl- oder Äthylgruppe,bedeutet, und ihre pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Oxalat, Citrat, Methansulfonat,
Äthansulfonat und dgl.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6'-N-methy!kanamycin
(nachfolgend abgekürzt mit "Ι-ΑΗΒ-β'-ΜΚΜ") und 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6'-N-äthylkanamycin
(nachfolgend abgekürzt mit "l-AHB-e'-EKM'^haben die folgenden Eigenschaften;
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Die Verbindung l-AHB-6'-MKM liegt in Form eines weißen
Pu
22
22
kristallinen Pulvers vor, das sich bei 169 bis 173 C
7 J Λ
zersetzt, [oc]n = + 78 (c = 1, in Wasser).Sie entspricht
der empirischen Formel C00HZr-NcO10, wie ihre Elementarana-
23 45 5 13
lyse gezeigt hat. Diese Verbindung ergibt bei der Dünnschicht Chromatographie
(TLC) auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform/Methanol/28%igem wässrigemAmmoniak/-Wasser
(1:4:2:1, bezogen auf das Volumen) als Entwicklungslösungsmittel bei Rf =0,13 einen einzelnen Fleck, der positiv
gegenüber der Ninhydrin-Reaktion ist.
Die Verbindung l-AHB-6'-EKM liegt in Form eines weißen kristallinen
Pulvers vor, das sich bei 184 bis 188 C zersetzt, [α] - + 80 (c- 1, in Wasser). Sie entspricht der empirischen
Formel Cu,H,7Nr0,„, wie ihre Elementaranalyse zeigte.
Diese Verbindung ergibt bei der TLC an Silicagel unter Verwendung der gleichen Lösungsmittelmischung wie oben bei
Rf = 0,20 einen einzelnen Fleck, der gegenüber der Ninhydrin-Reaktion
positiv ist.
Die Strukturen dieser Verbindungen wurden durch NMR-Spektroskopie und durch Papierchromatographie für die Produkte
bestätigt, die 40 Minuten
6nHCl unterworfen wurden.
6nHCl unterworfen wurden.
bestätigt, die 40 Minuten lang bei 100 C einer Hydrolyse in
Diese beiden Verbindungen sind be5.de wenig toxisch, der LD50-Wert beträgt mehr als 200 mg/kg bei intravenöser
Verabreichung an Mäuse. Die Verbindungen können bei niedrigen
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Konzentrationen das Wachstum von verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien einschließlich der gegen
Kanamycin beständigen Stämme hemmen und sie können daher mit Erfolg zur Behandlung von durch diese Bakterien hervorgerufenen
Infektionserkrankungen verwendet werden*
Es wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) von l-AHB-6*-MKM und l-AHB-ö'-EKM gegenüber verschiedenen
Mikroorganismen nach der Reihenverdünnungsmethode unter Verwendung eines Agar-Nährmediums bei 37 G bestimmt. Die
dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
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untersuchte Mikroorganismen MIC ( ,ug/ml)
l-AHB-6i-MKM 1-AIIB-6' -EKM
Staphylococcus | aureus PDA209P | K-12 R5 | 22//3038 | 0.78 | I.56 |
»■Iycobacterium £ | smegmatis ATCG607 | K-12 MLI629 | i'uginosa A3 | 0.39 | 3.12 |
Escherichia coil K-12 | K-12 IILI63O | Mo .12 | 0.39 | I.56 | |
tt | K-12 KLl410 | TI-13 | 0.78 | 1.56 | |
π | LA290 R55 | GN315 | 0.78 | 3.12 | |
(I | LA290 R56 | 99 509839/0951 |
1.56 | 6.25 | |
!I | LA290 R64 | 1.56 | 3.12 | ||
ΪΙ | W677 | 1,56 | 3.12 | ||
Il | JR66/¥677^ | 0.73 | -1.56 | ||
It | Klebsieila pneumoniae PCI 602 | 0.78 | 1.56 | ||
IT | (I | 1,56 | I.56 | ||
)! | Pseudomonas ae: | 6.25 | 25 | ||
·( | 0,78. | 1.56 | |||
il | 6,25 | 25 | |||
ii | 6.25 | 25 | |||
( | 3.12 | 25 | |||
12 „5 | 50 | ||||
50 | 100 | ||||
12. 5 | 100 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber den 6'-N-Acetyltransferase bildenden Stämmen, wie z. B.
Escherichia coli K-12 R5 und Pseudomonas aeruginosa GN315,
aktiver (wirksamer) als die in der US-Patentschrift 3 781 beschriebene verwandte Verbindung l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)kanamycin.
Es wurde auch gefunden, daß diese Verbindungen durch eine durch Pseudomonas aeruginosa GN315
gebildete 6'-N-Acety!transferase im wesentlichen nicht
acetyliert werden. Eine andere verwandte Verbindung, das in der britischen Patentschrit 1 384 221 beschriebene
6'-N-Methylkanamycin, ist nicht in der Lage, das Wachstum
der gegen Kanamycin resistenten Stämme, wie z. B. Escherichia coli K-12 ML 1629, K-12 ML 1630 und JR66/W677, Klebsieila
pneunomiae 22^3038, Pseudomonas aeruginosa TI-13
und GN315, die 3'-Phosphotransferasen und 2"~Nucleotidyltransferasen
bilden, zu hemmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Infektionen, die durch Bakterien einschließlich
der gegen Kanamycin resistenten Stämme hervorgerufen werden, oral oder parenteral,beispielsweise durch intraperitoneale,
intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind höchst wirksam bei
der Behandlung von systemischen bakteriellen Infektionen bei Tieren und Menschen, wenn sie parenteral verabreicht
werden. Sie eignen sich auch für die Sterilisierung des Körperinnern (der Eingeweide) durch orale Verabreichung und
für die chirurgische Sterilisierung durch mechanische Reinigung,
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Es wurde gefunden, daß sie bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von mehr als 2 mg/kg gegenüber bei Mäusen
durch Staphylococcus aureus Smith und Klebsiella pneuraoniae
S-1802 künstlich hervorgerufenen Infektionen wirksam sind.
Für die parenterale Verabreichung können sie in üblichen Dosierungsformen, beispielsweise in Form von sterilisierten
wässrigen Lösungen und physiologischen Kochsalzlösungen, verwendet werden. Bei der parenteralen Verabreichung an
Menschen liegt die tägliche Gesamtdosis innerhalb des Bereiches von 200 bis 2000 mg, die in 2 bis 4 Teildosen pro
Tag verabreicht werden kann.
Für die orale Verabreichung können sie in konventionellen, bekannten Dosierungsformen verwendet werden, beispielsweise
in Form von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Sirupen und dgl. Bei der oralen Verabreichung an Menschen
liegt die tägliche Gesamtdosis innerhalb des Bereiches von 500 bis 2500 mg.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel I können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt werden, bei dem man von Kanamycin der Formel ausgeht
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das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 1-Aminogruppe
des Kanamycins mit L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure oder
einem funktioneIlen Äquivalent davon acyliert und die
6'-Aminogruppe des Kanamycins auf an sich bekannte Weise
alkyliert.
Die Alkylierung kann der Acylierung folgen oder ihr vorausgehen. Das als Ausgangsmaterial verwendete Kanamycin weist
4 Aminogruppen in einem Molekül auf. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfen ein Teil oder alle
Aminogruppen nicht reagieren und erforderlichenfalls sollten die in dem Kanamycirunolekül vorhandenen Hydroxylgruppen vorher
auf an,sich bekannte Weise mit Schutzgruppen blockiert werden.
Bei einer /usführ-ungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden ein Teil oder alle 3 Aminogruppen außer der 1-Aminogruppe des Kanamycins mit bekannten Aminoschutzgruppen
blockiert und das so gebildete Derivat mit den blockierten Aminogruppen wird mit L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure oder
einem entsprechenden funktioneilen Äquivalent davon, bei-
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- ίο -
spielsweise einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid oder einem aktiven Ester, umgesetzt, um die 1- Amino -Gruppe zu
acylieren. Das Acylierungsprodukt wird dann einer 6'-N-Alkylierung
unterworfen.Alternativ kann man bei dem Verfahren von einem vorher hergestellten 6f-N-Alkylkanamycin (vgl.
die britische Patentschrift 1 384 221) ausgehen, bei dem ein Teil oder alle 3- und 3"-Aminogruppen und die 6'-Alkylaminogruppe
des Alky!kanamycins mit einer oder mehreren bekannten Aminoschutzgruppen blockiert ist (sind)iund das
blockierte Derivat wird auf die gleiche Weise wie oben acyliert unter Bildung der 1-acylierten Verbindung, woran
sich keine 6f-N-Alkylierung mehr anschließt.
Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden ein Teil oder alle 3 Aminogruppen außer der 6'-Aminogruppe des Kanamycins mit bekannten Aminoschutzgruppen
blockiert und das auf diese Weise gebildete Derivat mit den blockierten Aminogruppen wird einer 6'-N-Alkylierung
unterworfen. Das Alkylierungsprodukt wird dann mit einem l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybuty.ryl)- Best acyliert. Bei aner
alternativen Ausführungsform geht man von einem vorher
hergestellten l~N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)kanamycin aus, bei dem in gleicher Weise eine oder beide 3- und 3"-Aminogruppen
blockiert wird (werden), und das Derivat mit der (den) blockierten Aminogruppe(n) wird alkyliert unter
Bildung des 6~N-Alkylierungsproduktes, das anschließend nicht acyliert zu werden braucht.
Bei jeder der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen
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können die Aminoschutzgruppen aus dem so erhaltenen Produkt,
welches die l-N-Acyl-61-N-alky!gruppe aufweist, auf an sich
bekannte,übliche Weise entfernt v/erden unter Bildung der gewünschten
Verbindung l~N-(L-4~Amino-2-hydroxybutyryl)-6'-N-alkylkanamycin.
Geeignete Beispiele für die Aminoschutzgruppe,ihre Einführung
und Entfernung sind allgemein in dem zusammenfassenden Artikel von Y. Wolman in "The Chemistry of the Amino Group"
Seiten 669 bis 700, Interscience Publishers, 1968, und von J. W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry"
Seiten 43 bis 94, Plenum Press, 1973, zu finden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird nur die ö'-Aminogruppe des Kanamycins, die
unter den 4 Aminogruppen die reaktionsfähigste ist, mit einer bekannten Aminoschutzgruppe blockiert und das auf diese
Weise gebildete blockierte Derivat wird dann mit einem Derivat der L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure mit geschützer Aminogruppe
oder einem funktionellen Äquivalent davon acyliert unter Bildung des gewünschten 1-N-monoacylierten Derivats
und der beiden monoacylierten Derivate als Nebenprodukt. Ohne diese 3 monoacylierten Derivate (Positionsisomere)
voneinander zu trennten, werden die restlichen freien Aminogruppen jedes dieser Derivate mit üblichen, bekannten Aminoschutzgruppen
blockiert, die jedoch von der zum Blockieren der ö'-Aminogruppe verwendeten verschieden sind. Anschließend
wird nur die 6'-Aminoschutzgruppe selektiv aus den Derivaten
entfernt, danach wird alkyliert unter Bildung des 6'-N-Alky-
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lierungsproduktes, aus dem die restlichen Aminoschutzgruppen
dann entfernt werden. Aus der Reaktionsmischung, welche die so gebildeten Positionsisomeren enthält, kann
die erfindungsgemäße Verbindung l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6'-N-alky!kanamycin
bequem, beispielsweise nach e-iner chromatographischen Methode, wie sie nachfolgend
näher beschrieben wird, isoliert werden.
Bei den oben in Verbindung mit dem erf indungsgemäßen Verfahren erwähnten Aminoschutzgruppen kann es sich um solche
handeln, wie sie üblicherweise bei der Synthese von Peptiden verwendet werden, und sie können auf übliche Weise eingeführt
werden, obgleich es bevorzugt ist,solche Aminoschutzgruppen zu verwenden, die mit einer guten Reaktionsausbeute
gegebenenfalls leicht entfernt werden können.
Beispiele für Aminoschutzgruppen die in dem erfindungsgemäßen
Verfahren verwendet werden können, sind eine Alkyloxycarbonylgruppe, wie Äthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und
tert.-Amyloxycarbonyl; eine Cyclo'alkyloxycarbonylgruppe,
z. B. Cyclopentyloxycarbonyl und Cyclohexyloxycarbonyl;
und eine Aralkyloxycarbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Zur Herstellung von blockierten
Derivaten in Form einer Schiffschen Base kann eine divalenlze Amino schutz gruppe, wie z. B. eine Salicylidengruppe,
verwendet werden. Vorzugsweise werden 2 oder mehr verschiedene Aminoschutzgruppen verwendet, die selektiv und unabhängig
voneinander im Verlaufe von verschiedenen Reaktionen entfernt werden können. ·
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In bezug auf die Schutzgruppe die zum Blockieren der 6f-Aminogruppe
von Kanamycin verwendet wird, ist es höchst zweckmäßig, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe zu verwenden,
die vorzugsweise gegenüber der 6'-Aminogruppe reaktiv ist
und gegebenenfalls leicht entfernt werden kann. Wenn die 6'-Aminogruppe beispielsweise mit der tert-rButoxycarboriylgruppe
blockiert werden soll, wird das Kanamycin in einer Mischung aus Pyridin, Wasser und Mäthylamin gelöst, dann
werden 1 bis 3 Molmengen tert.-Butoxycarbonylazid unter
Rühren zugetropft. Die Reaktionsinischung wird bei Raumtemperatur
über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand
wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Kationenaustauscherharzes, wie "Amberlite CG5O", gereinigt,
wobei man das 6'-N-tert.-Butoxycarbony!kanamycin in einer
ziemlich guten Ausbeute erhält, wenn das nicht-umgesetzte Kanamycin für die erneute Verwendung zurückgewonnen werden
kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
die zum Acylieren der 1-Aminogruppe des Kanamycins verwendete
L~4-Amino-2-hydroxybuttersäure oder ein funktionelles
Derivat davon zweckmäßig in einer solchen Form vorliegen, daß die 4-Aminogruppe des Acylierungsmittels mit einer geeigneten
Schutzgruppe blockiert ist, bei der es sich um irgend-eine der oben erwähnten Aminoschutzgruppen handeln
kann. Wenn die Hydroxyaminosaure mit 6'-N-tert.Butoxycar~
bon}'· !kanamycin umgesetzt werden soll, wird die Amino schutz«
gruppe de j: H/droxyaminosäure vorzugsweise mit einer Schutz-
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gruppe, beispielsweise einer BenzyIoxycarbonylgruppe,
blockiert, die bei der Entfernung der 6'-N-tert.-Butoxycarbonylgruppe
aus dem Butoxycarbonylkanamycin nicht frei—gesetzt wird. Die Acylierung der 1-Aminogruppe von
Kanamycin mit dem L-4-Amino-2-hydrocybutyryl~Rest kann nach irgendeinem bekannten Verfahren durchgeführt werden,
wie es üblicherweise bei der Synthese von Amiden angewendet wird. Bei einer bevorzugten Ausführtmgsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der zuerst das 6'-N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin
hergestellt wird, kann das Acylierungsmittel vorzugsweise in einer solchen Form verwendet werden, die mit der 1-Aminogruppe des 6'-N-tert.-Butoxycarbony!kanamycins
mit hoher Selektivität reagiert, z. B. in Form eines aktiven Esters der L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure.
Der aktive Ester kann nach irgend—einem bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise
durch Umsetzung der L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure,
in welcher die Aminogruppe mit einer Benz3?-loxycarbonylgruppe
blockiert worden ist, mit N-Hydroxysuccinimid in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Aceton oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines DehydratLsierungsmittels,
wie Dicyclohexylcarbodiimid. 0,5 bis Molmengen des so hergestellten aktiven Esters können mit
6'- N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin in einem wässrigen
organischen Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthanfumgesetzt
werden»
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Acylierungsprodukt
besteht überwiegend aus der gewünschten 1-N-acylier-
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Verbindung und zu einem geringeren Anteil aus den 3-N-acylierten und 3"-N-acylierten Verbindungen als
Nebenprodukt. Diese Verbindungen brauchen für die Verwendung in der nachfolgenden Stufe nicht voneinander
getrennt zu werden, in der alle in dem Ayclierungsprodukt vorhandenen restlichen freien Aminogruppen mit geeigneten
Aminoschutzgruppen, die bei der Entfernung der 6'-N-tert.-Butοxycarbonylgruppe
nicht freigesetzt werden, und vorzugsweise mit den gleichen Aminoschutzgruppen, wie sie zum
Blockieren der L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure verwendet
worden sind, z. B. der Benzyloxycarbonylgruppe>blockiert
werden. Die Blockierung der Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe
kann nach irgendeinem bekannten Verfahren durchgeführt werden und im allgemeinen wird sie durch
Umsetzung mitBenzyloxycarbonylchlorid unter basischen Bedingungen in Wasser oder in einem wässrigen organischen
Lösungsmittel durchgeführt.
Das aufdißse Weise erhaltene Benzyloxycarbonylierungsprodukt kann mit einer wässrigen Lösung von Trifluoressigsäure,
Essigsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt werden, um nur die 6'-N-tert.-Butoxycarbonylgruppe aus dem
Produkt selektiv zu entfernen. Das dabei erhaltene Produkt, in dem die 6'-Aminogruppe \iicht mehr blockiert ist, wird
einer 6'-N-Alkylierung unterworfen, wobei das gewünschte
aminoblockierte Derivat erhalten wird. Die Alkylierung kann auf irgendeine bekannte, übliche Art und Weise durchgeführt
werden. Sie wird vorzugsweise durchgeführt durch Umsetzung der G'-Aminogruppe mit einem Aldehyd mit der gleichen An-
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zahl von Kohlenstoffatomen wie die Alkylgruppe? die eingeführt
werden soll, d. h. mit Formaldehyd oder einem Niedrig-alkyl-aldehyd, wie Acetaldehyd, Propionaldehyd,
Butyraldehyd, um die Aminogruppe in die Form der Schiffschen
Base umzuwandeln, woran sich die normale katalytische Reduktion oder die Reduktion mit Natriumborhydrid
anschließt, um sie in die 6!-N-Alkylaminogruppe zu überführen.
Die Aminoschutzgruppen in dem die i-N-Acyl-61-N-alky!gruppe
aufweisenden .Produkt, welches das letzte Zwischenprodukt in dem erfindungsgemäßen Verfahren darstellt, können auf
übliche Weise daraus entfernt werden. Wenn beispielsweise die Aminoschutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist,
kann sie nach einem üblichen Verfahren, beispielsweise durch katalytische Reduktion oder durch Behandlung mit
Bromwasserstoff/Essigsäure,leicht entfernt werden. Bei
einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der die 6'-Aminogruppe mit einem Aldehyd
umgesetzt wird unter Bildung einer Schiffsehen Base, die
dann reduziert wird, um die Alkylierung (unter Bildung einer entsprechenden Alkylaminogruppe) wie oben erwähnt zu
bewirken, kann diese Reduktion auf katalytische Weise unter Verwendung von Pd-G oder Pt-C durchgeführt werden, wodurch
gleichzeitig die Einführung der Alkylgruppe und die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe erzielt werden kann.
Das nach der Entfernung der restlichen Aminoschutzgruppen erhaltene Reaktionspradukt besteht aus der erfindungsgemäßen
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e'-N-Alkyl-l-N-acyl-Verbindung und ihren Positionsisomeren
einschließlich der 3-N-Acyl-und 3"-N-Acyl-Verbindungen. Die
erfindungsgemäße Verbindung kann aus dem die Isomeren enthaltenden Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie, beispielsweise
unter Verwendung eines schwach sauren Kationenaustauscherharzes, wie z, B. "Amberlite IRG5O" undMCG50n
(hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co., U.S.A.) und "CM-Sephadex C-25" (hergestellt von der Firma Pharmacia Co.,
Schweden))isoliert werden. Das Eluat aus der chromatographischen
Säule mit wässrigem Ammoniak wird in Fraktionenmitjeweils
einem geringen Volumen gesammelt und jede der Fraktionen wird auf ihre antibakterielle Aktivität hin untersucht. Die erfindungsgemäße
Verbindung kann aus den vereinigten Fraktionen gewonnen werden, die gegenüber einem resistenten Stamm eine
höhere antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen als üblich*
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Herstellung von l-N^L^-Amino^-hydroxybutyryl)^1-N-methy!kanamycin
(a) 6'-N-tert.-ButoxycarbonY!kanamycin
20 g (41,3 mMol) Kanamycin wurden in 1600 ml einer Mischung
aus Pyridin, Wasser und Triäthylamin (Volumenverhältnis 10:10:1) gelöst, der Lösung wurden dann 5,9 g (41,3 mMol)
tert.-Butoxycarbonylazid zugegeben. Die Reaktionsmischung
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wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde in Wasser gelöst und die wässrige
Lösung wurde durch eine mit einem Kationenaustauscherharz gefüllte 1000 ml-Säule geleitet, das im wesentlichen aus
einem Methacrylsäure/Divinylbenzol-Mischpolymerisat (Handelsprodukt
"Amberlite CG50") bestand, um die Butoxycarbonylierungsprodukte
an dem Harz zu adsorbieren. Die Säule wurde dann mit 5000 ml Wasser und 5000 ml 0,05n wässrigem
Ammoniak gewaschen, dann mit 3000 ml 0,1 η wässrigem Ammoniak eluiert. Die gegenüber der Ninhydrinreaktion und der
Rydon-Smith-Reaktion positiven Fraktionen des Eluats und diejenigen Fraktionen, die bei einer Hochspannungs-Papier-Elektrophorese
einen einzelnen Fleck ergaben, wurden miteinander vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei man
10,9 g ö'-N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin in Form eines
weißen Pulvers mit einem Zersetzungspunkt von 202 bis 203 C in einer Ausbeute von 45,3% erhielt. Durch weiteres Eluieren
mit 0,3 η wässrigem Ammoniak erhielt man 7,3 g nicht-umgesetztes Kanamycin, Rückgewinnung 36,6%.
(b) Tri-N-benzyloxycarbonyl-mono-N- (L-4-amino-2-hydroxybutyry1)kanamycin
1,754 g (3 mMol) des obe^ hergestellten 6*-N-tert.Butoxycarbony!kanamycins
wurden in einer Mischung aus 12,5 ml Wasser und 12,5 ml Dimethoxyäthan gelöst, dann wurde eine
Lösung von 1,156 g (3,3 mMol) des N-Hydroxysuccinimidesters
der L-4-Benzyloxycarbonylamido-2-hydroxybuttersäure in 25 ml Dimethoxyäthan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem
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Druck zur Trockne eingeengt. Das dabei erhaltene Kondensationsprodukt
wurde ohne weitere Reinigung in einer Mischung aus 12,5 ml Wasser und 12,5 ml Aceton gelöst,
dazu wurde 1 g (11,9 tnMol) Natriumbicarbonat zugegeben.
Die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt, während 1,68 g (9,9 mMol) Benzyloxycarbonylchlorid zugetropft
wurden. Danach wurde die Mischung 1 Stunde lang unter Eiskühlung und weitere 18 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Der dabei erhaltene weiße Nieder schlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen unter Bildung von 3,0 g
des Benzyloxycarbonylierungsproduktes in Form eines weißen Pulvers. Dieses Produkt wurde in 75 ml 90%iger Trifluoressigsäure
gelöst und die Lösung wurde I Stunde lang bei Raumtemperatur stehengeIßssen, um die tert.-Butoxycarbonylgruppe
aus dem Produkt zu entfernen. Die Lösung wurde dann eingeengt, dann wurden 50 ml Äthyläther zugegeben, um die
Ausfällung zu bewirken. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen,wobei man 2,87 g Tri-N-benzyloxycarbony1-mono-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyry1)kanamycin
in Form eines weißen Pulvers erhielt.
(c) 1-N-(L-4-Amino-2-h^drox^but^r^l)-6'-N-meth^lkanam^cin
575 mg des in der obigen Stufe (b) hergestellten Tri-N-benzyloxycarbonyl-mono-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyrylkanamycins
wurden in 8 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden
1 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung und 0,25 ml
einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung zugegeben. 10 Minuten
später wurden 222 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehenge-
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lassen und dann zur Trockne eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 7 ml Wasser zugegeben und der dabei erhaltene weiße
Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 675 mg eines weißen Pulvers erhalten wurden. Letzteres
wurde in einer Mischung aus 5 ml Essigsäure, 4 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst. In die Lösung wurde bei Raumtemperatur
4,5 Stunden lang in Gegenwart eines aus 300 mg 5% Pd auf Kohle bestehenden Katalysators Wassers toffgas eingeleitet,
um die katalytische Reduktion zu bewirken. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das FiItrat und
das Waschwasser wurden miteinander vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 7 ml
Wasser gelöst und die Lösung wurde mit wässrigem Ammoniak auf pH 8,8 bis 9,0 eingestellt und dann durcheine Säule mit
30 ml "Amberlite CG-50" (in der Ammoniumform) laufen gelassen.
Die Säule wurde mit 200 ml Wasser und 150 ml 0,3n wässrigem Ammoniak gewaschen und dann mit 150 ml 0,5n wässrigem' Ammoniak
eluiert. Das Eluat wurde in 3 ml-Fraktionen gesammelt
und jede der Fraktionen wurde nach einem üblichen Plattenversuchsverfahren auf ihre antibakterielle Aktivität gegenüber
dem gegen Kanamycin resistenten Stamm Bacillus subtilis PCI 219 und gegenüber dem gegen Kanamycin resistenten Stamm
Escherichia coli JR66/W677 getestet. Die Fraktionen (39 ml), die eine höhere antibakterielle Aktivität gegenüber diesen
Stämmen aufwiesen, wurden miteinander vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei man 53 mg 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6f-N-methylkanamycin
in Form eines weißen Pulvers erhielt, Zersetzungspunkt 169 bis 173°C, Ausbeute 15 % (bezogen auf
6'-N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin).
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Herstellung von l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6l-N-
äthy !kanamycin _________________
1,13 g des in dem obigen Beispiel 1 (b) hergestellten Tri-N-benzyloxycarbonyl-mono-N-(L-4-amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycins
wurden in 16 ml Methanol gelöst, dann wurden 1,8 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung und 0,74 ml
einer 90%igen wässrigen Acetaldehydlösung zugegeben. 10 Minuten
später wurden 444 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Reaktionslösung wurde dann zur Trockne eingeengt,
danach wurden 25 ml Wasser zugegeben. Der dabei erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen,
wobei man 804 mg eines weißen Pulvers erhielt. Das so erhaltene Pulver wurde in eine. Mischung aus 6 ml Essigsäure,
4,8 ml Methanol und 1,2 ml Wasser gelöst. In die Lösung wurde 6,5 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von
400 mg 5% Pd auf Kohle als Katalysator Wasserstoffgas eingeleitet, um die katalytische Reduktion zu bewirken. Der
Katalysator wurde dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt,
zur Trockne eingedampft und derRückstand wurde in 12 ml Wasser gelöst. Die "Lösung wurde mit wässrigem Ammoniak
auf pH %2 eingestellt und durch eine Säule mit 80 ml "Amberlite
CG-50" (Ammonium-Form) laufen gelassen. Das Harz in
der SäuleA-iürde mit 435 ml Wasser und 384 ml 0,3n wässrigem
Ammoniak gewaschen und dann mit 384 ml 0,5 η wässrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 8 ml-Fraktionen gesammelt
und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (c) getestet.
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■ - 22 -
Die aktiven Fraktionen (56 ml) wurden miteinander vereinigt
und zur Trockne eingedampft, wobei man 92 mg 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6l-N-äthylkanamycin
in Form eines weißen Pulvers erhielt, Zersetzungspunkt 184 bis 188 C, Ausbeute 13 % (bezogen auf 6'-N-tert.-Butoxycarbonylkanamycin).
Patentansprüche;
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Claims (15)
1./ 1-N-(L-4-Amino~2-hydroxybutyryl)-6'-N-alky!kanamycin,
gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
6"
» CH2OH0
» CH2OH0
'CH2NHR 6'
h0nch0ch0chcohn\
OH
3^^-llH
(D
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R eine Methylgruppe
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in der allgemeinen Formel (I) R eine Äthylgruppe bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung des l-N-(L-4-Amino~2-hydroxybutyryl)-6'-N-alkylkanamycins
nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1-Aminogruppe von
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Kanamycin mit L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure oder einem
funktioneilen Äquivalent davon acyliert und die 6'-Aminogruppe
von Kanamycin in an sich bekannter Weise alkyliert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung nach der Acylierung durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung vor der Acylierung durchgeführt wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Kanamycin in einer
solchen Form verwendet, daß die Aminogruppai des Kanamycins mit Ausnahme der Aminogruppe, die später umgesetzt werden
soll, mit Aminoschutzgruppen blockiert sind, wobei letztere
nach der Acylierung und Alkylierung" aus dem Reaktionsendprodukt wieder entfernt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoscnutzgruppen ausgewählt werden aus Alkyloxycarbonyl-,
Gycloalkyloxycarbonyl- und Aralkyloxycarbonyl-Gruppen.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet,
daß als Aminoschutzgruppe die tert.-Butoxycarbonylgruppe
verwendet wird.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure in einer solchen Form verwendet wird,, bei^igr die Aminogruppe der
Hydroxyaminosäure mit einer Aminoschutzgruppe blockiert ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminoschutzgruppe die Benzyloxycarbonylgruppe verwendet
wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure in Form ihres aktiven Esters verwendet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als aktiver Ester der N-Hydroxysuccinimidester verwendet
wird.
14. Verfahren zur Herstellung des l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6'-N-alkylkanamycins
nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nur die 6'-Aminogruppe
mit einerAminoschutzgruppe blockiert, das blockierte Kanamycinderivat mit einem; aktiven Ester der L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure,
deren Aminogruppe mit einer Aminoschutzgruppe, die von derjenigen verschieden ist, die zum Blockieren
der 6'-Aminogruppe verwendet wurde, acyliert, die übrigen
Aminogruppen des Acylierungsproduktes mit den gleichen Aminoschutzgruppen
wie sie zum Blockieren der Aminogruppe des Acylierungsmittels verwendet worden sind, blockiert,die
6'-Aminoschutzgruppe selektiv aus dem blockierten Acylierungsprodukt
entfernt, die freie 6'-Aminogruppe des dabei erhaltenen Produktes in an sich bekannter Weise alkyliert,
die restlichen Aminoschutzgruppen aus dem Alkylierungsprodukt
entfernt und die gewünschte Verbindung aus der so
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gebildeten Reaktionsmischung durch Säulenchromatographie isoliert.
15. Pharmazeutisches Mittel, das sich für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei lebenden Tieren und Menschen
eignet, dadurch gekennzeichnet, daß es eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines der l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-6f-N-alkylkanamycine
nach den Ansprüchen 1 bis 3 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger enthält.
N-alky!kanamycine nach den Ansprüche! 1 bis 3
irer
pharmazeutisch verträglichen Salze füjj-'die therapeutische \\
Behandlung von bakteriellen--iiirektionen bei lebenden Tiereiö-g
und Menschen, jwpJje^Tinan eine therapeutisch wirksame Menge g,
mindesteasTeiner der genannten Verbindungen dem erkrankten
—
.y*
509839/0951
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GB (1) | GB1499041A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000057B1 (de) * | 1977-06-10 | 1982-07-14 | Bayer Ag | Selektiv geschützte 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole |
Families Citing this family (2)
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US4282350A (en) * | 1977-08-05 | 1981-08-04 | Schering Corporation | Selective 3"-N-acylation of 1,3"-di-N-unprotected-poly-N-protected-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols |
-
1974
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-
1975
- 1975-03-12 GB GB10349/75A patent/GB1499041A/en not_active Expired
- 1975-03-21 DE DE2512587A patent/DE2512587C3/de not_active Expired
- 1975-03-21 FR FR7509559A patent/FR2264556B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000057B1 (de) * | 1977-06-10 | 1982-07-14 | Bayer Ag | Selektiv geschützte 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole |
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DE2512587B2 (de) | 1979-11-08 |
GB1499041A (en) | 1978-01-25 |
JPS5512039B2 (de) | 1980-03-29 |
FR2264556A1 (de) | 1975-10-17 |
FR2264556B1 (de) | 1978-08-04 |
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