DE2348973B2 - 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazin-derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazin-derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2348973B2
DE2348973B2 DE2348973A DE2348973A DE2348973B2 DE 2348973 B2 DE2348973 B2 DE 2348973B2 DE 2348973 A DE2348973 A DE 2348973A DE 2348973 A DE2348973 A DE 2348973A DE 2348973 B2 DE2348973 B2 DE 2348973B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluoromethylphenyl
methyl
piperazinyl
acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2348973A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2348973C3 (de
DE2348973A1 (de
Inventor
Emile Dr. Paris Bouchara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of DE2348973A1 publication Critical patent/DE2348973A1/de
Publication of DE2348973B2 publication Critical patent/DE2348973B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2348973C3 publication Critical patent/DE2348973C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

in der
A einen Rest der Formel —CH2OR1, in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, einen Phenylniedrigalkylrest, den 3-PyridyIcarbonylrest, den 3-{4-(m-Trifluonnethylphenyl)-1 -piperazinyI]-2 methyl-propionylrest oder den Cyclohexylaminocarbonylrest darstellt, oder
einen Rest der Formel -COOR2 bedeutet, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder einen Phenylniedrigalkylrest bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
2.3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-propylester und dessen Salze.
3. 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure-n-butylester und dessen Salze.
4. 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-allylester und dessen Salze.
5. Pyridin-3-carbonsäure-{3-[4-(m-TrifluormethyI-ph<;nyl)-l -piperazinyl]-2-methyl)-propylester und dessen Salze.
6. Verfahren und Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin der Formel
mit einem Niedrigalkylmethacrylat der allgemeinen Formel
CII, ^ C COO Nicdrigalkyl
CH3
zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der Formel
C OR;
bedeutet, in der R'2 ein Niedrigalkylrest ist, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 als einzigen Wirkstoff zusammen mit anderen üblichen Trägerund Hilfsstoffen enthält.
N-CH2-CH-CH3 (I)
in der
A einen Rest der Formel —CH2OR1, in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgrupj.i, eine Niedrigalkinylgruppe, einen Phenylniedrigalkylrest, den 3-PyridyIcarbonylrest, den 3-[4-{m-Trifluorme-
thylphenyl)-1 -piperazinylJ-2-niethyl-propionylrest
oder den Cyclohexylamino-carbonylrest darstellt, oder
einen Rest der Formel —COOR2 bedeutet, worin Rj ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder einen Phenylniedrigalkylrest bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Die Bezeichnung »niedrig«, die hierin verwendet wird, bedeutet, daß der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man 1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin der Formel
CF1
N-H
mit einem Niedrigalkylmethacrylat der allgemeinen Formel
CH2=--= C-- COO Nicdrigalkyl
CIi.,
~><> zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der Formel
c or;
Il
ο
bedeutet, in der R'2 ein Niedrigalkylrest ist, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Die Säure der Formel (I) (A = COOH) kann in der Weise hergestellt werden, daß man den erhaltenen Ester hydrolisiert. Die anderen Ester können durch Veresterung der Säure, gegebenenfalls in Form von Salzen hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I), worin A für eine Gruppe der Formel — CH2—ORi, in der Ri für den Cyclohexylamino-Carbonylrest steht, kann dadurch hergestellt werden, daß man auf den entsprechenden Alkohol Cyclohexylisocyanat einwirken läßt.
Den Alkohol der Formel (I) (A=CH2OH) kann man dadurch herstellen, daß man den enthaltenen Ester mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel reduziert und das gebildete Produkt hydrolysiert Die Äther dieses Alkohols können dadurch hergestellt werden, daß man den Alkohol in ein Natriumalkoholat umwandelt und auf dieses Alkoholat ein entsprechendes Halogenderivat einwirken läßt
Die Ester dieses Alkohols können dadurch hergestellt werden, daß man auf diesen Alkohol ein entsprechendes ι ο Säurechlorid einwirken läßt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen im besonderen analgetische und/oder entzündungshemmende und/oder appetitzügelnde Eigenschaften, die sie zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen, Zahnschmerzen, der Gürtelrose, Migränen, rheumatischen Affekten, zur Kornplementärbehandlung fiebriger oder infektiöser Zustände und zur Behandlung ^S von plethorischen Zuständen und der Fettsucht
l'j verschiedenen Ursprungs geeignet machen. Sie können
jnf entweder per os, iranscutan, rektal oder lokal durch
.'*; örtliche Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäu-
{ ten verabfolgt werden.
je Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arznei- >->
' mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine
i. Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel (I)
Ψ als einzigen Wirkstoff zusammen mit anderen üblichen
P^ Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
r Die Produkte können in unterschiedlichen pharma- 1»
l n zeutischen Formen dargeboten werden, wie in Form
- von Lösungen oder Suspensionen, die zur Injektion als
f- Ampullen konditioniert sind, in Fläschchen zum
Einnehmen, als Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, «I Sirups, Suppositorien oder Pomaden.
^ Die tägliche Dosierung dieser Verbindungen bewegt
.' sich zwischen 10 mg und 2 g bei Erwachsenen im
Hinblick auf die gewünschte Aktivität und den Verabfolgungsweg. Ihre pharmazeutischen Verwen-' dungsformen, wie injizierbare Lösungen, Tabletten,
Sirups, Suppositorien und Pomaden, werden nach üblichen Verfahren hergestellt
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel f lung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
3-[4-(m-trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäuremethylester
Man erhitzt ein Gemisch aus 23 g (0,1 Mol)
1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 10 g (0,1 MoI)
Methylmethacrylat in Gegenwart von 0,6 g (0,01 Mol)
ί Essigsäure während 16 Stunden auf 100° C. Das so
ι erhaltene Gemisch unterwirft man der Destillation und
erhält 16 g (49%) farblose Flüssigkeit; Kp2/ = I76°C; /Ji," = 1,5001.
Analyse: Ci6H2I FjN2O2
(Molekulargewicht = 33035)
Errechnet: C 58,17, H 6,41, N 8,48, F 17,25%;
gefunden: C 58,22, H 638, N 8,67, F 17,21%.
Beispiel 2
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 32 g (0,1 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl propionsäuremethylester, 200 ml 1 n-Kaliumhydroxid und eine zur Homogenisierung des Mediums erforderliche Menge Methanol während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Abkahlen neutralisiert man mit 200 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure, konzentriert auf ein Viertel und extrahiert mit Methylenchlorid. Die gewaschene, getrocknete und konzentrierte organische Phase liefert nach Umkristallisieren in Petroläther (Sdp. 100 bis 1400C) 25 g (79%) rosa gefärbte Kristalle; Schmelzpunkt = 127° C
Analyse: Ci5Hi9F3N2O2
(Molekulargewicht = 31632)
Errechnet: C 56,95, H 6,05, N 8,86, F 18,02%;
gefunden: C 57,12, H 6,12, N 8,92, F 17,70%.
Beispiel 3
Natriumsalz der 3-[4-(m-TrifluormethyIphenyl)-
-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure
Zu 40 ml 1 η-Natriumhydroxid gibt man unter Rühren in kleinen Portionen 12,66 g (0,04 Mol) 3-[4-(m-TrifIuormethylphenyl)-l-piperazinyi]-2-niethyl-propionsäure.
Man setzt das Rühren 2 Stunden fort Man gibt dann eine kleine Portion Säure zu, um die Bildung des Salzes vollständig zu beendigen, nitriert, um den Säureüberschuß zu entfernen, gibt Äthanol zu und engt zur Trockne ein. Die Zugabe des Alkohols und das Verdampfen des azeotropen Wasser-Äthanol-Gemisches wiederholt man mehrmals, bis man trockene weiße Kristalle erhält, die man 24 Stunden unter Vakuum über P2O5 trocknet Man erhält auf diese Weise 10,7g(79%)weißeKristalle;Schmelzpunkt = 197°C.
Analyse: Ci5Hi8F3N2NaO2
(Molekulargewicht = 33831)
Errechnet: C 53,25, H 536, N 8,28, F 16,85
Na 6,80%;
gefunden: C 5330, H 5,45, N 8,25, F 16,57,
Na 6,87%.
Beispiel 4
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piporazinyl]-2-methyl-propionsäure-äthylester
Zu 10,15 g (0,03 Mol) trockenem Natriumsalz der 3-[4-(m-TrifIuormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure in Form einer Suspension in 20 ml Dimethylformamid gibt man tropfenweise und unter Rühren 13,10 g (0,12 Mol) Äthylbromid, verdünnt mit 30 ml Dimethylformamid. Nach 8stündiger Reaktion bei 8O0C engt man zur Trockne ein, nimmt erneut Wasser auf, stellt die Lösung basisch und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht man mit Wasser, trockne' und konzentriert sie, wodurch man ein orangefarbenes Öl erhält, das man mittels üblicher Verfahren reinigt Man erhält 6,95 g (62%) einer farblosen Flüssigkeit. Kp0J = 136°C,n < = 1,4956.
Analyse: C7H2JF3N2O2
(Molekulargewicht = 34437)
Errechnet: C 59,29, H 6,73, N 8,14, F 16,55%;
gefunden: C 59,29, H 6,80, N 8,35, F 16,39%.
Beispiel 5
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-propylester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine gelbliche Flüssigkeit. Kp05 = 1500C, η;'. ' = 1,4928.
Analyse;
(Molekulargewicht = 358,40)
Errechnet: C 6032, H 7,03, N 7,82, F 15,90%;
gefunden: C 60,24, H 7,00, N 7,71, F 15,56%.
Beispiel 6 Fumarat des 3-[4-(in-Trifluormethylphenyl)-
l-piperazinyl]-2-methylpropionsäure-n-propylesters
Man erhitzt ein Gemisch aus 16,23 g (0,034 MoI) 3-[4-(m-Trifluormelhylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyI-propionsäure-n-propylester mit 5,28 g (0,034 Mol) Fumarsäure in 100 ml Äthanol während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Die erhaltenen Kristalle werden nach Kühlen an der Luft getrocknet, mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und getrocknet Man erhält 12 g (42%) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 1400C.
y
(Molekulargewicht = 35638)
Errechnet: C 60,66, H 6,50, N 7,86, F !5,99%;
gefunden: C 60,55, H 6,45, N 7,93, F 15,99%.
Beispiel 11
Fumarat des 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyI-propionsäure-allyIesters
tu Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 112°Q
Analyse: C22H27F3N2O6
(Molekulargewicht = 472,45)
Errechnet: C 55,92, H 5,76, N 5,93, F 12,06%;
gefunden: C 55,79, H 5,83, N 5,99, F 11,94%.
Analyse: (
(Molekulargewicht = 474,47)
Errechnet: C 55,69, H 6,16, N 5,91, F 13,01%;
gefunden: C 55,81, H 6,23, N 6,00, F 11,81%.
Beispiel 7
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl}-2-methyl-propionsäure-isopropyiester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine blaßgelbe Flüssigkeit Kp0>2 = 144° C, /jj,' c = 1,4900.
Analyse: Ci8H25F3N2O2
(Molekulargewicht = 358,40)
Errechnet: C 6032, H 7,03, N 7,82, F 15,90%;
gefunden: C 60,09, H 7,18, N 7,87, F 15,82%.
Beispiel 8
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-butylester
Man a.beitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man n-Butylmethacrylat verwendet oder wie in Beispiel 4 angegeben, wobei man das Na-SaIz der 3-{4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methylpropionsäure und n-Butylbromid verwendet wodurch man eine gelbe Flüssigkeit (Kp03 = 155°C,/j£-c = 1,4920) erhält
AnBIySe=Ci9H27F3N2O2
(Molekulargewicht = 372,43)
Errechnet: C 61,27, H 731. N 7,52, F 1530%;
gefunden: C 61,2? H 7,24, N 7,73, F 15,24%.
Beispiel 9
Fumarat des 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-butylesters
Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 113°C.
Analyse: C23H3IF3N2O6
(Molekulargewicht = 488,49)
Errechnet: C 56,55, H 6,40, N 5,73, F 11,67%;
gefunden: C 56,26, H 6,35, N 5,78, F 11,50%.
Beispiel 10
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-allyIester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine hellgelbe Flüssigkeit. Kp0J = 144° C, n>! L- = 1,5028.
Beispiel 12
3-[4-(m-Trifluormethylphen.··')-1 -piperazinyl-2-methy!-propionsäure-renzy!ester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine hellgelbe Flüssigkeit Kp04 = 200° C, /rc = 1,5320.
An&.yse: C22H25F3N2O2
(Molekulargewicht = 406,44)
Errechnet: C 65,01, H 63, N 6,89, F 14,02%;
gefunden: C 65,14, H 6,13, N 5,98, F 14,05%.
Beispiel 13
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-1 -propanol
r> Zu 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumt luminiumhydrid in Form einer Suspension in 100 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren tropfenweise 33 g (0,1 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methy;propk>nsäuremethylester in 100 mi wasserfreiem Äther. Nach
4(i beendeter Zugabe erhitzt man 2 Stunden zum Sieden zsn Rückfluß, kühlt und hydrolysiert Die erhaltene Ätherpase trocknet und konzentriert man, worauf man nach dem Umkristallisieren aus Hexan 163 g (54%) weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88° C
4·, erhält.
(Molekulargewicht = 30234)
Errechnet: C 59,58, H 7,00, N 9,27, F 18,85%;
.„ gefunden: C 59,84, H 7,02, N 935, F 18,79%.
Beispiel 14
Difumarat des 3-[4-{m-Trifluormethylphenyl)-
1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure-
(3-[4-(m-tritluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-
2-methyl)-propyl-esters
Die freie Base erhält man durch die Umsetzung von 3-[4-(m-Trifluounethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-
bo propanoylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von Thionylchlorid mit der entsprechenden Fäure) mit 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -pipertizinyl]-2-methyl-1-propanol in wasserfreiem Benzol in Gegenwart von Triäthylamin. Man stellt danach das Difumarat dadurch
b5 her, daß man stöchiometrische Mengen der vorausgehend erwähnten freien Base und Fumarsäure in Äthanol (wie in Beispiel 6 angegeben) erhitzt. Man erhält
Cremefarbene Kristalle:Schmel/niinkt = MAT
Analyse: C38K
(Molekulargewicht = 832,78)
Errechnet: C 54,80, H 5,57, N 6,73, F 13,68%;
gefunden: C 54,54, H 5,58, N 7,01, F 13,62%.
Beispiel 15
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -[3-cyclohexyl-
amino-carbonyloxy-i-methyl^propylj-piperazin-
Hydrochlorid
Man erhitzt ein Gemisch aus 12,08 g (0,04 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylpheny])-1 -piperazinyl]-2-methyl-1-propanol, 15 g (0,12 Mol) Cyclohexylisocyanat und 1,9 g (0,019 Mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol zum Sieden am Rückfluß zur Trockne ein, nimmt erneut in mit Natriumcarbonat versetztem Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht, trocknet und konzentriert man zur Trockne, wodurch man ein flüssiges Produkt erhält, dessen Hydrochiorid man mit Chlorwasserstoff und Äther erhält. Nach dem Umkristallisieren des Gemisches aus einer Äthanol-Äthylacetat-Mischung (1 : 1) erhält man 11,1g (60%) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 200° C.
Analyse: C22H33ClF3N3O2
(Molekulargewicht = 463,97)
Errechnet: C 56,95, H 7,17, N 9,06, F 12,28,
Cl 7,64%;
gefunden: C 57,05, H 7,18, N 9,23, F 12,10,
Cl 7,49%.
Beispiel 16
Fumarat des Pyridin-3-carbonsäure-(3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyI]-}.
2-methyi)-propylesters
Man stellt Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid durch langsame Zugabe von 40 ml Thionylchlorid zu 738 g (0,06 Mol) Nicotinsäure unter Rühren und Erhitzen auf 60° C während 16 Stunden her. Danach engt man zur Trockne ein und entfernt die letzten Spuren von Thionylchlorid durch wiederholtes Verdampfen mit wasserfreiem Benzol. Das so erhaltene Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid bringt man in 20 ml Benzol in Suspension, gibt unter Rühren eine lösung von 18,12 g (0,06 MoI) 3-f4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyI]-2-methyl-propanol und 12 g (0,12 Mol) Triäthylamin in 40 ml Benzol zu. Danach erhitzt man auf 6O0C (während 16 Stunden), engt ein, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht trocknet und konzentriert man, wodurch man eine Flüssigkeit erhäli, die man mit Hilfe einer mit Siliciumdioxid gefüllten Säule reinigt Das Fumarat stellt man wie in Beispiel 6 beschrieben her und erhält 9 g (55%) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 164°C
Analyse: C25H28F3N3O6
(Molekulargewicht = 523,49)
Errechnet: C 5735, H 539, N 8,02, F 1039%;
gefunden: C 57,26, H 539, N 735, Fl
17 methylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-1 -propanol, gelöst in 50 ml Dimethylformamid. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 1 Stunde auf 50° C, um die Bildung als Zwischenprodukt anfallenden Alkoholate zu > beenden und gibt dann tropfenweise 835 g (0,07 Mol) Benzylchlorid in Lösung in 20 ml Dimethylformamid zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 500C reagieren, engt zur Trockne ein, gibt Wasser (mit neutralem pH-Wert) zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und liefert 22 g einer dunkelgelben Flüssigkeit, wobei man mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen von zwei Produkten, darunter das Ausgangsprodukt, feststellt. Die Chromatographie mit-
r, tels einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einem CHCI3 (9 Teile) - CH3COCH3 (1 Teil) - System als Elutionsmittel ermöglicht es, 11g (56%) einer hellgelben Flüssigkeit zu isolieren, η "··' = 1,5300.
60
Beispiel
4-{m-Trifluormethylphenyl)-1 -(3-benzyk>xy-2-methyipropyi)-piperazin
Zu 2,4 g (0,05 MoI) einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl, die in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert ist, gibt man Tropfenweise unter Rühren 15,1 g (0,050 MoI) 3-[4-(m-Trifhior-Analyse:
"' (Molekulargewicht
392,46)
Errechnet: C 6732, H 6,93, N 7,14, F 14,52%; gefunden: C 67,36, H 6,99, N 7,21, F 14,51%.
Beispiel 18
Fumarat des 4-(m-TrifIuormethy!phenyl)-l-(3-benzyloxy-2-methylpropyl)-piperazins
Man arbei.tfi wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 120bisl21°C.
An^ySe=C26H3IF3N2O5
(Molekulargewicht = 508,53)
Errechnet: C 61,41, H 6,14, N 5,50, F 11,21%;
gefunden: C 61,42, H 632, N 5,48, F 11,00%.
Beispiel 19
4-{m-Trifluormethylphenyl)-1 -(3-allyloxy-2-methylpropyl)-piperazin
Man arbeitet wie in Beispiel 18 angegeben. Gelbe Flüssigkeit: η i"c - 1,500.
Analyse: Ci8H25F3N2O
(Molekulargewicht = 342,40)
Errechnet: C 63,14, H 736, N 8,18, F 16,65%;
gefunden: C 62,97, H 7,26, N 8,08, F 16,42%.
Beispiel 20
4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-(3-propargyloxy-2-methylpropyl)-piperazin
Man arbeitet wie in Beispiel 18 beschrieben. Braune Flüssigkeit: nTc - 1,5028.
Analyse: Ci8H23F3N2O
(Molekulargewicht - 34038)
Errechnet: C 63,51, H 631, N 8,23, F 16,75%;
gefunden: C 63,14, H 631, N 8,17, F 16^0%.
Im folgenden sind die Ergebnisse von pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen angegeben.
1 — Bestimmung der akuten Toxizhät
Die akute Toxizität wurde bei Mäusen nach oraler Verabfolgung einer einzigen Dosis der unter Versuch stehenden Produkte bestimmt Die mittlere letale Dosis (DL») wurde nach dem Verfahren von Behrens und Karber nach 48 Stunden Beobachtung bestimmt
IO
2 — Untersuchung der appetitzügelnden Wirkung
Die appetitzügelnde Wirkung wurde an ausgewachsenen männlichen Ratten unter folgenden Bedingungen bestimmt: Die Tiere, die in einzelnen Käfigen untergebracht wurden, wurden daran gewöhnt, ihr gesi^ tes Futter während sieben aufeinanderfolgenden Stunden aufzunehmen. Der Verbrauch der Nahrung wurde durch Wiegen nach 1, 3, 5 und 7 Stunden bestimmt. Trinkwasser wurde »ad libiturr« zur Verfügung gestellt.
Zum Vergleich wurden die anerkannt gut wirksamen Vergleichsprodukte Fentroporex und Fenfluramin untersucht.
Die Verbindungen wurden in Lösung oder in Suspension in einer Methylcelluloselösung (1/100) eine Stunde vor der Fütterung verabfolgt. Eine Gruppe von Kontrollieren f rhielt nur die Methylnelluloselösung.
Die anorexigene Wirksamkeit wird ausgedrückt als Prozentsatz der Inhibierung des Nahrungsmittelverbrauches, bezogen auf die Tage ohne Behandlung.
3 — Untersuchung der entzündungshemmenden
Wirksamkeit
Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde mittels Untersuchung des bei Ratten durch Carrageenin provozierten Entzündungsoedems nach dem von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Bio. 111,544, 1962) beschriebenen Verfahren untersucht Als Vergleichssubstan wird Indomethacin verwendet Den zur Untersuchung vorgesehenen Tieren verabfolgt man oral zum Zeitpunkt Null das Mittel in Suspension in einer Lösung von Methylcellulose. Der Entzündungsablauf wird eine Stunde später durch Injektion des Reizmittels unter den
Sehnenfächer der Fußsohle ausgelöst.
Die Bildung des Oedems wird mit Hilfe eines Quecksilberplethysmographen während den nachfolgenden vier Stunden gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes im Vergleich zu den Kontrolltieren ausgedrückt
4 — Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit
Die analgetische Wirksamkeit wurde über die Inhibierung des durch Essigsäure provozierten Bauchschmerzes bestimmt. Diese Untersuchung entspricht dem von Koster et al. (Fed. Proc. 18, 412, 1959) beschriebenen Verfahren.
Als Vergleichssubstanz verwendet man Acetylsalicylsäure. Diese Untersuchung besteht darin, daß man bei Mäusen durch intraperitonale Injektion von Essigsäure ein schmerzhaftes Syndrom verursacht, das sich in Schmerzkrümmungen und -Streckungen äußert
Die zur Untersuchung vorgesehenen Produkte werden 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels oral verabfolgt Die Krümmungen und Streckungen werden während 15 Minuten gezählt und die analgetische Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes in bezug auf Kontrolltiere ausgedrückt, die ausschließlich das Reizmittel erhalten.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben.
Aus den obigen pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine entzündungshemmende und analgetische Wirkung entfalten, jedoch den Vergleichssubstanzen insbesondere aufgrund ihrer überragenden appetitzügelnden Wirkung erheblich überlegen sind.
Ver Toxizität Dosis Appetitzügelnde 3 Wirkung 7 Entzündungs % Schutz (mg/kg) 35 Analgetische Wirkung % Schutz
bindung DL 50 hemmende oral 30
von Bei ; % nach Wirkung 25,5
spiel Nr. Appetithemmunf - 82 - 62 73 55
(n.g/kg) (mg/kg) - 70 5 - 26 Dosis 88 Dosis 67
oral oral 1 - 91 - 82 73 45 (mg/kg) 66
Stunden - 65 - 42 88 oral 44
1 50 - 32 - 79 - 24 33 62
728 20 - 84 - 95 - 44 - 95 120 39 9
2 880 50 - 88 - 90 - 93 - 77 11 64
3 728 50 - 89 - 87 - 52 - 49 120 49 9
4 880 50 - 67 - 67 - 32 - 10 73 26 22 64
LfI 100 - 71 - 69 - 96 - 42 52
1200 50 -100 -100 - 86 -100 240 54 30
6 100 - 91 - 85 - 69 - 42 290 57 50
1200 50 -100 - 73 - 20 - 51 60 71
7 728 50 - 93 - 98 - 58 - 96 120 9
8 100 -100 -100 -100 - 64 178 64
2400 50 -100 - 82 - 65 - 76 7,5 83
9 4370 100 -100 - 60 18 35
10 100 - 85 - 97
1200 50 -100 - 92 30
11 1470 100 -100 - 80 89
- 88 20
Fortsetzung
Ver
bindung
von Bei
spiel Nr.		 Toxizität
DL 50
(mg/kg)
oral		 Dosis
(mg/kg)
oral		 Appetitzügelnde Wirkung
Appetithemmung % nach
I 3 5
Stunden		 - 88 83 7 Entzündungs
hemmende
Wirkung
Dosis % Schutz
(mg/kg)
oral		 36 Analgetische Wirkung
Dosis % Schulz
(mg/kg)
oral		 nach 3 h nach 5 h 62 %
12 3200 100 - 89 - 62 44 - 57 320 15 40 43 nach 7 h
13 890 50 - 80 - 86 76 -.3! 88 52 11 62
14 2400 100 -100 - 92 89 - 61 240 39 120 53
15 1200 100 -100 - 91 63 - 78 120 45 30 63
16 2400 100 - 97 -100
- 12		 97
6		 - 27 320 59
41		 5 91
17 3200 200
100		 -100
- 43		 - 34 22 - 93
+ 11		 320
160		 31 40 58
18 1460 100 - 79 - 91 55 - 15 146 46 20 58
19 880 50 - 94 - 78 58 - 40 88 52 22. 51
20 1200 100 - 80 - 34 120 30 15
Indame-
thacin		 50 5 60
Acetyl-
salicyl-
säure		 1500 Dosis 100
Wirkstoff Toxizität (mg/kg) Appctitzügelnde Wirkung Appetithemmung
DLW
(mg/kg)		 nach I h
Fenproporex 65
Fenfluramin 145
Beispiel Nr. 9 4370
= 1/6 DL 50
= 1/29 DL 50
= 1/14 DL50
20
= 1/7 DL 50
20
= 1/218 DL
= 1/87 DL50
100
= 1/43 DL
- 92 -48 -29 - 9
- 51 -20 -13 - 5
- 95 -84 -74 -69
-100 -98 -98 -93
- 55 -23 +4 +3
- 82 -68 -47 -25
85 -73 -60 -51

Claims (1)

Patentansprüche:
1.1 -(m-TrifIuormethylphenyl)-4-propyl-piperazinderivate der allgemeinen Formel I
N-CH2-CH-CH, (I)
CK1
-N
N-H
Die Erfindung betrifft l-(m-TrifluormethyIphenyl)-4-propyl-piperazin-derivate mit Überragender appetitzügelnder Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere l-(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyI-piperazin-derivate der allgemeinen Formel I
DE2348973A 1972-09-29 1973-09-28 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyIpiperazin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2348973C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7234476A FR2201084B1 (de) 1972-09-29 1972-09-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2348973A1 DE2348973A1 (de) 1974-04-11
DE2348973B2 true DE2348973B2 (de) 1979-08-16
DE2348973C3 DE2348973C3 (de) 1980-04-24

Family

ID=9104940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2348973A Expired DE2348973C3 (de) 1972-09-29 1973-09-28 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyIpiperazin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3929792A (de)
JP (1) JPS5212717B2 (de)
BE (1) BE805100A (de)
CH (1) CH588479A5 (de)
DE (1) DE2348973C3 (de)
FR (1) FR2201084B1 (de)
GB (1) GB1397169A (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU174215B (hu) * 1976-12-15 1979-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piperazina i kislotnykh additivnykh i chetvjortichnykh solej
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4518712A (en) * 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
US5382583A (en) * 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
DD297968A5 (de) * 1989-04-22 1992-01-30 �����@��������@�K@�����������@�������k�� Neue piperazine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen mitteln
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
ITMI20051193A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH363349A (fr) * 1956-06-15 1962-07-31 Rhone Poulenc Sa Procédé de préparation de pipérazines
BE662455A (de) * 1964-04-14

Also Published As

Publication number Publication date
CH588479A5 (de) 1977-06-15
FR2201084A1 (de) 1974-04-26
JPS5212717B2 (de) 1977-04-08
BE805100A (fr) 1974-01-16
FR2201084B1 (de) 1975-10-31
GB1397169A (en) 1975-06-11
DE2348973C3 (de) 1980-04-24
US3929792A (en) 1975-12-30
DE2348973A1 (de) 1974-04-11
JPS4992083A (de) 1974-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2807623C2 (de) 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2162744A1 (de) 2-Alkyl-2-alkylamino-2,6-acetoxylidide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2348973B2 (de) 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazin-derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0152868B1 (de) Isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2818351C2 (de) N-[2-(&amp;alpha;-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2736268A1 (de) Neue 5-thiazolalkylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2734270C2 (de)
DE2541932A1 (de) Piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
DE2520483A1 (de) Phenoxy-isobuttersaeurederivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2442817A1 (de) 2-(2-methyl-3-chlor-anilin)-3 lysinnicotinat als schmerzlinderndes mittel
DE2705896A1 (de) 2,5-disubstituierte benzamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2428201A1 (de) Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE2609574A1 (de) Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2615129B2 (de) Tripeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2223855C3 (de) Derivate der Phenylessigsäure, deren therapeutisch verträgliche Niedrigalkylester und die Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2934166A1 (de) 1,3-benzoxazin-2,4-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2227846B2 (de) Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
DE2616657A1 (de) Oxadiazolderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2533863A1 (de) Basische 1-aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7 alpha-hexahydroindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2234715C3 (de) 2-(Trifluormethylthio-3&#39;-anilino) -benzoesäure und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusa mmensetzungen
DE1418540C (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3,2 Dioxaborolanen oder 1,3,2 Dioxabonnanen
DE2421537C3 (de) 2-(4-Phenyl-plperazJno)-äthyl-ester, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE2557517C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1901167C3 (de) Substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2437883C3 (de) N-Substltuierte Glycinester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OF Willingness to grant licences before publication of examined application
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee