DE1620117A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-DerivatenInfo
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- Organic Chemistry (AREA)
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Description
1670117 Dr, Waiter Beil
Alfred Hccppener 2^. Okt. 1965
Dr.Hsnsfei:im Wolff
Dr, Hans Chr, BeU
Rechtsanwälte
Frankfurt a. M.-Höchst >
Adeionstraße 58 - TeL 3126 49
Unsere Nrο 12 103
Chas. Pfizer & Co., Inc. New York 17, H.Yo, V.St.A. -
Die Erfindung betrifft neue 5-Nitroimidazol-Derivate,
zur Behandlung von Trichomonaden-Infektionen»
Unter "Behandlung" versteht man hier sowohl die therapeutische als auch prophylaktische Anwendung des Mittels.
Beispiele für Trichomonaden-Infektionen sind Trichomonal-Vaginitis,
eine lästige Vaginalinfektion, die durch parasitische protozoische 'Trichomonas vaginalis verursach!; wird und die Rindertri'vhomoniasis, die durch
Trichomonas foetus verursacht wird,, Bisher sind eine Seihe
von Ledikauenten und Behandlungsverfahren mit wechselndem
Erfolg angewendet wordene Zur Behandlung der Vaginitis wurde
bereits eine Reihe verschiedener Klassen von Drogen angewandt, z.3. Sulfonamide, Fungizide, Penicillin, Vaginalspülmibtel
usw. Darüberhinaus wird ständig eine Beihe von Verabreichungsformen angewandt, nämlich Salben, Gelees,.
Gren.es, Pader, Duschen, Vaginal tablet ten, Vaginal suppositorieri,
oral verabreichte Tabletten, Flüssigkeiten und andere Formen„
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Es wurde nun gefunden, daß man dank der vorliegenden Erfindung überraschenderweise wesentlich bessere Ergebnisse
erzielen kann.
Nach der Erfindung wird eine 5-Nitroimidasolverbindung
hergestellt und verabreicht» Diese Verbindung entspricht folgenden allgemeinen Formeln:
E '-X
II
In diesen Formeln bedeutet R-, eine Alkylgruppe nit 1 5
Kohlenstoffatomen, R' eine Alkylengruppe mit 1-7
Kohlenstoffatomen, X Y/asserstoff, eine Carboxylgruppe,
eine CHrboalkoxy-, Cyano-, Halogen-, Amino— f eine Γ£ο<ίο-
oder Dialkylaminogruppe mit niedrigem Alkylrsst, einen
niedrigen Alkylthiorest, einen niedrigen Alkylsulfcxyrest, einen niedrigen Alkylsulfonylrest, eine Carbaaiidgruppe,
eine li-niedrige Alkylcarbamidgruppe, eine K, K-Di- alkyl carbamidgruppe
mit niedrigen Alkylgruppen, einen Haid4?est,
Mono- oder Bi-alkylamidinreste mit niedrigen Alkylgruppen,
sowie · x^H
, C ff
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worin Z Sauerstoff, Stickstoff oder Methylen darstellt,
KO0
R-X . IIX
in der R und R1 jeweils Alkylenreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen
bedeuten, während X und X1 das gleiche sind wie oben für X angegeben, vorausgesetzt, daß entweder X
oder X*1 nicht Wasserstoff bedeutet. Weitere Formeln für
die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind.:*
Hierin bedeutet R einen Alkylenrest mit 1- 7 Kohlenstoffatomen,
-während X die obige Bedeutung hat.
Die Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man die entsprechend
substituierte 5— iiitroimidasol-Verbindung in
einem geeigneten Lösungsmittel löst und mit einem konden—
sationswirksaaen nuceophilen Keagenz kondensiert, wobei
das Lösungsmittel dann geeignet ist, wenn es-die Uasetsung
zwischen der Imidazo1verbindung und dem erwähnten
Reagens gestattet. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, Kohlenwasserstoffe, Alkohole, chlorierte
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Kohlenwasserstoffe usw. Die geeigneten Nitroimidazol-Verbindungen
sind entweder bekannte Verbindungen oder körinen leicht durch übliche organische Umsetzungen, die dem Fachmann
bekannt sind, erhalten werdeno Die Kondensation selbst
wird im allgemeinen bei Zimmertemperatur in einem die Reaktion fördernden Lösungsmittel durchgeführt; es ist jedoch
auch möglich und tatsächlich mitunter erwünscht, die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchzuführen, insbesondere
in jenen Fällen, wo das erwähnte Reagenz eine Flüssigkeit ist. Im allgemeinen wird ein leichter Überschuß an diesem
Reagenz über die? Menge des Imidazolderivates verwende!?, um
eine vollständigere Umsetzung sicherzustellen. In den Fällen, wo das kondensationswirksame nucleophile Reagenz
sauer ist, z.B. Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphortribromid usw., erhält man das Produkt als ent·»
sprechendes Säureanlagerungssalz.
Man gewinnt das Produkt leicht aus dem Reaktionsgemisch durch dem Fachmann Dekannte Standardnethoden. So kann
man z.B. vorzugsweise das Reaktionsgemisch unter Abtrennung unlöslichen Materials filtrieren, das FiIbrat im
Vakuum zur Trockne eindampfen und den Rückstand (Produkt) aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Umkristallisieren.
Zur Zeit ist das wirksamste üekannte Tricho:nonasmittel
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-mechyl-5-iiitri^i:.'iidazoI. nc überrascht außerordentlich, äa;i die ^-^itrci.i.iua^ole, oie αο::ι
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-ni croiuiidazcl curuictuiv.ä..:' ;_;
sehr ähnlich sind, wesentlich, aktiver sind als die zuletzt
^enaiiXite Veroinuur^g. Auf der anderen Seite besitzen cie,
die strukturell weniger ähnlich sind, eine ev.va p;,leic:ie
oder wenig höhere Aktivität. Lies konnte der Fachmann nicht jfopaurjsehen. So stellte sie:. z.L. heraus, daß Λ-
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Methyl-2-±soprop,yl-5-nitröimidazol 8 mal so wirksam ist
wie 1-(2-flydroxyäthyl)-2-methyl~5-nitröimidazQl<, V/ird
die ^—Stellung des 5-Iiit ro imidazo Is durch eine Älkylgruppe
mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert, so wird eine
äquivalente Wirksamkeit gegen Trichomonaden beobachtet
wie beim 1-(2**Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazolo Im
Hinblick auf diese zuletzt genannte Gruppe von Verbindungen wurde gefunden, daß eine besondere Wirksamkeit nur den
Derivaten zukommt, iii denen eine Methylgruppe in 1-Stellung
vorliegt* Palis die 1«*tStellung durch eine andere Gruppe
substituiert ist, wird ein merklicher Abfall der Wirksamkeit beobachtet. Weiterhin überrascht es um so mehr, daß
man feststellte, daß Verbindungen der Formeln III, IV, V
eine besondere Wirksamkeit gegen Trichiomonaden besitzen.
So wurde z.B.,-festgestellt, daß 1-(2-Gyanoä-thyl)-2-methyl*T'
5-nitroimidazol viermal so wirksam ist wie 1-»(2-Hydro:icyäthyl)-.2-methyl-5-nitroimidazol.
Die durch Formeln I bis V wiedergegebenen Verbindungen
besitzen einzigartige Mgenschaften, die sie von anderen
Verbindungen unterscheiden und womöglich ihre besondere v/irksamkei't erklären» Es scheint so zu sein, daß sie alle
lipophiler sind als 1-C2-Hydroxyäthyi)-.2-methyl-5*-iiitroimidazole.
Diese größere IFettlöslichkeit scheint es möglich
zu machen, daß die Trichomonaden mit. dem Triehomönaden—*
Gegenmittel -wirksamer in Kontakt kommen. So liegt zu
jeder Zeit an der Infektionsstelle eine höhere Konzentration
des !,üLttels gegen Triehomönaden vor. Es wurde xveiterhin,
insbesondere i.a Falle des i-Hethyl-^-isopropyl^-ftitro«
iraiüaäols, gefunden, daß diese Verbindung in dem System,"
in dev/i sie zur Amvendung gelangt, nicht dem Stoffwechsel
unterliegt. Dieses Phänomen ist eine weitere Erklärung
für die außerordentliche-Wirksamkeit. :
Die ^-ilitroiiaidazol·-Verbindungen, die hier offenbart wer-
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den, werden vorzugsweise als solche oder in Form von
Saureanlagerungssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren
Unionen verabreicht. Säuren, die pharmazeutisch annehmbare
Anionen besitzen, sind z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure-, Salpetersäure,
Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, V/einsäure, Oxalsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Zur Umsetzung der· erwähnten 5-Nitroiiaidazol-yerbindungen in ihre Säureanlagerungssalze wird die Verbindung mit einer im wesentlichen
äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Sind solche Salze für die Humanmedizin, Entweder zur oralen oder
parenteralen Verabreichung bestimmt, so müssen die Säuren, die zur Herstellung des Anlagerungssalzes verwendet werden,
selbstverständlich solche sein, die ein nichttoxisches Säureanlagerungssalz bilden.
Trichomonaden-Infektionen werden insbesondere durch orale
Verabreichung behandelt, jedoch eignen sich auch örtliche und parenterale Verabreichungsformen. Das oral zu verabreichende
Medikament kann in Form von Tabletten gegeben werden und ist gekannzeichnet durch eine starke Wirksamkeit
gegen Trichomonaden und die Fähigkeit, den Patienten symptomatische Erleichterung zu verschaffen.
Die Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen gegen Trichomonaden
in vitro wird durch eine Reihe von Versuchen festgestellt, die die geringste inhibierende Konzentration
dieser Verbindungen bestimmen. Die "geringste inhibierende Konzentration" (M. X.C.) wird definiert als die Llindestkonzentration
der Verbindung, die in.der Lage ist, das
Wachstum der Trichomonaden zu verhindern und die Trichomonas-Örganismen
zu töten, die in das Kulturmedium ein-
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geführt worden sind und die allein in der Lage sind, ein heftiges Wachstum der Organismen zu verursachen.
Die in vivo Aktivität der Verbindungen wird wie folgt
festgestellt: Versuchstiere werden mit einem Trichomonas-Testorcanisinus
infiziert (intraperitoneal). 5 Tage lang werden einmal am Tag Dosen des gegen Trichomonaden wirksamen
Mittels von" 10 - 200 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Nahh Ablauf dieser Zeit wird festgestellt,-bei
wieviel Tieren die Ixifektion erloschen ist und wieviel
Tiere infiziert sind, und zwar werden 2 Gruppen von Tieren
verglichen, von denen die eine mit erfindungsgemäßen Mitteln .und die andere mit 1—( 2-Hydroxy äthyl)-2-methyl-*5-nitroimidazol
behandelt worden ist.
Darüberhinaus wurde eine noch kritischere Auswertung unternommen, uli die Wirksamkeit der Verbindungen zu bestimmen,
bei der die erste Behandlung statt 24 Stunden nach der Injektion auf 72 Stunden hinausgezögert wurde.'
1—Methyl—2-isoprop.Tl—5-nitroimidazol
Eine Lösung von Benzol mit einem Gehalt an 2-Isopropyl-5-
:iitroimida:'ol (3t0 g, 0,02 Mol) wurde gerührt, und es
wurden während 1^· Minuten tropfenweise 2,44 g (0,02 L'ol)
Dimethylsulfat zugesetzt. Kach Beendigung der Zugabe wurde
aas Reaitoionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitze. Ei.· v.'urde dann nahezu zur Trockne eingedampft und in
.GhIo ro for/, (100 cm'') gelöst. Die Ghloroformlösung wird mit
IOC cc:, v.ässriger iiaCH—Lösuiig gewaschen, abgetrennt, getrocrcnev,.
.-.: einem öl eingeengt; un- aus Hexan Uiflkristallisieri·
I.aC -'iltration erhält man 1,,; £ (öO ?e) 1-Methyl—2-isopi'opyi-·
-nitroiaidazol. Schir.elzr-:.kt: 6G — 62°. i
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BAD ORlGfNAL
BAD ORlGfNAL
.' . Analyse berechnet'für: Cr7H11O2N5: % 049,69} % H 6,55 J
• % N24,84.
gefunden % C 49,89} % H 6,55;
% N 24,63.
1,4- Dime thy l^-äthyl^-nitroimidazol
Eine Lösung von 100 ecm Toluol mit einem Gehalt an 10,2 £
(0,065 Mol) 2-Äthyl-4-methyl-5-nitroimidazol wird gerührt
und Dimethylsulfat (6,9 ecm, 0,071 Mol) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt, zur Trockne eingedampft und in 50 ecm Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit
einer 10 Joigen Natriumcarbonatlösung (100 ecm) gev/aschen
und anschließend mit einer gesättigten Kochsalzlösung.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet, zu
einem öl eingeengt und aus Hexan uinlcristallisiert. Nach
filtration erhält man 7,1 g (65 %) 1,4-Dimethyl-2-äthyl-5-nitroimidazoI.
Eine Lösung von 15 ecm wasserfreiem Äthanol mit einem Gehalt
an 3,9 g (0,0 2 EoI) 2-(2-Cyanoäthyl)44,4-dimethyl-5-nitroimidazol
wird gerührt und trockener gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung des Gemische zugeführt. Das
Gemisch v/ird 16 Stunden lang oei- Zimmertemperatur stehengelassen,
zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ecm einer 20 Taigen Lösung von Methylamin in Äthanol gelöst.
Nach 6-stündigem Rühren wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 15 ecm Chloroform und 15
cos Natriumcarbonatlösung gemischt* Die organische Schicht
0.0« a 0 /111 ο
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wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird in sein p-Toluolsulfonatsalz
übergeführt und das Salz aus Isopropanol unter Erzielung einer Ausbeute von 3,2 g (4-0 %)
umkristallisiert.
Ähnlich erhält man durch Verwendung äquivalenter stöchiometrischer
Mengen anderer Amine anstelle von Methylamin die entsprechenden Amidine in guter Ausbeute. Andere Amine,
die anstelle von Methylamin verwendet werden können, sind ζ.Β» Dimethylamin, Morpholin, Piperidin oder Piperazin
oder auch Ammoniak.
Beispiel 4
2-(2-"Ghloräthyl)-1,4»-dimethyl-5-nitroimidazol
Zu einer Ä'therlösung von 2-(2-*Hydroxyäthyl)-1,4-dimethyl—
5-nitroimidazol Hydrobromld (2,7 g» 0,01 Mol) wird gekühltes
Thionylchlorid (15 ecm) gegeben und das Gemisch G Stunden lang gerührt, worauf das überschüssige Thionylchlorid
abdestilliert wird und das erhaltene 2-(2-Ghloräthyl)-1,4-dimethyl-5-nitroimidazol
aus Isopropanol unter Erzielung einer guten Ausbeute des angestrebten Produktes
umkristallisiert wird.
Die unten aufgeführten 5-Nitroimidazol-Derivate werden wie
folgt hergestellt: Die entsprechend substituierte Imidazol veroindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird
mit dem gewünschten Reagenz umgesetzt, ρ Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, zur Trockne eingedampft und aus Alkohol umkristallisiert.. Geeignete ist ein solches Losungüuittel,
das die umsetzung zwischen der Imidazolverbiridung
und dem Reagenz gestattet.
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2- (2- Chloräthyl )-1,4- dimethyl—5-üitro
imidazo I
1-Methyl~2- (2-methoxyäthyl )-4-propyl-5-E.itroiiüidazol
1-Methyl-2-(4-chlorbutyl)-4—äthyl-5-nitroimidazol
HydroChlorid
1-Mettiyl-2-(4-chlorbutyl)-4-butyl-5-nitroimidazol
Hydrochlorid
1-Methyl-2-(1-chlormethyl) 4-isopropyl-5-nitroimidazol
Hydrochlorid
i-Methyl-2-(hydroxyäthyl)-4-pentyl-5-nitroimidazol
NaCN
HI
HI
CH7SH
2-(2-Cyanoäthyl)-1 ,^-.dimethyl
)-5-nitroimidazol
1-LIethyl-2-(2-iodoäthyl)-
4-propyl-b-nitroLnidazol
liydrojodid
1-Methyl-2- (4—äthylaminobutyl)-4-äthyl-5-nitroinidazol
1-Me thy1-2-(4-methylthiobutyl)-4-butyl-5-nitroiMidasöl
PBr
1-Methyl-2- (1-dir.:e ühyl-
aminomethyl)-4-isopropyl-
5-nitroimidazol
1-I.;ethyl-2-(2-"ijromäthyl)- l\—pent7/l-5-nit;roiir.idazoi
Hydrobromid
Beispiel 6
1-(2-Cyanoäthyl)-2-met;hyl-5"nitroimidazol
Ein Gemisch von 2-Methyl-5-nibroimidazol (10,0 g, 0,073 LIo 1)
und ß-Cyanoäthyl-p-toluolsulfonat (26,6 g, 0,12 LIoI) wird
5 Stunden lang auf 1400C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur
abgekühlt. Das entstehende Gemisch v/ird durch Zugabe von 75 ecm konzentrierter Salzsäure und 100 ecm
Äther gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige saure Lösung durch einen Überschuß an Kaliumcarbonat
lösung alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, und die organische Fnase wird über ITatriuxsulf at
getrocknet. Beim Eindampfen des Chloroformextraictes erhält
man 10,7 g (74 %) kristallines 1-(2-Cyar:oät>i7/l)-2-
> methyl-5-iiitroimidazol. Schmelzpunkt 48 - 51°C»
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Analyse' (als Pikrat) berechnet für:
-38,O9#H 2,69; % N 23,95
gefunden % C 38,27-f % H 2,97; % H 23,80.
Beispiel 7
i-Methyl-g-carboxymetiiyl-^-nitroimidazol
Eine wässrige Lösung von 1-Methyl-2-(2-hydroxyäthyl)-5~
nitroimidazol Hydrobromid, die zunächst durch tropfenweise« Zugabe von 2-n WaÖH-Lösung basisch gemacht worden
ist, wird mit einer C,1 molaren Lösung von Kaliump-ermanganat
oxydiert, indem das zuletzt genannte Reagenz tropfenweise zugesetzt wird bis eine purpurrote Farbe bes.tehen
bleibt. Mangandioxyd wird von dem entstehenden Gemisch abgetrennt, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert unter Erzielung * einer 25 9ö.gen Ausbeute an angestrebtem Produkt. Das so erhaltene
Produkt wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstoff lösung behandelt, wobei der entsprechende Äthylester
in guter Ausbeute erhalten wird,
■j
Beispiel 8
1-X'rifluoräthylen-2-bronuaeth.γl·-3■-nitroiaidazol
Ein Gemiscf. von'Trifluoräthyl-J^nitroimidazol und Formaldehydlcsung
wix^d in einen Druckgefäß 16 Stunden lang auf ff
18OQC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird im* Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand, i-TrifluQräthyl*^-
hydroxATn:ethyl-5-*nitroimida2ol, aus üther umkristallisiert.
Das isoliei'te Produkt wird dann in Benzol gelöst und mit
einem ifoerschuß an Phosphortriüroinid behandelt, gekühlt,
und im Yakuurn zur Trockne eingedampft, Der Rücksitand wird
aus einem Aceton-Hexan^Gemisch umkristallisiert, wobei 1~
Triflu:oräthyl-2-bronimethyl-5-nitroimidazQl Hydrabromid in
gurer Au
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Beispiel 9
l-Propyl-2"(2-chloräthyl)-5~nitroimidazo1
Eine Ätherlösung von l-Propyl-2-(2-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol
Hydrobromid wird in kaltem Thionylchlorid gelöst und 6 Stunden lang gerührt, worauf das überschüssige
Thionylchlorid abdestilliert wird und das erhaltene 1-Propyl-2-(2-chloräthyl)-5-nitroimidazol
aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei gute Ausbeuten erzielt werden.
Die unten aufgeführten 5-Nitroimidazolderivate werden folgendermassen
hergestellt: Die entsprechend substituierte Imidazolverbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel,
wird mit dem gewünschten Reagenz behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt,
zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol
umkristallisiert. Als Lösungsmittel eignen sich solche, die die Umsetzung zwischen Imidazolverbindung und Reagenz gestatten.
5-Nitroimidazol-Verbindung
Reagenz
Produkt»
1-(2-Chloräthyl)-2-methy1
5-nitroimldazol Hydrochlorld
l-(4-Chlorbutyl)-2-pro-
pyi-5-nitroimidazol-Hydrochlorid
l-Methoxymethyl-2-butyl-5-nitroimidazo1
CH,SH
HI
l-Propyl-2-(2-chloräthyI)-NaCN 5-nitroimidazol
l-Methyl-2-(4-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol
PBr
1-(2-Äthylaminoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
l-(4-Methylthiobutyl)-2-propyl-5-nitroimidazol
l-Jodmethyl-2-butyl-5-nitroimidazo1 Hydrojodid
l-Propyl-2-(2-cyanoäthyl) ·
5-nitroimidazol
l-Methyl-2-(4-brombutyl)-5-nitroimidazol
Hydrobromid
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Beispiel 11
l-(2-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol
Eine wässrige Lösung mit einem Gehalt an l-(2-Chloräthyl)-5-nitroimidazol
Hydrochlorid wird mit einer methanolischen KOH-Lösung alkalisch gemacht, wonach Äthylmercaptan zugesetzt
wird. Das resultierende Gemisch wird einige Tage stehengelassen und anschliessend zur Trockne eingedampft.
Das rohe Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man in guter Ausbeute l-(2-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol
erhält.
Das nach Beispiel 11 erhaltene Produkt wird in die entsprechende Sulfoxy- und Sulfonderivate übergeführt, indem man
es in Essigsäure löst und mit einer 50 #igen Wasserstoffperoxydlösung
behandelt. Die SuIfoxyverbindung erhält man unter Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge
des Wasserstoffperoxyds, während man das Sulfon dann erhält, wenn man die doppelte stöchiometisch äquivalente Menge Wasserstoff
peroxyd pro Äquivalent der Thioverbindung verwendet.
2-(2-Jodäthyl)-5-nitroimidazolhydrojodid
2-(2-Methoxyäthyl)-5-nitroimidazol wird in einer 50 #igen
Jodwasserstofflösung gelöst und das Gemisch 4 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man gute Ausbeuten des Produktes, das
als Hydrojodid isoliert wird, erhält.
Beispiel 14 - 2-(4-Ä" thylaminobutyl)-5-Nitroimidazol
Zu einer methanolischen Lösung mit einem Gehalt an 2,4 g
0 0 9 8 2 0/1910
(0,01 Mol) 2-(4»Chlorbutyl)-5-nitroimidazol Hydrochlorid
wird eine methanolische Lösung (15 ecm) mit einem Gehalt an 4,0 g Äthqlamin gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und die erhaltene Lösung in Isopropanol gelöst und das p-Toluolsulfonatsalz
hergestellt. Die Ausbeute an kristallinem Produkt (berechnet auf das p-Toluolsulfonatsalz)beträgt
2,5 g (66 %).
Die unten aufgeführten 5-Nitroimidazolderivate werden folgendermassen
hergestellt: Die entsprechend substituierte Imidazo!verbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel,
wird mit dem gewünschten Reagenz behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt,
zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches,
mit dem sowohl die Imidazolverbindung als auch das Reagenz verträglich sind.
5-Nitroimidazol- verbindung |
Re^enz | Produkt | I |
2-(2-Chloräthyl)-5-nitro- imidazol |
NaCN | 2-(2-Cyanoäthyl)-5- nitroimidazol |
|
1-(4-Hydroxybutyl)-5-nitro- imidazol |
PBr, | l-(4-Brombutyl)-5- nitroimidazol Hydro- bromid |
|
2-Methoxymethyl-5-nitro- imidazol |
HI | 2-Jodmethyl-5-nitro- Imidazol Hydrojodid |
|
Beispiel 16 |
Die hier beschriebenen 5-Nitroimidazolverbindungen können
durch folgendes Verfahren in ihre Säureanlagerungssalze übergeführt werden: Zu einer methanolischen Lösung der freien
5-Nitroimidazolbase (1-molar) wird eine stöchiometrisch äqui-
009820/ 1910
BAD ORIGINAL
valente Menge einer geeigneten Säure gegeben. Die resultie-,
rende Lösung wird anschljsssend vom Lösungsmittel befreit
und der Niederschlag (Säüreanlagerungssalz) filtriert und · getrocknet. Andere geeignete Lösungsmittel, z.B. Äthanol,
Wasser oder Gemische davon können verwendet werden. Die folgenden Säureanlagerungssalze sind typische Beispiele
für Verbindungen, die nach den obigen Verfahren erhalten werden, wobei gute Ausbeuten erzielt werden?
Freie Base
Säure
Säureanlagerungssalz
2-(2-Chloräthyl)-l,4-di- HCl methyl-5-nitroimidazol
l-Methyl-2-(l-ohlormethyl)- HBr 4-isopropyl-5-nitroimidazol
l-Methyl-2-carboxymethyl- HI
5-nitroimidazoI
2-(2-Chloräthyl)-l,4-diraethyl-5-nitro
imidazoI Hydrochlorid
l-Methyl-2-(1-chlormethyl)-il-isopropyl-S-nitroimidazol
Hydrobromid
l-Methyl-2-carboxymethyl-5-nitroimidazo1
Hydrojodid
Die folgende Untersuchung wurde durchgeführt« um die Wirksamkeit
von l-Methyl^-isopropyl-S-nitroimidazol gegenüber
Trichomonas foetus in folgender Weise zu bestimmen: Mäuse wurden intraperitoneal mit T. Poetus-Örganismen geimpft. Das
zu untersuchende Trichomonaden-Gegenmittel wird dann in
Dosen von 2 bis 200 mg/kg/Tag drei Tage lang oral verabreicht.
Die "Wirksamkeit des Mittels wird auf die Menge der Droge in mg/kg bezogen, die die Infektion an T. foetus
bei Mäusen erlöschen lässt, im Vergleich zu Kontrolltieren, d. h. Mäusen, die mit l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
behandelt worden sind. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
009820/1910
Mittel gegen
Trichomonaden
Trichomonaden
Menge Droge
mg/kg
oral
mg/kg
oral
Behandlung keine Infektion Tage mehr (Anzahl)
Infektion (Anzahl)
l-Methyl-2-isopropyl-5-nitro
imidazoI 12,5
K/K
1-(2-Hydroxyäthyl)-
2-methyl-5-nitro-
imidazol
100
Die Resultate zeigen die ausgezeichnete Wirksamkeit von l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol.
In diesem Falle wurde eine noch strengere Bewertung durchgeführt, um die Wirksamkeit von l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol
gegen T. foetus zu ermitteln. Anstelle der einleitenden Behandlung, 2.K Stunden nach der Infektion,
wurde die Behandlung auf 72 Stunden nach der Infektion'
hinausgezogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Mittel
Verabrei- Menge chung mg/kg
Anzahl
Behandlungen.
Behandlungen.
Erfolg
l-Methyl-2-iso- oral
propyl-5-nitro-
imidazol
l-(2-Hydroxy- oral
äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazoI
äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazoI
50
50 25 25
100
100
50
50
A
B
A
B
A
B
A
A
93
100
64
85
100 100
50 90
A = eine orale Behandlung 72 Stunden nach der Infektion
B = zwei Behandlungen: eine nach 72 Stunden und eine
Stunden nach der Infektion
Die Untersuchung nach Beispiel 17 wird wiederholt, um die Wirksamkeit von Verbindungen der folgenden Formel festzu-
OO982Ö/1S1O
BAD ORIGINAL
stellen:
X| N
^H^ ti -λ.
CH,
CH,
bedeuten
In dieser Formel e- R1, X und Rp folgendes:
In dieser Formel e- R1, X und Rp folgendes:
Äthyl | ' Methyl | H |
Äthyl | Methyl | N-Methyamidino |
Äthyl | Methyl | Chlor |
Äthyl | Methyl | Cyan |
Äthyl | Propyl | Jod |
Butyl | Äthyl | Äthylamino |
Butyl | Butyl | Methylthio |
Methyl | Isopropyl | Dimethylamino |
Äthyl | Pentyl | Brom |
Die Ergebnisse zeigten die Wirksamkeit dieser Verbindun
gen.
Die Untersuchung·» des Beispiels 17 wird wiederholt, um
die Wirksamkeit der Verbindungen der folgenden Formel festzustellen:
R-X
R1-X
009820/1910 BAD ORIGINAL
In dieser Formel bedeuten R-X und R1-X folgendes:
R-X R*-X
2-Cyanoäthyl Methyl
Methyl Carboxymethyl
Trifluormethyl Brommethyl
Propyl 2-Chloräthyl
2-Äthylaminoäthyl Methyl
4-Methylthiobutyl Propyl
Jodmethyl Butyl
Propyl 2-Cyanoäthyl
Methyl 4-Brombutyl
♦2-Äthylthioäthyl H
H 2-Jodäthyl
H 4-Äthylaminobutyl
H 2-Cyanoäthyl
4-Brombutyl H
H 2-Jodmethyl
Die Ergebnisse bewiesen die Wirksamkeit der Verbindungen.
009820/1910
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolverbindungen mit folgenden lOrmeln:a1 -XIIin denen H- eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R1 eine Alkylengruppe mit 1 "bis-7 Kohlenstoffatomen darstellt und X Wasserstoff, Trifluormethyl, Carboxy, CaroalKoxy, Q>rano, Halogen, Amino, Uono- und Dialkylaiiino „axt niedrigen Alkyl[rrappen, Alkylthio mit niedi'iger Alkylgruppe, Al^ylsulfoxy .„it niedriger AIk^rI-gruppe, Alkylsulfonyl xlv niedriger Alkylgruppe, Careamid, JS~Alkylcarbaraid mit niedriger Alkylgruppe, H1 H-Dialkylcaroa::iid mit niedrigen Alkyl gruppen, Amidino, Mono- und Dialkylamidino alt niedrigen Alkylgruppen oder den Beste,nZ bedeutet, wooei Z Sauerstoff, Stickstoff oder Methylen bedeutet, oder mit der Formel009820/1910BAD ORfGiNAl.D2 ,
RIIIR'-X1-Xin der R und R' jeweils AlkyTengruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, während X und X1 das gleiche sind wie oben für X angegeben, vorausgesetzt, daß entweder X oder X1 nicht Wasserstoff bedeutet, oder mit den folgenden FormelnR-XIVin denen R einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt während X die obige Bedeutung hat, sowie der pharmazeutisch anreh^oaren Säure anlage rungs sal ze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Nitroirnicazol der Porneincn.R'-Xmit einer meth7/lierenden Verbindung alkyliert, ü) ein Hit ιό i,™ id au öl der Formeln009820/191ÜBAD ORIGiNALR'-ZR'-X»E-SK'-ZK -irR-Z undin denen R1 , IiU und X die obige Bedeutung habenr wenn Z Halogen oedeutet i.iit AlIc al icy aiii d, einem niedrigen Älkylmerkaptan, eine^i jbnin, eineiü Iuono- oder Dialkylamin mit niedriger Alleylgruppe, Morpholin, Piperidin oder Piperazin Lu-isc.-t^u und gegebenenfalls, im Falle der Umsetzung mit einea niedrigen Alkylmerkaptan, das Produkt zum Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert, wenn Z Alkoxy bedeutet, mit JOdwasserstoii uiasetzt,wenn Z eine Hydroxylgruppe darstellt, die Umsetzung mit Pliosphortrihalogemid, einem Piiosphoroxyhalogenid oder . Thionylchlorid oder einem Oxydationsmittel durchgeführt, oder - " ■"■";...■- """..-.-..■;υβχΐιΊ Z eine Ϊ-Jitri!gruppe bedeutet j '<üie Umsetzung mit einem Asiin, einem Mono- oder Dialkylamiii mit niedriger Alkylgruppe, Morpholin, Piperidirj oder Piperaziß Vornimmt,o) ein lixtrairaidazal oder iOrmaln ■-.-■-.009820/1S10BAD ORIGINALoderin*denen Η· und X1 die obige Bedeutung haben, mit einem cyanoathylierenden Kittel behandelt d) ein llitroiinidazol der FormelJIin der H und X die obige Bedeutung haben, mit Fori::alde— hyd oder einem Fornaldehyd bildenden Illttel behandelte) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Säureanlagerungsgalz der obigen Verbindungen herstellt.Für Chas. Pfizer & Co., Inc.Eseh009820/1*10-BAD ORIGINAL
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XX | Miscellaneous: |
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