DK156642B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater Download PDF

Info

Publication number
DK156642B
DK156642B DK477674AA DK477674A DK156642B DK 156642 B DK156642 B DK 156642B DK 477674A A DK477674A A DK 477674AA DK 477674 A DK477674 A DK 477674A DK 156642 B DK156642 B DK 156642B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
general formula
formula
methoxy
naphthyl
Prior art date
Application number
DK477674AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK156642C (da
DK477674A (da
Inventor
Anthony William Lake
Carl John Rose
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of DK477674A publication Critical patent/DK477674A/da
Priority to DK236080A priority Critical patent/DK236080A/da
Priority to DK119384A priority patent/DK156562C/da
Publication of DK156642B publication Critical patent/DK156642B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156642C publication Critical patent/DK156642C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C07C29/145—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/26—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydration of carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 156642 B
Den foreliggende opfindelse angàr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte naphthalenderivater af den i krav l's indledning angivne art.
Visse naphthalenderivater vides at hâve værdifuld antiinflammatorisk 5 virkning og at være egnede til anvendelse i behandlingen af forskel-lige rheumatiske og arthritiske tilstande. Et særlig effektivt naph-thalenderivat, som har fundet klinisk anvendelse, er naproxen (Napro-syn®), som har formlen I
C02H I
ch3o 10 Denne forbindelse og visse beslægtede forbindelser er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 1,271,132, 1,274,271, 1,274,272, 1,274,273, 1,291,386, 1,211,134, 1,297,306, 1,276,261, 1,216,882, 1,289,041, 1,321,347 og 1,296,493. Denne farmakologiske virkning af sâdanne forbindelser er ogsâ beskrevet i J. Med. Chem., 13, 203 15 (1970) og J. Pharm. Exp. Thera., 179, 114 (1971).
Beslægtede forbindelser med antiinflammatorisk virkning er de i norsk fremlæggelsesskrift nr. 125.971 beskrevne forbindelser
CH .J
l 3 i Z1 2
Z
(hvor ί)- er hydroxy eller acetoxy, og er CH3O, CH3 eller CH3S) og de i beskrivelsen til dansk patentansagning nr. 1861/70 beskrevne 20 forbindelser ch3
DK 156642B
2 (hvor Z betegner methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluormeth-yl, vinyl, ethynyl, fluor, chlor, methoxy, methoxymethyloxy, difluor-methoxy, methylthio, methoxymethylthio eller difluormethylthio).
Uheldigvis kan forblndelsen med formlen I fremkalde alvorlig irrita-5 tion i fordejelseskanalen hos nogle patienter ved doser, som ikke i særlig grad overskrider den terapeutiske dosis.
Det har nu vist sig, at andre naphthalenderivater har god antiinflam-matorisk virkning, samtidig med at de har forbedrede terapeutiske forhold med hensyn til gastro-intestinal irritation. Det er sàdanne 10 forbindelser, som har den almene formel II
) rrrrr: CH-CO-CH3 | il hvor X betegner chlor, brom, methoxy eller alkyl med 1-4 carbonato-mer, R^· betegner hydrogen eller methyl, og den stiplede Unie betegner en yderligere binding eller hydrogen pâ hver af de forbundne 15 carbonatomer.
I sàdanne forbindelser er X især en methoxygruppe.
I sàdanne forbindelser er R·^ hensigtsmæssigt hydrogen.
Sâledes er særlig velegnede forbindelser med formlen II sàdanne, som har den almene formel III
(R1)-.-.----CH- CO-CH,
20 1^.1 Λ III
CH3(5 hvor R^ og den stiplede Unie har den i forbindelse med formlen II anferte betydning.
3
DK 156642 B
Af det foregâende kan udledes, at foretrukne grupper af forbindelser, som ligger inden for den almene formel III, er sâdanne, soin har de almene formlen IV og V
.CH (R1) -CH^-CO-CH, ΟΓΤ ch3o ) =CH-CO-CH3
5 V
ch3o hvor R·*· betegner hydrogen eller methyl.
Forbindelser med formlen II, hvor R·*· ikke er hydrogen, har tendens til at hâve estrogene virkninger ved store doser, hvorimod sâdanne, hvor R·*· er hydrogen, er mindre tilbojelige til at vise sâdanne virk-10 ninger. Foretrukne forbindelser er 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on og 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)but-3-en-2-on.
De to anforte forbindelser og analoge dertil, i hvilke a-carbonatomet bærer en methylsubstituent, har udpræget antiinflammatorisk virkning, 15 nâr de afproves i en dosis pâ 100 mg/kg/dag ved den rotte-caragee-nin-antiinflammatoriske test, men irritérer ikke maven ved en tre gange sâ stor dosis.
4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on (A) og 4-(6'-methoxy-2'-naph-thyl)but-3-en-2-on (B) har et gunstigere terapeutisk forhold (antiin-20 flammatorisk virkning i forhold til gastrisk irritation) end napro-xen. Den antiinflammatoriske virkning (Π^) blev ved grafisk af-læsning bestemt som en dosis, der fremkaldte 25% inhibering, medens gastrisk irritation (GTD,.^) blev bestemt ved den af Hitchens, J. T. et al., Pharmacologists, 9, 1969, s. 242, angivne metode. Resultater-25 ne er udtrykt som terapeutisk forhold.
DK 156642 B
... ___ 4_______
Naproxen A B
GTD50 _ 1,95 >18,18 >23,4 5 ID25
Ved afpravning af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on (A) og 4-(6'-chlor-2'-naphthyl)butan-2-on (C) i et forsag med carageenin- indu-ceret adem (antiinflaimiiatorisk virkning) og med gastrisk irritation 10 pà rotter, der havde fastet natten over, blev der opnàet nedenstâende resultater udtrykt som heriholdsvis (mg/kg, pérorait) og GTD^q (mg/kg, pérorait), hvorhos GTD^Q-værdien blev beregnet ved Litchfield og Wilcoxans metode. Resultaterne er sammenlignet med de med naproxen opnâede resultater.
15 Antiinflammato- Gastrisk irrita- GTD,.q risk virkning, tation, GID^ _
Forbindelse ED^q ED^q A 12,0 255 21,25 20 C 35,0 172 4,9
Naproxen 2,5 7,0 2,8
Den ovènfor nævnte forbindelse (A) (Nabumetone) og det nærmest lig-gende aldehyd, 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propanai, er blevet sammen-25 lignet direkte, dels for antiinflammatorisk virkning mod carrageenin-induceret adem pâ rottepoter og dels for gastrisk irritation.
Ved carrageenin-forsaget fik rotterne 0,5% carrageenin i saltvand injiceret i hajre bagpote, og det derved fremkaldte adem blev mâlt 3 timer senere. Bortset fra kontroldyrene fik rotterne pérorait admini-30 streret testforbindelserne i forskellige doser i 0,7% methylcellulo-se, som det fremgâr af nedenstâende tabel, hvor det fremkaldte adem og den af testforbindelserne bevirkede irihibering er angivet.
DK 156642 B
5 0dem fremkaldt af carrageenin 0dem ± s.e. % Inhibering A) Methylcellulose 58,6 ± 2,7 5 B) Nabumetone 45 mg/kg 35,6 ± 1,4 39 C) " 15 mg/kg 42,8 ± 3,8 27 D) " 5 mg/kg 55,8 ± 2,2 5 *** 10 E) Aldehyd 18 mg/kg 32,7+2,7 44 *** F) " 6 mg/kg 40,6 ± 2,9 31 G) " 2 mg/kg 51,4 ± 2,9 12 (n=8) **) p < 0,01 15 ***) p < 0,001
Nabumetone = 16,0 mg/kg
Aldehyd = 4,5 mg/kg
Styrkeforhold = 3,7
Til bedommelse af den gastriske irritation blev rotterne sultet i 18 20 timer for testen. Forbindelserne blev indgivet oralt. 4 timer senere blev dyrene dræbt, og mavesækken blev vasket med 0,9% saltvand og spændt ud. Blodende erosioner i slimhinden blev bedomt ved en skala, hvis værdier var proportionale med dét eroderede areal. De admini-strerede mængder og de mâlte værdier fremgàr af nedenstâende tabel.
6
DK 156642 B
Gastrisk irritation
Andel af rotteme Gennemsnits- med gastriske points for érosion 5 erosioner
Nabumetone 320 mg/kg 2/8 0,4 " 160 " 1/8 0,1 " 80 " 0/8 0
Aldehyd 80 " 5/8 2,3 10 " 40 " 4/8 1,8 " 20 » 3/8 1,3
Methylcellulose - 0/6 0
Det fremgâr af ovenstâende resultater, at aldehydet i en mængde pâ 20 mg/kg virker kraftigere irriterende end Nabumetone i en mængde pâ 320 15 mg/kg (styrkeforhold > 16).
Det kan af de to ovenfor beskrevne sammenligningsforsog konkluderes, at Nabumetone har et klart bedre terapeutisk forhold end den nærmest-liggende, kendte forbindelse.
Forbindelseme med formleme II-V kan formuleres til antiinflammato-20 riske og/eller analgetiske præparater, som er egnede til oral administration til mennesker. Sâdanne præparater kan foreligge i en hvilken som helst sædvanlig form, fx som tabletter eller kapsler.
Forbindelseme med formlen II er hidtil ukendte, og fremgangsmâden til fremstilling deraf er ejendommelig ved, at
25 a) forbindelser med den almene formel VI
AV
DK 156642 B
7
Unie har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et methylme-talderivat med den almene formel VII
CH3-Y2 VII
hvor Y2 er et métal, eller med LiCu( (^3)2, eller
5 b) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt-bindingen ikke forekommer, og hvor R-*- er hydrogen, forbindelser med den almene formel IX
/CH=CH-CO-CH3 /OC· X ^
hvor X har den ovenfor angivne betydning, reduceres, eller 10 c) forbindelser med den almene formel X
/CR I 3
Γ Π CO„H
AJU
hvor X, R^- og den stiplede Unie har den ovenfor anforte betydning, eller et sait deraf decarboxyleres, eller
d) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt-15 bindingen ikke forekommer, forbindelser med den almene formel XIII
1 3
^CHR-Y
!</ Νγ XIII
X
hvor Y3 betegner en udskiftelig enhed, især chlor, brom eller iod, og X og r! har den ovenfor anforte betydning, omsættes med en anion, der er afledt af acetylacetone, eller
DK 156642B
8
e) forbindelser med den almene formel XV
hvor X, R^· og den stiplede linje har den ovenfor anfarte betydning, oxideres, eller
5 f) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor X betegner OCH3, forbindelser med den almene formel XVI
/ CR] -"^rrr:CH-CO-CH., 3 xvi hvor R·*- og den stiplede linie har den ovenfor anfarte betydning, methyleres, eller 10 g) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt-
bindingen forekommer, og R^· er hydrogen, forbindelser med den almene formel XVII
hvor X har den ovenfor anfarte betydning, omsættes med et Wittig-15 reagens med formlen Q=CH-C0-CH3 hvor Q betegner et trisubstitueret phosphoratom, eller
h) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt-bindingen forekommer, og R·*· er hydrogen, forbindelser med den almene 20 formel XVIII
DK 156642 B
9 CH (OH) -CH2-CO-CH3 XVI11 hvor X har den ovenfor anforte betydning, dehydratiseres.
Med hensyn til fremgangsniâdevariant a) :
Den sædvanlige og foretrukne forbindelse med formlen VII er methyl-5 lithium, LiCHg.
