DE2463219C2 - - Google Patents
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Description
Es sind bereits bestimmte Naphthalinderivate bekannt, welche
wertvolle entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen und
sich insbesondere zur Behandlung der verschiedensten rheumatischen
und arthritischen Beschwerden eignen. Besonders wirksam
ist ein Naphthalinderivat der nachstehenden Formel I, welches
auch klinisch bereits Anwendung gefunden hat:
Eine Beschreibung dieser Verbindung und bestimmter in ähnlicher
Weise aufgebauter Verbindungen findet sich in den nachstehenden
britischen Patentschriften 12 71 132, 12 74 271, 12 74 273, 12 91 385,
12 11 134, 12 97 306, 12 76 261, 12 16 882, 12 89 041, 13 21 347
und 12 96 493; in den US-PS 35 62 336, 36 63 584, 36 26 012,
36 83 015 und 36 51 106 sowie in den veröffentlichten niederländischen
Patentanmeldungen 71/15159 und 71/12833 und in den
veröffentlichten deutschen Patentanmeldungen 20 07 177 und
20 14 030. Die pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen
sind gleichfalls in den nachstehenden Literaturstellen bereits
beschrieben worden: "J. Med. Chem.", 13, 203 (1970) und
"J. Pham. Exp. Thera.", 179, 114 (1971).
Ein Nachteil der Verbindung der vorstehend angegebenen Formel I
besteht jedoch darin, daß sie bei manchen Patienten schwerwiegende
Reizungen des gastro-intestinalen Traktes hervorruft
und zwar in Mengen, welche die therapeutische Dosis nur geringfügig
überschreiten.
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß bisher noch
nicht bekannte Naphthalinderivate gleichfalls gute entzündungshemmende
Eigenschaften aufweisen, aber in bezug auf die Reizung
des gastro-intestinalen Traktes ein wesentlich besseres therapeutisches
Verhalten zeigen und sich daher besonders gut zur
Bekämpfung von entzündlichen bzw. schmerzerzeugenden Zuständen
eignen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines oder mehrerer
Naphthalinderivate der nachstehenden Formel (II)
in der X ein Chlor- oder Bromatom, ein Methoxy-, Thiomethyl-
oder C1-4-Alkylrest, Y ein Rest der Formel -CHR₁-CH₂-, -CHR₁-,
-CR₁=CH- oder -CHR₁-CHOH- ist, wobei R₁ ein Wasserstoffatom
oder die Methylgruppe ist und Z ein Rest der Formel -CO-CH₃
oder -CHOH-CH₃ ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bekämpfung
von entzündlichen oder schmerzerzeugenden Zuständen.
Als besonders günstig für diese Anwendung haben sich Verbindungen
der Formel (II), bei welchen X die Methoxy- oder Methylthiogruppe
bedeutet, erwiesen.
Besonders günstige Ergebnisse wurden bei Anwendung der Verbindungen
4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on und 4-(6-Methoxy-2-
naphthyl)-buten-2-on erhalten.
Naphthalinderivate der vorstehenden Formel II lassen sich nach
Verfahren herstellen, wie sie in der DE-OS 24 42 305 beschrieben
sind.
Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (II) enthalten oft
Asymmetriezentren, und daher existieren die verschiedensten optischen
isomeren Formen. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Anwendung
aller derartiger optischer Isomeren für den angegebenen
Zweck.
Für die erfindungsgemäße Anwendung können die Naphthalinderivate
in auch sonst üblicher Weise
konfektioniert sein, insbesondere für die orale Verabreichung
in Form von Einheitsdosen, als Tabletten oder Kapseln. Die Dosierungsform
enthält üblicherweise 20 mg bis 1000 mg und insbesondere
etwa 100 mg bis 600 mg des Wirkstoffes. Derartige
Dosierungsformen können ein oder mehrere Male am Tage verabreicht
werden, vorzugsweise zwei- bis viermal am Tag, so daß
die vom Patienten eingenommene Gesamtdosis üblicherweise zwischen
300 und 3000 mg und insbesondere zwischen 500 und 2000 mg
liegt, beispielsweise zwischen 600 und 1600 mg.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäß
verwendbaren Naphthalinderivaten.
10,8 g Natriumhydrid in Form einer 60prozentigen Dispersion in
Mineralöl werden dreimal mit Cyclohexan gewaschen und dann mit
einem Stickstoffstrom trockengeblasen. 150 ml wasserfreies
1,2-Dimethoxyäthan werden zu dem Natriumhydrid zugesetzt und
die Aufschlämmung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden
54 g Triäthylphosphonacetat tropfenweise zugesetzt und
diese Mischung wird etwa eine Stunde lang unter einer Stickstoffschicht
bei Zimmertemperatur gerührt. Dann läßt man eine
Lösung von 30 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin in 300 ml
1,2-Dimethoxyäthan zulaufen und erhitzt diese Lösung unter
einer Schutzschicht aus Stickstoff über Nacht am Rückfluß.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, angesäuert und
mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer Natriumcarbonatlösung
und anschließend mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Man erhält den gewünschten Crotonsäureäthylester in
Form eines gelben Feststoffes in quantitativer Ausbeute.
Wie die NMR-Messung bestätigt, handelt es sich dabei in der
Hauptsache um das Trans-Isomere.
NMR:trans-Vinylproton 3,69 τ, cis-Vinylproton 4,0 t.
-CO₂CH₂CH₃: Triplett (3 Protonen) bei 8,62 τ, J=11,5 cps.
Quartett (2 Protonen) oder 5,71 τ, J=11,5 cps.
-CH₃: Zwei nahe beieinander liegende Maxima bei 7,28 τ, entsprechend insgesamt 3 Protonen. IR:Carbonyl-Absorption bei 1708 cm-1.
-CO₂CH₂CH₃: Triplett (3 Protonen) bei 8,62 τ, J=11,5 cps.
Quartett (2 Protonen) oder 5,71 τ, J=11,5 cps.
-CH₃: Zwei nahe beieinander liegende Maxima bei 7,28 τ, entsprechend insgesamt 3 Protonen. IR:Carbonyl-Absorption bei 1708 cm-1.
24 g des Esters von Beispiel 1 werden in 100 ml Äthylacetat
aufgenommen und dann setzt man 2,4 g Palladium auf Holzkohle
(10prozentig) hinzu. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur
und einem Druck von 3,5 kg/cm² zwei Stunden lang hydriert.
Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockene
eingedampft. Man erhält den gewünschten Buttersäureäthylester in
quantitativer Ausbeute als farblosen Feststoff.
IR:Carbonyl-Absorption des gesättigten Esters bei 1730 cm-1.
Fehlen von Vinylprotonen.
14,4 g des gesättigten Esters von Beispiel 2 werden in 300 ml
Methanol aufgenommen und dann werden 150 ml 10prozentige Natrium
hydroxidlösung zugesetzt. Diese Mischung wird zwei Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit
Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige
Schicht wird angesäuert und mit Äthylacetat nochmals extrahiert.
Der saure Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält
die freie Säure als weißen Feststoff (11,9 g, Ausbeute:
92 Prozent), Smp.: 126° bis 129°C.
IR: Carbonylabsorption bei 1700 cm-1.
8,15 ml Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung
von 19,0 g der 3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-buttersäure in 200 ml
wasserfreiem Benzol zugesetzt und diese Mischung wird über Nacht
unter sanftem Sieden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel
wird anschließend abgedampft, und man erhält das rohe Säurechlorid
in Form eines braungefärbten Öls.
253 ml einer 2,18 molaren Lösung von Methyllithium in Äther
werden mit wasserfreien Äther auf 2 Liter aufgefüllt und
die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und dann unter Stickstoff
gerührt. Man setzt 48,6 g Kupfer(I)jodid hinzu und rührt weitere
10 Minuten. Diese Mischung wird auf -70°C abgekühlt und
dann läßt man eine Lösung von 250 ml des rohen Säurechlorids
in Äther zulaufen. Die Mischung wird unter einer Stickstoffschicht
15 Minuten bei -70°C gerührt. Dann setzt man 350 ml
Methanol zum Abbruch der Reaktion hinzu, verdünnt die Mischung
mit Wasser und säuert an.
Als Filtrationshilfe setzt man Kieselgur zu und filtriert die
Reaktionsmischung durch ein Kissen aus Kieselgur. Die Ätherschicht
wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält ein braunes Öl.
Durch Reinigen über einer kurzen Chromatographiersäule erhält
man das gewünschte Endprodukt als schwach gelb gefärbtes Öl,
welches sich beim Stehenlassen langsam verfestigt.
Die Ausbeute beträgt 10,7 g (57 Prozent).
IR:Carbonyl-Absorption bei 1705 cm-1.
NMR:CH₃CO-: 3 Protonensinglett bei 8,01 τ
100 g gepulvertes wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 600 ml
wasserfreiem Nitrobenzol aufgenommen und diese Mischung wird in
einem Eisbad gerührt. Dann werden 96 g 2-Methoxynaphthalin zugesetzt
und im Verlauf von 15 Minuten läßt man 54,5 ml Acetylchlorid
zutropfen. Nach 3 Stunden wird das Eisbad entfernt und
die Mischung wird weitere 3 Tage lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in eine Lösung aus 200 ml konzentrierter
Salzsäure, 200 ml Wasser und zerstoßenem Eis eingegossen
und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht
wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich wird der
Äther abgedampft. Das verbleibende Nitrobenzol wird durch Vakuum
destillation entfernt. Der dunkelbraun gefärbte Rückstand
wird einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält
so die gewünschte Verbindung 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin als
gelb gefärbten Feststoff als Hauptfraktion (Siedepunkt: 155° bis
160°C/0,4 mm Hg). Dieser Feststoff wird aufgeschmolzen und
in 300 ml Methanol eingegossen. Die sich abscheidenden farblosen
Kristalle (24,6 g, Smp. 109° bis 110°C) werden abfiltriert, mit
Methanol gewaschen und im Vakuumexikator getrocknet.
Weitere Mengen der Naphthalinverbindung kann man durch Aufkonzentrierung
der Mutterlauge erhalten.
Eine Mischung aus 213 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, 38,4 g
Schwefel und 120 ml Morpholin wird über Nacht am Rückfluß gehalten.
Das als Zwischenprodukt gebildete rohe Thiomorpholid
wird durch Anreiben mit Äther gereinigt, dann in 300 ml Äthanol
und 1000 ml einer 10prozentigen Kaliumhydroxidlösung aufgenommen
und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wird filtriert und mit Äthylacetat extrahiert.
Die wäßrige Schicht wird angesäuert, der sich bildende Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines kremefarbenen
Festkörpers. Ausbeute: 107,2 g (46,6 Prozent). Schmelzpunkt
158° bis 162°C.
NMR: 2 Protonensinglett (-CH₂-) bei 6,23 τ.
26,89 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-essigsäure werden in 120 ml
Methanol und 15,5 ml Acetylchlorid aufgenommen. Diese Mischung
wird 2 Stunden sanft unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält so 24,9 g
der gewünschten Verbindung in Form eines rosa Feststoffes.
Ausbeute: 87 Prozent, Schmelzpunkt: 75°C.
NMR: 3 Protonensinglett (-CO₂CH₃) bei 6,29 τ.
1,05 g Natrium und einige Kristalle Ferrinitrat werden zu 200 ml
frisch über Natrium destilliertem flüssigem Ammoniak zugesetzt
und diese Mischung wird 2 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung
aus 10,5 g des Esters von Stufe c) in 60 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung 15 Minuten gerührt.
Anschließend setzt man vorsichtig 2,8 ml Methyljodid in 10 ml
Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden.
Danach setzt man 7 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak
über Nacht verdampfen.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit
Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit einer
Lösung von Natriumbicarbonat, einer Lösung von Natriumchlorid
und mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Man erhält auf diese Weise 10,3 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-
propionsäuremethylester in Form eines gelben Feststoffes
(Ausbeute: 92,5 Prozent).
NMR: 3 Protonendublett (¹CH₃-CH-) bei 8,41 τ, J=12 cps.
10,3 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-propionsäuremethylester werden
in 200 ml Methanol und 100 ml einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung
aufgenommen und dieses Gemisch 2 Stunden lang
am Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit
Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert,
mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen zur Trockene erhält man 9,3 g (Ausbeute: 96 Prozent)
eines orange gefärbten Feststoffes, der aus Äther umkristallisiert
wird. Das Endprodukt ist 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-
propionsäure in Form eines gelb gefärbten Feststoffes mit einem
Schmelzpunkt von 148° bis 153°C.
5,0 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-essigsäure werden in 100 ml
wasserfreiem Benzol aufgenommen und dann setzt man tropfenweise
eine Lösung von 2,4 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol hinzu.
Die Mischung wird über Nacht unter sanftem Sieden am Rückfluß
gehalten. Anschließend werden die Lösungsmittel abgedampft,
und man erhält so das rohe Säurechlorid.
60 ml einer 1,25 molaren Lösung von Methyllithium in Äther
werden mit wasserfreiem Äther auf 1800 ml aufgefüllt und diese
Lösung wird auf 0°C gekühlt und unter Stickstoff gerührt.
Dann setzt man 12,1 g Kupfer(I)jodid hinzu und rührt weitere
10 Minuten.
Diese Mischung wird auf -70°C abgekühlt und dann setzt man
eine Lösung des Säurechlorids in 400 ml wasserfreiem Äther hinzu.
Die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 15 Minuten bei
einer Temperatur von -70°C gerührt.
Man setzt dann 250 ml Methanol zum Abbruch der Reaktion hinzu,
läßt die Reaktionsmischung durch Stehenlassen Raumtemperatur
annehmen, verdünnt mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure
an. Dann setzt man Kieselgur als Filterhilfe hinzu und
filtriert die Mischung. Die Ätherschicht des Filtrats wird abgetrennt,
mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,
schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen zur Trockene erhält man ein braunes Öl, welches
in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt wird. Man erhält
4,7 g (Ausbeute: 95 Prozent) eines braunen Feststoffes, der
in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt wird. Das Endprodukt
ist 1-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-propan-2-on in Form eines
gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 69° bis 72°C.
NMR: 3 Protonensinglett (CH₃CO-) bei 7,87 τ.
Die Arbeitsweise von Stufe f) wird unter Verwendung von 16,4 g 2-(6′-
Methoxy-2′-naphthyl)-propionsäure, 7,2 ml Thionylchlorid, 180 ml
einer 1,95 molaren Lösung von Methyllithium und 36,3 g Kupfer
(I)jodid wiederholt. Man erhält so 15,9 g (Ausbeute: 98 Prozent)
eines gelben Öls, welches in einer kurzen Chromatographiersäule
gereinigt wird. Das Endprodukt ist 3-(6′-Methoxy-
2′-naphthyl)-butan-2-on in Form eines gelben Feststoffes mit
einem Schmelzpunkt von 68° bis 69°C.
NMR: 3 Protonensinglett (CH₃CO-) bei 7,94 τ.
27,4 g trans-3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäureäthylester
werden in 600 ml Methanol und 300 ml einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung
aufgenommen und diese Mischung wird zwei Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Natriumsalz der betreffenden
Säure kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das
Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert und die wäßrige
Schicht wird abgetrennt.
Das Natriumsalz der Säure wird in der wäßrigen Schicht suspendiert
und diese Mischung wird angesäuert. Dann setzt man
Äthylacetat hinzu und erwärmt die Mischung, bis sich der gesamte
Feststoff aufgelöst hat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Man erhält 20,7 g eines schwach
gelben Feststoffes. Dieses Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert.
Das Endprodukt sind 15,9 g (Ausbeute: 67,8 Prozent)
der Verbindung trans-3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäure in
Form eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von
195° bis 204°C.
IR (Nujol): Carbonyl-Absorption bei 1680 cm-1.
8,15 g Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von
14,0 g der Verbindung trans-3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäure
in 140 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und diese Mischung
wird 4 Stunden lang und sanftem Sieden am Rückfluß gehalten.
Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält
so das rohe Säurechlorid in Form eines braunen Öls.
173,3 ml einer 2,1 molaren Lösung von Methyllithium in Äther
werden mit wasserfreiem Äther auf 1200 ml aufgefüllt. Diese
Lösung wird auf 0°C abgekühlt und unter Stickstoff gerührt.
Dann setzt man 34,75 g Kupfer(I)jodid hinzu und rührt weitere
10 Minuten. Diese Mischung wird auf -70°C abgekühlt, und dann
läßt man eine Lösung des rohen Säurechlorids in 150 ml Äther
zulaufen. Die Mischung wird noch weitere 15 Minuten unter Stickstoff
bei -70°C gerührt. Anschließend setzt man 150 ml Methanol
zum Abbruch der Umsetzung zu, verdünnt die Mischung mit Wasser
und säuert an. Als Filterhilfe wird Kieselgur zugesetzt, und
dann wird die Reaktionsmischung über einem Kissen aus Kieselgur
abfiltriert. Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und
anschließend mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es verbleibt
ein gelber Feststoff als Rückstand. Das Produkt wird in
einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt und aus Petroläther
(60° bis 80°C) umkristallisiert. Man erhält so 11,5 g
(Ausbeute: 82,8 Prozent) der Verbindung trans-4-(6′-Methoxy-
2′-naphthyl)-pent-3-en-2-on in Form eines schwach gelb gefärbten
Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 98° bis 101°C.
IR (Nujol):Carbonyl-Absorption bei 1680 cm-1.
NMR:Vinylprotonsinglett bei 3,30 τ.
CH₃CO-:3 Protonensinglett bei 7,30 τ.
30 g der Verbindung 6-Methoxy-2-naphthaldehyd werden 3 Stunden
lang in 500 ml Aceton unter Zusatz von 10 ml einer 10prozentigen
wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gerührt. Die Lösung
wird dann angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck abgedampft. Man erhält so 30 g eines Feststoffes.
Dieses rohe Produkt wird in einer Silicagelsäule unter Verwendung
von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält
15 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von
120°C.
32 g der Verbindung 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-3-buten-2-on
in 500 ml Äthylacetat werden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck
über einem Katalysator (3 g) aus 10 Prozent Palladium
auf Kohle mit Wasserstoff geschüttelt, bis keine weitere
Wasserstoffaufnahme mehr zu beobachten ist. Man erhält so
22,5 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von
78,5°C.
Eine Mischung aus 0,1 Mol 6-Methoxy-2-brommethyl-naphthalin,
0,1 Mol Acetylaceton und 0,1 Mol Kaliumcarbonat in 125 ml
Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der
Rückstand wird in 400 ml einer Wasser/Äther-Mischung (1 : 1)
aufgenommen und geschüttelt. Die Ätherschicht wird dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Es verbleibt als Rückstand ein klares Öl, aus welchem
sich nach Reinigung die gewünschte Verbindung in Form eines
festen Stoffes abscheidet.
a) Mittels des üblichen Allen-Doisy-Tests wird die östrogene Wirksamkeit
einiger erfindungsgemäß anzuwendender Verbindungen bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I
zusammengefaßt. Außerdem wird die entzündungshemmende Wirksamkeit
von einigen dieser Verbindungen mittels
des üblichen Rattenpfoten-Carrageenin-Tests bestimmt. Auch die
dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I
aufgeführt.
Die Ergebnisse bestätigen, daß die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen
eine gute Aktivität bei solchen Dosen zeigen, wo noch
keine übermäßige östrogene Wirkung zu beobachten ist. Außerdem
wird angenommen, daß das Fehlen einer Verzweigungsstelle
am α-Kohlenstoffatom jegliche östrogene Wirkung vermindert,
ohne jedoch die gewünschte entzündungshemmende Wirksamkeit
wesentlich zu beeinträchtigen.
Es wurde außerdem beobachtet, daß Verbindungen der nachstehenden
Formel
in welcher R₁ entweder Wasserstoff oder die Gruppe CH₃ bedeutet
und die punktierte Linie eine möglicherweise vorhandene Doppelbindung
wiedergibt, in einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, welche
oral verabreicht wird, nach 3 Tagen zu keinerlei Reizungen des
Rattenmagens Anlaß geben, während sich schon nach 1 ½ Tagen
einer entsprechenden oralen Verabreichung der Verbindung gemäß
Formel I sehr schwerwiegende gastritische Reizungen bemerkbar
machen.
b) Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-
butan-2-on (A), 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on (B),
4-(6-Chlor-2-naphthyl)-butan-2-on (C) und 4-(6-Methoxy-2-
naphthyl)-butan-2-ol (D) werden mit Naproxen (Verbindung der
Formel I der Seite 1 der Beschreibung) in bezug auf ihr Verhältnis
von magenreizender Wirkung zu entzündungshemmender
Aktivität verglichen. Die entzündungshemmende Aktivität (Al
ED₂₅) wird gemäß C. A. Winter et al, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.",
Bd. III, S. 544-547 (1962) bestimmt und zeigt die Dosis an, die
notwendig ist, um 25% Hemmung zu erreichen. Die magenreizende
Wirkung (GI ED₅₀) wird gemäß J. T. Hitchens et al, "Pharmacologists",
Bd. 9, S. 242 (1969) bestimmt. Die Ergebnisse werden
in der Tabelle als therapeutisches Verhältnis angegeben.
Obwohl sich die Verhältnisse etwas unterscheiden, sind die
Ergebnisse doch vergleichbar. Es ist offensichtlich, daß die
Verbindungen (A) bis (D) ein wesentlich günstigeres therapeutisches
Verhältnis aufweisen als die bekannte Verbindung
Naproxen.
c) Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-
butan-2-on (A) und
4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on (B) werden auf ihre
östrogene Aktivität im Ratten-Uterus-Gewichtstest untersucht.
Dabei wird die Fähigkeit der Verbindung, das
Gewicht des Uterus von ovarektomierten weiblichen Ratten
zu vergrößern, bestimmt (vgl. C. W. Emmens in "Methods in
Hormone Research", Band II, R. I. Dorfman Ed., Academic Press,
New York, 1962).
Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen werden einmal täglich
während 4 Tagen an Gruppen von Ratten oral verabreicht, die
10 Tage vorher ovarektomiert worden waren. Jedes Tier wird
jeden Tag gewogen. Am Anfang werden die Ratten so ausgesucht,
daß das mittlere Körpergewicht für jede Gruppe gleich
ist. Die Ratten werden am 5. Tag getötet, der Uterus wird
entnommen, von Gekröse und Fett sauber befreit und gewogen.
Die Kontrollratten erhalten eine einprozentige Methylcellulose-
Suspension. Für eine positive Kontrolle wird Östradiol-17ß
verwendet.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen III und IV wiedergegeben,
aus denen ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäß anzuwendende Verbindung
(A) nicht aktiv, die Verbindung (B) hingegen
eine Erhöhung des Uterusgewichts bewirkt. Das heißt, daß
4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on (A) für die Anwendung bei
der Bekämpfung von Entzündungen und schmerzhaften Zuständen wesentlich
geeigneter ist als 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on (B).
Claims (4)
1. Verwendung eines oder mehrerer Naphthalinderivate der
Formel (II)
in der X ein Chloratom, ein Methoxy-, Methylthio- oder
C1-4-Alkylrest, Y ein Rest der Formel -CHR₁-CH₂- oder
-CR₁=CH- ist, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
ist und Z ein Rest der Formel -CO-CH₃ oder -CHOH-CH₃
ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bekämpfung
von entzündlichen oder schmerzerzeugenden Zuständen.
2. Naphthalinderivate der Formel (II), in der R₁ ein
Wasserstoffatom ist, zur Verwendung gemäß Anspruch 1.
3. 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on zur Verwendung
gemäß Anspruch 1.
4. 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on zur Verwendung
gemäß Anspruch 1.
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