DE2348973B2 - 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazin-derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazin-derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der
A einen Rest der Formel —CH2OR1, in der Ri ein
Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, einen Phenylniedrigalkylrest,
den 3-PyridyIcarbonylrest, den 3-{4-(m-Trifluonnethylphenyl)-1 -piperazinyI]-2 methyl-propionylrest
oder den Cyclohexylaminocarbonylrest darstellt, oder
einen Rest der Formel -COOR2 bedeutet, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder einen Phenylniedrigalkylrest bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
einen Rest der Formel -COOR2 bedeutet, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder einen Phenylniedrigalkylrest bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
2.3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-propylester
und dessen Salze.
3. 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure-n-butylester
und dessen Salze.
4. 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-allylester
und dessen Salze.
5. Pyridin-3-carbonsäure-{3-[4-(m-TrifluormethyI-ph<;nyl)-l
-piperazinyl]-2-methyl)-propylester und dessen Salze.
6. Verfahren und Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise l-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin der Formel
mit einem Niedrigalkylmethacrylat der allgemeinen Formel
CH3
zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der
Formel
C OR;
bedeutet, in der R'2 ein Niedrigalkylrest ist,
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 als einzigen
Wirkstoff zusammen mit anderen üblichen Trägerund Hilfsstoffen enthält.
N-CH2-CH-CH3 (I)
in der
A einen Rest der Formel —CH2OR1, in der Ri ein
Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgrupj.i, eine
Niedrigalkinylgruppe, einen Phenylniedrigalkylrest, den 3-PyridyIcarbonylrest, den 3-[4-{m-Trifluorme-
thylphenyl)-1 -piperazinylJ-2-niethyl-propionylrest
oder den Cyclohexylamino-carbonylrest darstellt, oder
oder den Cyclohexylamino-carbonylrest darstellt, oder
einen Rest der Formel —COOR2 bedeutet, worin Rj
ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder einen Phenylniedrigalkylrest
bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Die Bezeichnung »niedrig«, die hierin verwendet wird, bedeutet, daß der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome
aufweisen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 können in an sich bekannter
Weise dadurch hergestellt werden, daß man 1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin
der Formel
CF1
N-H
mit einem Niedrigalkylmethacrylat der allgemeinen Formel
CIi.,
~><> zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der Formel
c or;
Il
ο
ο
bedeutet, in der R'2 ein Niedrigalkylrest ist, gegebenenfalls
in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Die Säure der Formel (I) (A = COOH) kann in der Weise hergestellt werden, daß man den erhaltenen
Ester hydrolisiert. Die anderen Ester können durch Veresterung der Säure, gegebenenfalls in Form von
Salzen hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I), worin A für eine Gruppe der Formel — CH2—ORi, in der Ri für den
Cyclohexylamino-Carbonylrest steht, kann dadurch hergestellt werden, daß man auf den entsprechenden
Alkohol Cyclohexylisocyanat einwirken läßt.
Den Alkohol der Formel (I) (A=CH2OH) kann man
dadurch herstellen, daß man den enthaltenen Ester mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel
reduziert und das gebildete Produkt hydrolysiert Die Äther dieses Alkohols können dadurch
hergestellt werden, daß man den Alkohol in ein Natriumalkoholat umwandelt und auf dieses Alkoholat
ein entsprechendes Halogenderivat einwirken läßt
Die Ester dieses Alkohols können dadurch hergestellt werden, daß man auf diesen Alkohol ein entsprechendes ι ο
Säurechlorid einwirken läßt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen
im besonderen analgetische und/oder entzündungshemmende und/oder appetitzügelnde Eigenschaften, die sie
zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen, Zahnschmerzen, der Gürtelrose, Migränen,
rheumatischen Affekten, zur Kornplementärbehandlung fiebriger oder infektiöser Zustände und zur Behandlung
^S von plethorischen Zuständen und der Fettsucht
l'j verschiedenen Ursprungs geeignet machen. Sie können
jnf entweder per os, iranscutan, rektal oder lokal durch
.'*; örtliche Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäu-
{ ten verabfolgt werden.
je Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arznei- >->
' mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine
i. Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel (I)
Ψ als einzigen Wirkstoff zusammen mit anderen üblichen
r Die Produkte können in unterschiedlichen pharma- 1»
l n zeutischen Formen dargeboten werden, wie in Form
- von Lösungen oder Suspensionen, die zur Injektion als
f- Ampullen konditioniert sind, in Fläschchen zum
Einnehmen, als Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln,
«I Sirups, Suppositorien oder Pomaden.
^ Die tägliche Dosierung dieser Verbindungen bewegt
.' sich zwischen 10 mg und 2 g bei Erwachsenen im
Hinblick auf die gewünschte Aktivität und den Verabfolgungsweg. Ihre pharmazeutischen Verwen-'
dungsformen, wie injizierbare Lösungen, Tabletten,
Sirups, Suppositorien und Pomaden, werden nach üblichen Verfahren hergestellt
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel f
lung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
3-[4-(m-trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäuremethylester
1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 10 g (0,1 MoI)
ί Essigsäure während 16 Stunden auf 100° C. Das so
ι erhaltene Gemisch unterwirft man der Destillation und
erhält 16 g (49%) farblose Flüssigkeit; Kp2/ = I76°C;
/Ji," = 1,5001.
Analyse: Ci6H2I FjN2O2
(Molekulargewicht = 33035)
(Molekulargewicht = 33035)
gefunden: C 58,22, H 638, N 8,67, F 17,21%.
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 32 g (0,1 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl
propionsäuremethylester, 200 ml 1 n-Kaliumhydroxid und eine zur Homogenisierung des Mediums erforderliche
Menge Methanol während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Abkahlen neutralisiert man mit
200 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure, konzentriert auf ein
Viertel und extrahiert mit Methylenchlorid. Die gewaschene, getrocknete und konzentrierte organische
Phase liefert nach Umkristallisieren in Petroläther (Sdp. 100 bis 1400C) 25 g (79%) rosa gefärbte Kristalle;
Schmelzpunkt = 127° C
Analyse: Ci5Hi9F3N2O2
(Molekulargewicht = 31632)
(Molekulargewicht = 31632)
gefunden: C 57,12, H 6,12, N 8,92, F 17,70%.
Natriumsalz der 3-[4-(m-TrifluormethyIphenyl)-
-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure
-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure
Zu 40 ml 1 η-Natriumhydroxid gibt man unter Rühren in kleinen Portionen 12,66 g (0,04 Mol) 3-[4-(m-TrifIuormethylphenyl)-l-piperazinyi]-2-niethyl-propionsäure.
Man setzt das Rühren 2 Stunden fort Man gibt dann eine kleine Portion Säure zu, um die Bildung des Salzes vollständig zu beendigen, nitriert, um den Säureüberschuß zu entfernen, gibt Äthanol zu und engt zur Trockne ein. Die Zugabe des Alkohols und das Verdampfen des azeotropen Wasser-Äthanol-Gemisches wiederholt man mehrmals, bis man trockene weiße Kristalle erhält, die man 24 Stunden unter Vakuum über P2O5 trocknet Man erhält auf diese Weise 10,7g(79%)weißeKristalle;Schmelzpunkt = 197°C.
Man setzt das Rühren 2 Stunden fort Man gibt dann eine kleine Portion Säure zu, um die Bildung des Salzes vollständig zu beendigen, nitriert, um den Säureüberschuß zu entfernen, gibt Äthanol zu und engt zur Trockne ein. Die Zugabe des Alkohols und das Verdampfen des azeotropen Wasser-Äthanol-Gemisches wiederholt man mehrmals, bis man trockene weiße Kristalle erhält, die man 24 Stunden unter Vakuum über P2O5 trocknet Man erhält auf diese Weise 10,7g(79%)weißeKristalle;Schmelzpunkt = 197°C.
Analyse: Ci5Hi8F3N2NaO2
(Molekulargewicht = 33831)
(Molekulargewicht = 33831)
Na 6,80%;
gefunden: C 5330, H 5,45, N 8,25, F 16,57,
Na 6,87%.
Na 6,87%.
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piporazinyl]-2-methyl-propionsäure-äthylester
Zu 10,15 g (0,03 Mol) trockenem Natriumsalz der 3-[4-(m-TrifIuormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure
in Form einer Suspension in 20 ml Dimethylformamid gibt man tropfenweise und unter
Rühren 13,10 g (0,12 Mol) Äthylbromid, verdünnt mit 30 ml Dimethylformamid. Nach 8stündiger Reaktion bei
8O0C engt man zur Trockne ein, nimmt erneut Wasser auf, stellt die Lösung basisch und extrahiert mit Äther.
Die erhaltene organische Phase wäscht man mit Wasser, trockne' und konzentriert sie, wodurch man ein
orangefarbenes Öl erhält, das man mittels üblicher Verfahren reinigt Man erhält 6,95 g (62%) einer
farblosen Flüssigkeit. Kp0J = 136°C,n <
= 1,4956.
Analyse: C7H2JF3N2O2
(Molekulargewicht = 34437)
(Molekulargewicht = 34437)
gefunden: C 59,29, H 6,80, N 8,35, F 16,39%.
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-propylester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine gelbliche Flüssigkeit. Kp05 = 1500C,
η;'. ' = 1,4928.
Analyse;
(Molekulargewicht = 358,40)
(Molekulargewicht = 358,40)
gefunden: C 60,24, H 7,00, N 7,71, F 15,56%.
l-piperazinyl]-2-methylpropionsäure-n-propylesters
Man erhitzt ein Gemisch aus 16,23 g (0,034 MoI) 3-[4-(m-Trifluormelhylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyI-propionsäure-n-propylester
mit 5,28 g (0,034 Mol) Fumarsäure in 100 ml Äthanol während 2 Stunden zum
Sieden am Rückfluß. Die erhaltenen Kristalle werden nach Kühlen an der Luft getrocknet, mit wasserfreiem
Äthyläther gewaschen und getrocknet Man erhält 12 g (42%) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 1400C.
y
(Molekulargewicht = 35638)
(Molekulargewicht = 35638)
Errechnet: C 60,66, H 6,50, N 7,86, F !5,99%;
gefunden: C 60,55, H 6,45, N 7,93, F 15,99%.
gefunden: C 60,55, H 6,45, N 7,93, F 15,99%.
Fumarat des 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyI-propionsäure-allyIesters
tu Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 112°Q
Analyse: C22H27F3N2O6
(Molekulargewicht = 472,45)
(Molekulargewicht = 472,45)
gefunden: C 55,79, H 5,83, N 5,99, F 11,94%.
Analyse: (
(Molekulargewicht = 474,47)
(Molekulargewicht = 474,47)
gefunden: C 55,81, H 6,23, N 6,00, F 11,81%.
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl}-2-methyl-propionsäure-isopropyiester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine blaßgelbe Flüssigkeit Kp0>2 = 144° C,
/jj,' c = 1,4900.
Analyse: Ci8H25F3N2O2
(Molekulargewicht = 358,40)
(Molekulargewicht = 358,40)
gefunden: C 60,09, H 7,18, N 7,87, F 15,82%.
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-butylester
Man a.beitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei
man n-Butylmethacrylat verwendet oder wie in Beispiel
4 angegeben, wobei man das Na-SaIz der 3-{4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methylpropionsäure
und n-Butylbromid verwendet wodurch man eine gelbe Flüssigkeit (Kp03 = 155°C,/j£-c = 1,4920) erhält
AnBIySe=Ci9H27F3N2O2
(Molekulargewicht = 372,43)
(Molekulargewicht = 372,43)
gefunden: C 61,2? H 7,24, N 7,73, F 15,24%.
Fumarat des 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-butylesters
Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 113°C.
Analyse: C23H3IF3N2O6
(Molekulargewicht = 488,49)
(Molekulargewicht = 488,49)
gefunden: C 56,26, H 6,35, N 5,78, F 11,50%.
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-allyIester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine hellgelbe Flüssigkeit. Kp0J = 144° C,
n>! L- = 1,5028.
3-[4-(m-Trifluormethylphen.··')-1 -piperazinyl-2-methy!-propionsäure-renzy!ester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine hellgelbe Flüssigkeit Kp04 = 200° C,
/rc = 1,5320.
An&.yse: C22H25F3N2O2
(Molekulargewicht = 406,44)
(Molekulargewicht = 406,44)
Errechnet: C 65,01, H 63, N 6,89, F 14,02%;
gefunden: C 65,14, H 6,13, N 5,98, F 14,05%.
gefunden: C 65,14, H 6,13, N 5,98, F 14,05%.
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-1
-propanol
r> Zu 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumt luminiumhydrid in Form
einer Suspension in 100 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren tropfenweise 33 g (0,1 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1
-piperazinyl]-2-methy;propk>nsäuremethylester
in 100 mi wasserfreiem Äther. Nach
4(i beendeter Zugabe erhitzt man 2 Stunden zum Sieden
zsn Rückfluß, kühlt und hydrolysiert Die erhaltene
Ätherpase trocknet und konzentriert man, worauf man nach dem Umkristallisieren aus Hexan 163 g (54%)
weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88° C
4·, erhält.
(Molekulargewicht = 30234)
Errechnet: C 59,58, H 7,00, N 9,27, F 18,85%;
.„ gefunden: C 59,84, H 7,02, N 935, F 18,79%.
.„ gefunden: C 59,84, H 7,02, N 935, F 18,79%.
Beispiel 14
1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure-
(3-[4-(m-tritluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-
2-methyl)-propyl-esters
Die freie Base erhält man durch die Umsetzung von 3-[4-(m-Trifluounethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-
bo propanoylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von
Thionylchlorid mit der entsprechenden Fäure) mit 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -pipertizinyl]-2-methyl-1-propanol
in wasserfreiem Benzol in Gegenwart von Triäthylamin. Man stellt danach das Difumarat dadurch
b5 her, daß man stöchiometrische Mengen der vorausgehend
erwähnten freien Base und Fumarsäure in Äthanol (wie in Beispiel 6 angegeben) erhitzt. Man erhält
Analyse: C38K
(Molekulargewicht = 832,78)
(Molekulargewicht = 832,78)
gefunden: C 54,54, H 5,58, N 7,01, F 13,62%.
Beispiel 15
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -[3-cyclohexyl-
amino-carbonyloxy-i-methyl^propylj-piperazin-
Man erhitzt ein Gemisch aus 12,08 g (0,04 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylpheny])-1 -piperazinyl]-2-methyl-1-propanol,
15 g (0,12 Mol) Cyclohexylisocyanat und 1,9 g (0,019 Mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem
Benzol zum Sieden am Rückfluß zur Trockne ein, nimmt erneut in mit Natriumcarbonat versetztem Wasser auf
und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht, trocknet und konzentriert man zur
Trockne, wodurch man ein flüssiges Produkt erhält, dessen Hydrochiorid man mit Chlorwasserstoff und
Äther erhält. Nach dem Umkristallisieren des Gemisches aus einer Äthanol-Äthylacetat-Mischung (1 : 1)
erhält man 11,1g (60%) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 200° C.
Analyse: C22H33ClF3N3O2
(Molekulargewicht = 463,97)
(Molekulargewicht = 463,97)
Cl 7,64%;
gefunden: C 57,05, H 7,18, N 9,23, F 12,10,
Cl 7,49%.
Cl 7,49%.
Beispiel 16
Fumarat des Pyridin-3-carbonsäure-(3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyI]-}.
2-methyi)-propylesters
Man stellt Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid durch langsame Zugabe von 40 ml Thionylchlorid zu 738 g
(0,06 Mol) Nicotinsäure unter Rühren und Erhitzen auf 60° C während 16 Stunden her. Danach engt man zur
Trockne ein und entfernt die letzten Spuren von Thionylchlorid durch wiederholtes Verdampfen mit
wasserfreiem Benzol. Das so erhaltene Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid
bringt man in 20 ml Benzol in Suspension, gibt unter Rühren eine lösung von 18,12 g
(0,06 MoI) 3-f4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyI]-2-methyl-propanol
und 12 g (0,12 Mol) Triäthylamin in 40 ml Benzol zu. Danach erhitzt man auf 6O0C
(während 16 Stunden), engt ein, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase
wäscht trocknet und konzentriert man, wodurch man eine Flüssigkeit erhäli, die man mit Hilfe einer mit
Siliciumdioxid gefüllten Säule reinigt Das Fumarat stellt man wie in Beispiel 6 beschrieben her und erhält 9 g
(55%) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 164°C
Analyse: C25H28F3N3O6
(Molekulargewicht = 523,49)
(Molekulargewicht = 523,49)
gefunden: C 57,26, H 539, N 735, Fl
17 methylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-1 -propanol, gelöst
in 50 ml Dimethylformamid. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 1 Stunde auf 50° C, um die
Bildung als Zwischenprodukt anfallenden Alkoholate zu >
beenden und gibt dann tropfenweise 835 g (0,07 Mol)
Benzylchlorid in Lösung in 20 ml Dimethylformamid zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 500C
reagieren, engt zur Trockne ein, gibt Wasser (mit neutralem pH-Wert) zu und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und liefert 22 g einer dunkelgelben
Flüssigkeit, wobei man mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen von zwei Produkten, darunter das
Ausgangsprodukt, feststellt. Die Chromatographie mit-
r, tels einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit
einem CHCI3 (9 Teile) - CH3COCH3 (1 Teil) - System
als Elutionsmittel ermöglicht es, 11g (56%) einer
hellgelben Flüssigkeit zu isolieren, η "··' = 1,5300.
60
4-{m-Trifluormethylphenyl)-1 -(3-benzyk>xy-2-methyipropyi)-piperazin
Zu 2,4 g (0,05 MoI) einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion
in Mineralöl, die in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert ist, gibt man Tropfenweise
unter Rühren 15,1 g (0,050 MoI) 3-[4-(m-Trifhior-Analyse:
"' (Molekulargewicht
"' (Molekulargewicht
392,46)
Errechnet: C 6732, H 6,93, N 7,14, F 14,52%; gefunden: C 67,36, H 6,99, N 7,21, F 14,51%.
Beispiel 18
Fumarat des 4-(m-TrifIuormethy!phenyl)-l-(3-benzyloxy-2-methylpropyl)-piperazins
Man arbei.tfi wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält
weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 120bisl21°C.
An^ySe=C26H3IF3N2O5
(Molekulargewicht = 508,53)
(Molekulargewicht = 508,53)
gefunden: C 61,42, H 632, N 5,48, F 11,00%.
Beispiel 19
4-{m-Trifluormethylphenyl)-1 -(3-allyloxy-2-methylpropyl)-piperazin
Man arbeitet wie in Beispiel 18 angegeben. Gelbe Flüssigkeit: η i"c - 1,500.
Analyse: Ci8H25F3N2O
(Molekulargewicht = 342,40)
(Molekulargewicht = 342,40)
gefunden: C 62,97, H 7,26, N 8,08, F 16,42%.
4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-(3-propargyloxy-2-methylpropyl)-piperazin
Man arbeitet wie in Beispiel 18 beschrieben. Braune
Flüssigkeit: nTc - 1,5028.
Analyse: Ci8H23F3N2O
(Molekulargewicht - 34038)
(Molekulargewicht - 34038)
gefunden: C 63,14, H 631, N 8,17, F 16^0%.
Im folgenden sind die Ergebnisse von pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen angegeben.
1 — Bestimmung der akuten Toxizhät
Die akute Toxizität wurde bei Mäusen nach oraler Verabfolgung einer einzigen Dosis der unter Versuch
stehenden Produkte bestimmt Die mittlere letale Dosis (DL») wurde nach dem Verfahren von Behrens und
Karber nach 48 Stunden Beobachtung bestimmt
IO
2 — Untersuchung der appetitzügelnden Wirkung
Die appetitzügelnde Wirkung wurde an ausgewachsenen
männlichen Ratten unter folgenden Bedingungen bestimmt: Die Tiere, die in einzelnen Käfigen
untergebracht wurden, wurden daran gewöhnt, ihr gesi^ tes Futter während sieben aufeinanderfolgenden
Stunden aufzunehmen. Der Verbrauch der Nahrung wurde durch Wiegen nach 1, 3, 5 und 7 Stunden
bestimmt. Trinkwasser wurde »ad libiturr« zur Verfügung gestellt.
Zum Vergleich wurden die anerkannt gut wirksamen Vergleichsprodukte Fentroporex und Fenfluramin untersucht.
Die Verbindungen wurden in Lösung oder in Suspension in einer Methylcelluloselösung (1/100) eine
Stunde vor der Fütterung verabfolgt. Eine Gruppe von Kontrollieren f rhielt nur die Methylnelluloselösung.
Die anorexigene Wirksamkeit wird ausgedrückt als Prozentsatz der Inhibierung des Nahrungsmittelverbrauches,
bezogen auf die Tage ohne Behandlung.
3 — Untersuchung der entzündungshemmenden
Wirksamkeit
Wirksamkeit
Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde mittels Untersuchung des bei Ratten durch Carrageenin
provozierten Entzündungsoedems nach dem von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Bio. 111,544, 1962)
beschriebenen Verfahren untersucht Als Vergleichssubstan wird Indomethacin verwendet Den zur Untersuchung
vorgesehenen Tieren verabfolgt man oral zum Zeitpunkt Null das Mittel in Suspension in einer Lösung
von Methylcellulose. Der Entzündungsablauf wird eine Stunde später durch Injektion des Reizmittels unter den
Die Bildung des Oedems wird mit Hilfe eines Quecksilberplethysmographen während den nachfolgenden
vier Stunden gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes
im Vergleich zu den Kontrolltieren ausgedrückt
4 — Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit
Die analgetische Wirksamkeit wurde über die Inhibierung des durch Essigsäure provozierten Bauchschmerzes
bestimmt. Diese Untersuchung entspricht dem von Koster et al. (Fed. Proc. 18, 412, 1959)
beschriebenen Verfahren.
Als Vergleichssubstanz verwendet man Acetylsalicylsäure.
Diese Untersuchung besteht darin, daß man bei Mäusen durch intraperitonale Injektion von Essigsäure
ein schmerzhaftes Syndrom verursacht, das sich in Schmerzkrümmungen und -Streckungen äußert
Die zur Untersuchung vorgesehenen Produkte werden 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels
oral verabfolgt Die Krümmungen und Streckungen werden während 15 Minuten gezählt und die analgetische
Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes in bezug auf Kontrolltiere ausgedrückt, die ausschließlich
das Reizmittel erhalten.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben.
Aus den obigen pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine entzündungshemmende und analgetische Wirkung entfalten, jedoch den Vergleichssubstanzen
insbesondere aufgrund ihrer überragenden appetitzügelnden Wirkung erheblich überlegen sind.
Ver | Toxizität | Dosis | Appetitzügelnde | 3 | Wirkung | 7 | Entzündungs | % Schutz | (mg/kg) | 35 | Analgetische Wirkung | % Schutz |
bindung | DL 50 | hemmende | oral | 30 | ||||||||
von Bei | ; % nach | Wirkung | 25,5 | |||||||||
spiel Nr. | Appetithemmunf | - 82 | - 62 | 73 | 55 | |||||||
(n.g/kg) | (mg/kg) | - 70 | 5 | - 26 | Dosis | 88 | Dosis | 67 | ||||
oral | oral | 1 | - 91 | - 82 | 73 | 45 | (mg/kg) | 66 | ||||
Stunden | - 65 | - 42 | 88 | oral | 44 | |||||||
1 | 50 | - 32 | - 79 | - 24 | 33 | 62 | ||||||
728 | 20 | - 84 | - 95 | - 44 | - 95 | 120 | 39 | 9 | ||||
2 | 880 | 50 | - 88 | - 90 | - 93 | - 77 | 11 | 64 | ||||
3 | 728 | 50 | - 89 | - 87 | - 52 | - 49 | 120 | 49 | 9 | |||
4 | 880 | 50 | - 67 | - 67 | - 32 | - 10 | 73 | 26 | 22 | 64 | ||
LfI | 100 | - 71 | - 69 | - 96 | - 42 | 52 | ||||||
1200 | 50 | -100 | -100 | - 86 | -100 | 240 | 54 | 30 | ||||
6 | 100 | - 91 | - 85 | - 69 | - 42 | 290 | 57 | 50 | ||||
1200 | 50 | -100 | - 73 | - 20 | - 51 | 60 | 71 | |||||
7 | 728 | 50 | - 93 | - 98 | - 58 | - 96 | 120 | 9 | ||||
8 | 100 | -100 | -100 | -100 | - 64 | 178 | 64 | |||||
2400 | 50 | -100 | - 82 | - 65 | - 76 | 7,5 | 83 | |||||
9 | 4370 | 100 | -100 | - 60 | 18 | 35 | ||||||
10 | 100 | - 85 | - 97 | |||||||||
1200 | 50 | -100 | - 92 | 30 | ||||||||
11 | 1470 | 100 | -100 | - 80 | 89 | |||||||
- 88 | 20 | |||||||||||
Fortsetzung
Ver bindung von Bei spiel Nr. |
Toxizität DL 50 (mg/kg) oral |
Dosis (mg/kg) oral |
Appetitzügelnde Wirkung Appetithemmung % nach I 3 5 Stunden |
- 88 | 83 | 7 | Entzündungs hemmende Wirkung Dosis % Schutz (mg/kg) oral |
36 | Analgetische Wirkung Dosis % Schulz (mg/kg) oral |
nach 3 | h nach | 5 h | 62 | % |
12 | 3200 | 100 | - 89 | - 62 | 44 | - 57 | 320 | 15 | 40 | 43 | nach 7 h | |||
13 | 890 | 50 | - 80 | - 86 | 76 | -.3! | 88 | 52 | 11 | 62 | ||||
14 | 2400 | 100 | -100 | - 92 | 89 | - 61 | 240 | 39 | 120 | 53 | ||||
15 | 1200 | 100 | -100 | - 91 | 63 | - 78 | 120 | 45 | 30 | 63 | ||||
16 | 2400 | 100 | - 97 | -100 - 12 |
97 6 |
- 27 | 320 | 59 41 |
5 | 91 | ||||
17 | 3200 | 200 100 |
-100 - 43 |
- 34 | 22 | - 93 + 11 |
320 160 |
31 | 40 | 58 | ||||
18 | 1460 | 100 | - 79 | - 91 | 55 | - 15 | 146 | 46 | 20 | 58 | ||||
19 | 880 | 50 | - 94 | - 78 | 58 | - 40 | 88 | 52 | 22. | 51 | ||||
20 | 1200 | 100 | - 80 | - 34 | 120 | 30 | 15 | |||||||
Indame- thacin |
50 | 5 | 60 | |||||||||||
Acetyl- salicyl- säure |
1500 | Dosis | 100 | |||||||||||
Wirkstoff | Toxizität | (mg/kg) | Appctitzügelnde Wirkung Appetithemmung | |||||||||||
DLW (mg/kg) |
nach I h |
Fenproporex 65
Fenfluramin 145
Beispiel Nr. 9 4370
= 1/6 DL 50
= 1/29 DL 50
= 1/14 DL50
20
= 1/7 DL 50
20
= 1/218 DL
= 1/87 DL50
100
= 1/43 DL
- 92 -48 -29 - 9
- 51 -20 -13 - 5
- 95 -84 -74 -69
-100 -98 -98 -93
- 55 -23 +4 +3
- 82 -68 -47 -25
85 -73 -60 -51
Claims (1)
1.1 -(m-TrifIuormethylphenyl)-4-propyl-piperazinderivate
der allgemeinen Formel I
N-CH2-CH-CH, (I)
CK1
-N
N-H
Die Erfindung betrifft l-(m-TrifluormethyIphenyl)-4-propyl-piperazin-derivate
mit Überragender appetitzügelnder Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere l-(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyI-piperazin-derivate
der allgemeinen Formel I
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