Som det er almindeligt ved kædeforlængelsesreaktioner, hvor der anvendes alkylmetalderivater, udfores omsætningen fortrinsvis i et inert, aprot oplosningsmiddel ved lav temperatur og fortrinsvis under en inert atmosfære. Fx kan omsætningen udfores ved en temperatur pâ 10 under- 40°C i ter diethylether.
Normalt sættes cuproiodid til reaktionsblandingen, sâledes at det pâgældende alkyleringsmiddel er LiCu(CH3)2·
Med hensyn til fremgangsmâdevariant b):
Reduktionen kan udfores ved hydrogenering i nærværelse af en over-15 gangsmetalkatalysator sâsom palladium/kul. Omsætningen kan udfores ved en hvilken som helst passende ikke-ekstrem temperatur, men der foretrækkes stuetemperatur. Omsætningen udfores normalt i et inert organisk oplosningsmiddel sâsom ethylacetat eller éthanol under anvendelse af atmosfæretryk eller et let overtryk af hydrogen.
20 Reduktion med et complext metalhydrid sâsom LiAlH^ under sædvanlige reaktionsbetingelser for olefinisk reduktion af en α-β-umættet keton kan ogsâ anvendes, men er undertiden mindre foretrukken, da reduktion af carbonylgruppen kan fore til uonskede produkter.
Med hensyn til fremgangsmâdevariant c): 25 Decarboxylering kan udfores pâ sædvanlig mâde for /3-ketosyrer, fx ved opvarmning, eventuelt i et surt miljo.
DK 156642 B
10
Syrer med formlen X er hidtil ukendte og kan freins tilles ved hydrolyse af deres ethylestere, som pâ deres side kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen XIX
CH3.C0.CHNa.C02Et XIX
5 med forbindelser med den almene formel XIII
1 3
.. .CHR-Y
J XIII
hvor Y3 betegner en udskiftelig erihed, og X og bA har den ovenfor anfarte betydning eller med forbindelser med den almene formel XX
R1
XX
X
10 hvor X og R^· har den ovenfor anfarte betydning, efterfulgt af dehy-dratisering. Sâdanne omsætninger foregâr under sædvanlige betingel-ser.
Med hensyn til fremgangsmâdevariant d):
Dannelsen af en anion, der er afledt af acetylacetone, kan finde sted 15 far indfaringen af forbindelser med formlen XIII eller in situ.
Omsætningen udfares normalt i et aprot oplasningsmiddel sâsom ethyla-cetat. Aile ikke-ekstreme temperaturer kan anvendes, men generelt foretrækkes stuetemperatur eller fofhajet temperatur, fx temperaturer pâ mellem 20 og 120eC. Omsætningen kan kræve lang tid til at fuld-20 endes. Hvis anionen darmes in situ, skal der være mindst ét ækviva-lent af en ifcke-nucleofil base til stede, fx natriumhydrid, natrium-carbonat eller kaliumcarbonat.
DK 156642 B
11
Med hensyn til fremgangsmâdevariant e):
Generelt kan der anvendes en hvilken son helst sædvanlig mild oxida-tiv metode, som vides at oxidere sekundære alkoholer til dannelse af ketoner. Sâdanne reaktioner foretages under sædvanlige betingelser.
5 Med hensyn til fremgangsmâdevariant f):
Omsætning af forbindelser med formlen XVI med methyleringsmidler foregàr fortrinsvis under sædvanlige betingelser. Egnede methyleringsmidler er fx methylbromid, methyliodid, dimethylsulfat, methyl-methansulfonat, methyl-p-toluensulfonat og diazomethan. Undtagen til 10 omsætning med diazomethan foreligger forbindelsen med formlen XVI fortrinsvis i form af anionen, eller der er mindst ét ækvivalent af en ikke-nucleofil base til stede. Sâdanne omsætninger kan generelt finde sted under betingelser, hvorved phénol omdannes til anisol.
Med hensyn til fremgangsmâdevariant g): 15 Sâdanne omsætninger finder normalt sted i et inert organisk oples-ningsmiddel. Egnede grupper Q, som almindeligvis giver acceptable udbytter, er (Cgl^^P, (0113)3? og (02115)3?. Disse omsætninger kan være utilfredsstillende.
Med hensyn til fremgangsmâdevariant h): 20 Udgangsforbindelsen med formlen XVIII kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen XVII med acetone i alkalisk milje, og dehydratiseringen af den dannede forbindelse finder sted spontant, fx under indflydelse af varme eller en dehydratiseringskatalysator sâsom en syre. Sâdanne omsætninger gâr meget let.
25 Fremgangsmâden ifolge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstâende eksempler, idet fremstillingen af nogle udgangsmaterialer er beskre-vet i eksempel 1-4.
Ethyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2 -butenoat 12 EKSEMPEL 1
DK 156642 B
10,8 g natriumhydrid (60%'s dispersion i mineralolie) vaskes tre gange med cyclohexan og blæses tort med en nitrogenstrom. 150 ml tort 5 1,2-dimethoxyethan tilsættes, og opslæmningen omrores ved stuetem-peratur. 54 g triethylphosphonoacetat tilsættes drâbevis, og blandin-gen omreres ved stuetemperatur i 1 time under nitrogenatmosfære. En oplosning af 30 g 2-acetyl-6-methoxynaphthalen i 300 ml 1,2-dimeth-oxyetban lades lobe til, og oplosningen koges under tilbagesvaling 10 natten over under nitrogenatmosfære.
Reaktionsblandingen fortyndes med vand, syrnes og ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med natriumcarbonatoplesning og med vand, terres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fâs ethyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-butenoat i form af et gult fast 15 stof i kvantitativt udbytte. Produktet vises ved NMR-spektrometri at være overvejende trans-isomeren.
NMR-Spektrum: Trans-vinylisk proton 3,69r, cis-vinylisk proton 4,0r.
-CO2CH2GH3: Triplet (3 protoner) ved 8,62r, 20 J = 11,5 cps.
kvart (2 protoner) ved 5,71τ, J = 11,5 cps.
-CH3: To toppe meget tæt ved hinanden ved -7,28r, svarende til i ait 3 protoner.
25 IR-Spektrum: Garbonylabsorption ved 1708 cm-^-.
EKSEMPEL 2
Ethyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl )butyrat 24 g ethyl-3-(6'.-methoxy-2'-naphthyl)-2-butenoat optages i 100 ml __ ethylacetat, og der tilsættes 2,4 g 10%'s palladium/kul. Blandingen 30 hydrogeneres ved stuetemperatur og et tryk pâ 3,5 kg/cm^ i to timer.
DK 156642 θ 13
Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, hvorved der fâs ethyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butyrat i form af et farve-lest fast stof i kvantitativt udbytte.
IR-Spektrum: Mættet estercarbonylabsorption ved 1730 cm"^·.
5 NMR-Spektrum: CH3-CH: 3 proton dublet ved 8,68r, J = 11 cps.
Fravær af vinyliske protoner.
EKSEMPEL 3 3 - (6 '-Methoxy-2'-naphthyl)smorsyre 10 14,4 g ethyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butyrat optages i 300 ml methanol og 150 ml 10%'s natriumhydroxidopl0sning, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Den vandige fase syrnes og ekstraheres med ethylacetat. Den sure ekstrakt vaskes med vand, 15 terres over vandfrit magnesiumsulfat og Inddampes, hvorved der fâs 11,9 g (92% af det teoretiske) 3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)smorsyre i form af et hvidt fast stof med smeltepunkt 126-129“C.
IR-Spektrum: Carbonylabsorption ved 1700 cnT^-.
EKSEMPEL 4 20 Trans-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)crotonsyre 27,4 g ethyl-trans-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-butenoat optages i 600 ml methanol og 300 ml 10%'s natriumhydroxidoplesning, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Natriumsaltet af det enskede syreprodukt udkrystalliserer og frafiltreres. Filtratet 25 ekstraheres med ethylacetat, og den vandige fase fraskilles.
- - - 14
DK 156642B
Natriumsaltet af syren suspenderes i den vandige fase, og blandingen symes. Der tilsættes ethylacetat, og blandingen opvarmes, indtil ait det faste stof er oplest. Ethylacetatfasen fraskilles, vaskes med vand, terres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der 5 fâs 20,7 g af et lysegult fast stof. Produktet omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved der fâs 15,9 g (67,8% af det teoretiske) trans- 3- (6'- methoxy-2'-naphthyl)crotonsyre i form af et farvelest fast stof med smeltepunkt 195-204°C.
IR-Spektrum (Nujol): Carbonylabsorption ved 1680 cm"·*-.
10 EKSEMPEL 5 4- (6'-Hethoxy-2'-naphthyl)pentan-2-on 8,15 ml thionylchlorid sættes drâbevis til en oplesning af 19,0 g 3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)sm0rsyre i 200 ml tort benzen, og blandingen koges forsigtigt under tilbagesvaling natten over. Oplesningsmid-15 let afdampes, hvorved der fâs det râ syrechlorid i form af en brun olie.
253 ml methyllithium (2,18M i ether) fortyndes til 2 liter med ter ether, afkeles til 0°G og omreres under nitrogenatmosfære. 48,6 g cuproiodid tilsættes, og omreringen fortsættes i 10 minutter. Blan-- 20 dingen afkeles til -70°C, og en oplesning af det râ syrechlorid i 250 ml ether lades lebe til. Blandingen omreres under nitrogenatmosfære ved- 70°C i 15 minutter. 350 ml methanol tilsættes for at stand-se omsætningen, og blandingen fortyndes med vand og symes. Der tilsættes kiselgur som filtreringshjælp, og reaktionsblandingen 25 filtreres gennem en pude af kiselgur. Etherfasen vaskes med natrium-carbonatoplesning og vand, terres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fâs en brun olie. Produktet renses ved kort kolonnechromatografi, hvorved der fâs 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on i form af en bleggul olie, som ved henstand sterkner 30 langsomt. Udbytte 10,7 g, hvilket svarer til 57% af det teoretiske.
IR-Spektrum: Carbonylabsorption ved 1705 cm"·*-.
15 DK 156642 B
NMR-Spektrum: CH3CO-: 3 proton singlet ved 8,01τ· CH3-CH-: 3 proton dublet ved 8,12r, J = il cps.
EKSEMPEL 6 5 Trans-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)pent-3-en-2-on 8,15 ml thionylchlorid sættes drâbevis til en oplosning af 14,0 g trans-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)crotonsyre i 140 ml tort benzen, og blandingen koges forsigtigt under tilbagesvaling i 4 timer. Oplos-ningsmidlet afdampes, hvorved der fâs det râ syrechlorid i form af en 10 brun olie.
173,3 ml methyllithium (2,1 M i ether) fortyndes til 1200 ml med ter ether, afkoles til 0°C og omreres under nitrogenatmosfære. 34,75 g cuproiodid tilsættes, og omroringen fortsættes i 10 minutter. Blandingen afkoles til -70°C, og en oplosning af det râ syrechlorid i 15 150 ml ether lades lobe til. Blandingen omrores under nitrogenatmos fære ved- 70°C i 15 minutter. 150 ml methanol tilsættes for at stand-se reaktionen, og blandingen fortyndes med vand og syrnes. Der tilsættes kiselgur for at hjælpe filtreringen, og reaktionsblandingen filtreres gennem en pude af kiselgur. Etherfasen vaskes med natrium-20 carbonatoplosning og med vand, terres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fâs et gult fast stof. Produktet renses ved chromatografi pâ en kort sojle, og ved omkrystallisation af petrole-umsether med et kogeinterval pà 60-80eC fâs 11,5 g (82,¾¾ af det teo-retiske) trans-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)pent-3-en-2-on i form af et 25 lysegult fast stof med smeltepunkt 98-101°C.
IR-Spektrum (Nujol): Carbonylabsorption ved 1680 cm .
NMR-Spektrum: Vinylisk proton singlet ved 3,30 CH3CO-: 3 proton singlet ved 7,30.
4- (6 '-Methoxy-2'-naphthyl)-3-buüen-2-on EKSEMPEL 7 16
DK 156642 B
Ved denne fremgangsmâdevariant indtræder en spontan dehydratisering, som kan illustreres ved felgende reaktionsskema oh" .. JL ^
MeO MeO
\ςΗ2° o 5 30 g 6-methoxy-2-naphthaldehyd omrores i 500 ml acetone med 10 ml 10%'s vandig natriumhydroxidoplosning i 3 timer. Oplesningen syrnes og ekstraheres med ether. Etheroplosningen terres over magnesium-sulfat og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fàs 30 g af et fast stof. Dette urene materiale renses pâ en silicagelsejle under 10 anvendelse af benzen som elueringsmiddel, hvorved der fâs 15 g 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-3-buten-2-on med et smeltepunkt pâ 120°C.
EKSEMPEL 8 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on 32 g 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-3-buten-2-on i 500 ml ethylacetat 15 rystes ved stuetemperatur over 3 g 10%'s palladium/kul under hydrogen ved atmo s fare tryk, indtil der ikke optages yderligere hydrogen, hvorved der fâs 22,5 g 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on med smeltepunkt 78,5°C.
EKSEMPEL 9 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on 17
DK 156642 B
En blanding af 0,1 mol 6-methoxy-2-brommethyl-naphthalen, 0,1 mol acetylacetone og 0,1 mol kaliumcarbonat i 125 ml éthanol koges under 5 tilbagesvaling i 16 timer. Ethanolet afdampes under reduceret tryk, og remanensen rystes med 400 ml vand/ether-blanding i forholdet 1:1. Etherfasen terres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fâs en klar olie, som efter rensning giver 4-(6'-methoxy-2'-naphthy1)butan-2-on.
10 EKSEMPEL 10 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on 0,45 mol 3-ethoxycarbonyl-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on i éthanol (totalrumfang 1200 ml) og 470 ml 5N HCl koges under tilbagesvaling i 7 timer, hvorefter tyndtlagschromatografi viser fuldstændig 15 omsætning. Ethanolet afdampes under reduceret tryk, hvorved der udskilles et hudfarvet fast stof. Dette opleses i 1,0 liter ethylace-tat, og den vandige syrefase fraskilles og vaskes med yderligere 100 ml ethylacetat. De sammerihældte organiske oplesninger vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatoplesning til pH-værdi 8 (800 ml i 20 flere portioner) og vand og terres over natriumsulfat.
Ved afdampning af oplesningsmidlet under reduceret tryk fâs 103,6 g (101% af det teoretiske) lysebrunt farvet fedt, fast stof, som ifelge glc indeholder 70% af titelforbindelsen.
Ved krystallisation af 588 ml 80% ethanol/^O med pâfelgende afkeling 25 fâs 56,0 g (54,6% af det teoretiske) cremefarvede mikrokrystaller af titelforbindelsen, smeltepunkt 78,5-79,5°C med 96%'s renhed ifelge glc.
Ved afdampning af oplesningsmidlet og krystallisation af den merke remanens (46,6 g) af 70 ml éthanol under afkeling fâs yderligere 18
DK 156642B
9,2 g (9,0% af det teoretiske) krystaller af titelforbindelsen, smeltepunkt 78-79,50C, som ifolge glc har 94%'s rerihed.
Stoffet krystalliseres igen af 275 ml éthanol under afkeling, hvorved der fâs 55,9 g (54,5% af det teoretiske) af titelforbindelsen, smel-5 tepunkt 80,5-81°C, i form af blege cremefarvede mikronàle, som ifolge glc har en renhed pâ 97,7%. NMR-Spektrum stemmer overens med struk-turen.
EKSEMPEL 11
Fremstillîng af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on ved oxidation af 10 en alkohol 500 mg 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-ol i 100 ml acetone oxideres under anvendelse af CrÛ3 i vand/svovlsyre (Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, bind 1, s. 142). Oxidationsmidlet til-sættes drâbevis, indtil den orange farve ikke forsvinder mere. Ved 15 tyndtlagschromatografi (silicagelplader/toluen) vises, at reaktionen er fuldstsndig. Ved filtrering af oplesningen, afdampning af oplas-ningsmidlet og krystallisation af remanensen af ethanol/vand fâs 330 mg 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on, smeltepunkt 79°C.
EKSEMPEL 12 20 Fremstillîng af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on ved methylering af en naphthol 4,35 g 4-(6'-hydroxy-2'-naphthyl)butan-2-on koges under tilbagesva-ling i 100 ml methanol og 30 ml koncentreret svovlsyre i 3 timer.
Blandingen haldes ud i 500 ml vand og filtreres, hvorved der fâs 25 3,7 g af et lysebrunt fast stof, smeltepunkt 65°C. Dette omkrystalli- seres af ethanol/vand, hvorved der fâs 2,15 g 4-(6'-methoxy-2'-naph-thyl)butan-2-on, smeltepunkt 75,5°C.
DK 156642 B
19 EKSEMPEL 13 1,5 g 6-methoxy-2-naphthaldehyd, 4 g triphenylacetonylphosphin og 200 ml tetrahydrofuran koges under tilbagesvaling i 120 timer. 100 ml 5N HCl sættes til blandingen efterfulgt af 200 ml ethylacetat. Den 5 organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres to gange med hver gang 200 ml ethylacetat, og de samlede organiske faser vaskes med vand, terres over vandfrit natriumsulfat og inddampes, hvorved der fâs et lysebrunt fast stof.
Det faste stof chromatograferes pâ en silicagelkolonne .under anven-10 delse af benzen som elueringsmiddel, hvorved der fâs 400 mg af alde-hydet og 1,15 g 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)but-3-en-2-on, som efter krystallisa*tion af petroleumsether (kogeinterval 8O-1O0°C) smelter ved 120°C.
EKSEMPEL 14 15 4-(6'-Chlor-2'-naphthyl)pentan-2-on 8,0 g 3-(6'-chlor-2'-naphthyl)butansyre koges under tilbagesvaling natten over i 250 ml tort toluen indeholdende 4,0 ml thionylchlorid.
Toluenet afdampes, hvorved der fâs 7,7 g rât syrechlorid i form af en brun olie.
20 Omsætning af syrechloridet med methyllithium/cuproiodid: under i de eksempel 5 beskrevne betingelser efterfulgt af omkrystàllisation af ether/pentan giver 2,0 g rent 4-(6'-chlor-2' -naphthyl)ptentan-2-on, smeltepunkt 52-54°C.
%-NMR-spektrum (CDC13): δ = 7,9-7,15 (m, 6H); 3,36 (m,ΊΗ); 2,66 (d, 25 - J=6Hz, 1H), 2,64 (d,J=8Hz, 1H); 1,95 (s, 3H) og 2,29 (id, J=7Hz, 3H).
Udgangsmaterialet fremstilles pâ felgende màde: 43,2 g triethylphosphonoacetat sættes ved stuetemperaüor i lebet af 1
DK 156642 B
20 time til en suspension af 6,48 g natriumhydrid i tort dimethoxyethan under nitrogenatmosfære og omreres i yderligere 1 time.
24,1 g 2-acetyl-6-chlor-naphthalen i 200 ml tort dimethoxyethan lades lebe til, og reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling natten 5 over. Blandingen fortyndes med 500 ml vand, symes med 5N saltsyre og ekstraheres med ether. De etheriske ekstrakter vaskes med IN natrium-carbonatoplesning, terres over natriumsulfat og inddampes. Den râ ester chromatograferes pâ siliciumdioxid under anvendelse af chloro-form som eluant, hvorved der fâs 16,54 g 3-(6'-chlor-2'-naphthyl)but-10 2-ensyre-ethylester.
16,54 g af denne ester hydrogeneres i ethylacetat under anvendelse af 3,00 g 10%’s palladium/kul som katalysator, hvorved der fâs 16,0 g 3- (6'-chlor-2'-naphthyl)butansyre-ethylester.
16,0 g af denne mættede ester hydrolyseres ved kogning under tilba-15 gesvaling natten over i 300 ml methanol indeholdende 4,00 g natrium-hydroxid og 10 ml vand. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre, ekstraheres med ethylacetat, og den organiske ekstrakt terres over natriumsulfat og koncentreres. Omkrystallisation af 20 râproduktet af éthanol giver 10,0 g 3-(6'-chlor-2'-naphthyl)butan-syre, smeltepunlct 109-110°C.
EKSEMPEL 15 4- (6'-methyi-2'-naphthyl)butan-2-on
En blanding af 78 g 2-brommethyl-6-methylnaphthalen, 15 g acetyl-25 acetone og 21 g kaliumcarbonat i 500 ml éthanol koges under tilbagesvaling i 48 timer. Blandingen lades afkele og filtreres, og oples-ningsmidlet fjernes ved inddampning pâ rotationsfordamper. Til det vundne materiale sættes 500 ml ether og 200 ml vand. Efter rystning fraskilles og terres etherfasen, og oplesningsmidlet fjernes pâ 30 rotationsfordamper. Den resulterende râ olie chromatograferes pâ aluminiumoxid under anvendelse af petroleumsether (kogeinterval 40-
DK 156642 B
21 60°C), hvorved der fâs 10 g rent 4-(6'-methyl-2'-naphthyl)butan-2-on, smeltepunkt 55-57°C.
Mellemproduktet fremstilles ved omsætning af 38 g brom og 82 g 2,6-dimethylnaphthalen i l0bet af 3 timer i en under tilbagesvaling 5 kogende oplesning i 200 ml carbontetrachlorid indeholdende nogle iodkrystaller.
EKSEMPEL 16 4-(6'-Metbyl-2'-naphthyl)but-3-en-2-on
En blanding af 11 g 6-methyl-2-naphthaldehyd, 160 ml acetone og 5 ml 10 10¾'s vandigt natriumhydroxid omreres natten over ved stuetemperatur.
Den resulterende oplosning inddampes og ekstraheres derefter med ether. Etheroplosningen terres over natriumsulfat og Inddampes under reduceret tryk, hvorved der fâs et lysegult fast stof. Dette urene materiale renses pâ en aluminiumoxidsojle under anvendelse af benzen 15 som eluant, hvorved der fâs 3,5 g 4-(6'-methyl-2'-naphthyl)but-3-en- 2-on, smeltepunkt 128-129eC.
Farmakologiske data
Under anvendelse af en sædvanlig Allen-Doisy-test vises'den estrogene aktivitet hos visse forbindelser, som er fremstillet ved fremgangs-20 mâden ifelge opfindelsen. Resultaterne er anfert i tabël I. Den antiinflammatoriske virkning af visse forbindelser pâvises ved anvendelse af standardrottepote-carrageenin-testen. Disse resultater er ligeledes anfort i tabel I.
Resultaterne viser, at forbindelserne, som fremstilles iifelge opfin-25 delsen, har et godt aktivitetsniveau ved en dosis, hvor overdreven estrogenicitet ikke skulle ventes. Det antages endvidexe, at manglen-de forgrening ved α-carbonatomet i vid udstrækning reducerer eventuel estrogenicitet, medens det ikke i nogen saerlig grad har.indflydelse pâ forbindelsernes antiinflammatoriske virkning.
22 DK 156642 B
Det har endvidere vîst sig, at 6'-methoxyforbindelser med formlen II ikke i særlig grad irriterer rottemaven ved en dosis pâ 300 mg/kg/dag indtaget oralt efter 3 dages forleb, medens der efter 1 1/2 dags oral behandling med den kendte forbindelse naproxen kan iagttages svær 5 gastrisk Irritation ved det samme dosisniveau.
Ved den af Meier, R.K. et al., Experimentia. 6, 1950, s. 469 beskrevne vatpellet-granulomtest for antiinflammatorisk virkning viste den ifolge eksempel 15 fremstillede forbindelse sig at være virksom ved en dosis pâ 50 mg/kg pérorait/dag indgivet fra dag 0 til dag 5 og ved 10 samme dosis hverken at være gastrisk irriterende eller estrogent virksom.
Ved vatpellet-granulomtesten viste den ifelge eksempel 14 fremstillede forbindelse sig at være antiinflammatorisk virksom ved en dosis pâ 10 mg/kg pérorait, og i samme test var den ifolge eksempel 8 frem-15 stillede forbindelse virksom ved en dosis pâ 20 mg/kg pérorait.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af naphthalenforbindelser med den almene formel II ) .-rrm CH-CO-CH3 x4XJ hvor X betegner chlor, brom, methoxy eller alkyl med 1-4 carbonato-mer, pA betegner hydrogen eller methyl, og den stiplede linie beteg-25 ner en yderligere binding eller hydrogen pâ hver af de to forbundne carbonatomer kendetegnet ved, at
24 DK 156642 B A a) forbindelser med den almene formel VI ' * CH-CO-Y1 XXj hvor Y^· betegner brom, chlor eller iod, og X, rA og den stiplede Unie bar den ovenfor angivne betydning, omsættes med et methylme-5 talderivat med den almene formel VII CH3-Y2 VII hvor Y2 er et métal, eller med LiCu(CH3)2, eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt-bindingen ikke forekommer, og hvor R^ er hydrogen, forbindelser med 10 den almene formel IX .. .CH=CH-CO-CH3 ^111 x hvor X har den ovenfor angivne betydning, reduceres, eller c) forbindelser med den almene formel X _ rpî· . '."TTTC—CO-ChL èo2H 15 hvor X, R-*- og den stiplede Unie har den ovenfor anferte betydning, eller et sait deraf decarboxyleres, eller d) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt-bindingen ikke forekommer, forbindelser med den almene formel XIII DK 156642 B 1 3 -YJ XIII x hvor Y^ betegner en udskiftelig enhed, især chlor, brom eller iod, og X og bA har den ovenfor anferte betydning, omsættes med en anion, der er afledt af acetylacetone, eller 5 e) forbindelser med den almene formel XV | XV X ^ hvor X, rA og den stiplede linje har den ovenfor anforte betydning, oxideres, eller f) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor X betegner 10 OCH3, forbindelser med den almene formel XVI ^ ^ / CfO .TrrrtCH-GO-CH- /yv XVI hvor bA og den stiplede Unie har den ovenfor anforte betydning, methyleres, eller g) til fremstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt- 15 bindingen forekommer, og rA er hydrogen, forbindelser med den almene formel XVII DK 156642 B CH0 XVII hvor X har den ovenfor anforte betydning, omsættes med et Wittig- 5 reagens med formlen q=ch-co-ch3 hvor Q betegner et trisubstitueret phosphoratom, eller h) til freinstilling af forbindelser med formlen II, hvor dobbelt-bîndingen forekommer, og kA er hydrogen, forbindelser med den almene 10 formel XVIII CH i0H) -ch2-co-ch3 XVIII hvor X har den ovenfor anforte betydning, dehydratiseres.
2. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den 15 almene formel III ^ _ ^(R1)____; *-rCH-CO-CH-, 3 III hvor R^· og den stiplede linie har den i forbindelse med formlen II i krav 1 anferte betydning. DK 156642 B
3. Fremgangsmâde ifslge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med form-len II, hvor R·^- betegner hydrogen.
4. Fremgangsmâde ifelge krav 3, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles 4-(6'-methoxy-2'-naphthy1)butan-2-on.
5. Fremgangsmâde ifelge krav 4, kendetegnet ved, at den vundne forbindelse isoleres som et fast stof.
6. Fremgangsmâde ifelge krav 5, kendetegnet ved, at den vundne forbindelse isoleres som et fast stof med et smeltepunkt pâ 78,5°C.
DK477674A 1973-09-11 1974-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater DK156642C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK236080A DK236080A (da) 1973-09-11 1980-05-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(6-methoxy-2-naphthyl) butan-2-on.
DK119384A DK156562C (da) 1973-09-11 1984-02-28 Naphthalenderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive naphthalenderivater

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4255073A GB1474377A (en) 1973-09-11 1973-09-11 Naphthalene derivatives
GB4255073 1973-09-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK477674A DK477674A (da) 1975-05-12
DK156642B true DK156642B (da) 1989-09-18
DK156642C DK156642C (da) 1990-01-29

Family

ID=10424914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK477674A DK156642C (da) 1973-09-11 1974-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater

Country Status (15)

Country Link
JP (4) JPS5920655B2 (da)
BE (1) BE819794A (da)
CH (8) CH603524A5 (da)
CY (2) CY1083A (da)
DE (2) DE2463219C2 (da)
DK (1) DK156642C (da)
FR (1) FR2242972B1 (da)
GB (1) GB1474377A (da)
HK (2) HK56280A (da)
IE (1) IE40001B1 (da)
KE (2) KE3081A (da)
MY (2) MY8100198A (da)
NL (1) NL175812C (da)
SE (2) SE420598B (da)
ZA (1) ZA745441B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL52006A0 (en) * 1976-05-13 1977-07-31 Beecham Group Ltd Novel nephthalene derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2014993B (en) * 1977-11-03 1982-05-12 Beecham Group Ltd Chemical compounds
DE2860631D1 (en) * 1978-01-07 1981-05-07 Beecham Group Plc Process for the preparation of 4-(6-methoxy-2-naphthyl)butan-2-one and 2-acetyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl) propenoic acid esters
CA1142965A (en) * 1979-06-08 1983-03-15 Alexander C. Goudie Substituted decalins, their preparation and use
GB8416638D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Beecham Group Plc Topical treatment and composition
GB8607119D0 (en) * 1986-03-21 1986-04-30 Beecham Group Plc Process
DE69120491T2 (de) * 1990-09-18 1996-11-14 Fujitsu Ltd Cursorverschiebungssteuerungsgerät für eine Rechneranzeige
GB9108128D0 (en) * 1991-04-15 1991-06-05 Zambeletti Spa L Novel formulation
GB9201857D0 (en) 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9222849D0 (en) * 1992-10-31 1992-12-16 Smithkline Beecham Plc Novel use of pharmaceutical compositions
WO1997032837A1 (fr) * 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives estrogenes non steroidiens
US5861538A (en) * 1997-08-04 1999-01-19 Albemarle Corporation Production of alkoxynaphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes
JP2006511445A (ja) * 2002-06-07 2006-04-06 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド マクロファージ遊走阻止因子（ｍｉｆ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123619A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO125971B (da) * 1969-05-22 1972-12-04 Syntex Corp
DK145820B (da) * 1969-10-09 1983-03-14 Syntex Corp Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanal

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO125971B (da) * 1969-05-22 1972-12-04 Syntex Corp
DK145820B (da) * 1969-10-09 1983-03-14 Syntex Corp Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanal

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5921850B2 (ja) 1984-05-22
FR2242972A1 (da) 1975-04-04
NL175812C (nl) 1985-01-02
JPS5920655B2 (ja) 1984-05-15
MY8100197A (en) 1981-12-31
IE40001B1 (en) 1979-02-14
KE3081A (en) 1980-10-03
JPS605580B2 (ja) 1985-02-12
CH613932A5 (da) 1979-10-31
DE2442305C2 (de) 1986-04-03
SE420598B (sv) 1981-10-19
FR2242972B1 (da) 1978-07-21
NL175812B (nl) 1984-08-01
HK56180A (en) 1980-10-10
CH603524A5 (da) 1978-08-15
HK56280A (en) 1980-10-10
JPS5890526A (ja) 1983-05-30
DK156642C (da) 1990-01-29
CH603543A5 (da) 1978-08-31
CH603523A5 (da) 1978-08-15
CY1083A (en) 1980-12-27
ZA745441B (en) 1975-08-27
CY1082A (en) 1980-12-27
IE40001L (en) 1975-03-11
DK477674A (da) 1975-05-12
CH603527A5 (da) 1978-08-15
CH603525A5 (da) 1978-08-15
JPS6033818B2 (ja) 1985-08-05
JPS58113142A (ja) 1983-07-05
DE2442305A1 (de) 1975-03-13
SE7907064A0 (sv) 1979-08-23
AU7313674A (en) 1976-03-11
SE7411261L (da) 1975-03-12
BE819794A (fr) 1975-03-11
JPS5896036A (ja) 1983-06-07
MY8100198A (en) 1981-12-31
DE2463219C2 (da) 1988-02-04
KE3082A (en) 1980-10-03
CH599090A5 (da) 1978-05-12
GB1474377A (en) 1977-05-25
SE7907064L (sv) 1979-08-23
NL7412060A (nl) 1975-03-13
JPS5053359A (da) 1975-05-12
CH603526A5 (da) 1978-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2848964B2 (ja) レチノイン酸ｘ受容体リガンド
US3624142A (en) Substituted biphenyl acetic acid derivatives
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
DK156642B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater
US4021479A (en) Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
NO162556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser.
US5780675A (en) Deoxygossylic compounds
NO156356B (no) Massasjeanordning.
US4057641A (en) Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid
US4225527A (en) Polyene compounds
US3932499A (en) 2-(Substituted biphenylyl) propionic acids
Pawson et al. Dihydroretinoic acids and their derivatives. Synthesis and biological activity
US4151179A (en) 2-(4H-1-Benzopyran-6-yl)propionic acids
US4304931A (en) Biphenylhydroxypropionic acid derivatives
US4317920A (en) Arylacetic acid derivatives
Sam et al. Hypotensive Basic Ethers in the Indan Series1
US3398188A (en) And [4-(2-haloalkanoyl) phenylmercapto]-alkanoic acids
Taber et al. Simple stereoselective synthesis of (.+-.)-oplopanone
US4188491A (en) Preparation of therapeutic compounds
US4393008A (en) 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof
Bachmann et al. Synthesis of 1-Keto-Δ4a, 10a-dodecahydrophenanthrene, cis-9-Methyl-1-decalone, and other Cyclic Ketones
Horning et al. Glyoxylate Cyclizations. Methoxyindenes1
DE2903094B2 (de) Naphryl-1 -essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
US3855296A (en) CYCLO-SUBSTITUTED-1-p({107 -AMINOALKOXY) PHENYL CYCLOHEXANES
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired