DE2460537A1 - Cephalosporin-antibiotika - Google Patents

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Dr. F. Zumstein sen. - Di. E. Dr. R. Koenigsberger - Dip!.-Phys, R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.

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97/n

Case Cephalosporin 19l/l99

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex/Großbritannien

Cephalosporin-Antibiotika

Cephalosporin_rAntibiotika, worin die 7ß-Acylamidogruppe die Struktur

R.C.CO.NH-

N R^a

\ I

_z)_m.C.(CH₂)_n.COOH

aufweist, worin

R Thienyl oder Furyl darstellt,

R und R jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C^- bis C.-Alkyl, C₀- bis C--Alkenyl, Co- bis C₇-Cycloalkyl_} Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, Cp- bis Cc-Alkoxycarbonyl und Cyano, oder R^a und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₀- bis C^-Cycloalkyliden- oder -Cycloalkenyliden-Rest bilden und

m und η jeweils die Zahlen 0 oder 1 darstellen derart, daß die Summe aus m und η 0 oder 1 ist,

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_ 2 —

weisen eine Breitspektrum-antibiotische Aktivität, die sich durch eine besonders hohe Aktivität gegen gramnegative Mikroorganismen einschließlich denjenigen, die ß-Lactamasen bilden, auszeichnet, auf. Die Verbindungen, die syn-lsomere sind oder als Mischungen von syn- und anti-Isomeren vorliegen, die mindestens 90 % des syn-Isomeren enthalten, weisen eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Stämme von Escherichia coli-, Haemophilus influenzae- und Proteus-Organismen bzw. -Spezies auf. Verbindungen, worin mindestens eines von R^a und R nicht Wasserstoff ist, weisen auch eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegen Pseudomonas-Organismen auf. Wichtige Verbindungen der vorstehenden Art umfassen diejenigen, in denen die 7ß-Acylamidogruppe eine syn-2-Carboxymethoxy-2-(fur-2~yl)-acetamido-, syn-2- (2-Carboxyprop-2-yloxyitnino )-2- (fur-2-yl )-acetamido- oder syn-2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido-Gruppe ist.

Die Erfindung betrifft Verbesserungen auf dem Gebiet der Cephalosporin- Verbindung en und betrifft insbesondere eine neue Klasse von Cephalosporin-Verbindungen, die wertvolle antibiotische Eigenschaften aufweisen.

Die Cephalosporin-Verbindungen der vorliegenden Beschreibung werden unter Bezugnahme auf "Cepham" (J.Araer.Chem.Soc., 1962, 84, 3400) benannt, und der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.

Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind. Bei vielen Anwendungen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität sowohl gegen

grampositive als auch gramnegative Mikroorganismen aufweist, und es wurde viel Forschungsarbeit für die Entwick-

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lung von verschiedenen Arten von Breitspektrum-Cephalosporin-Antibiotika geleistet*

Zur Zeit besteht¹ein wesentliches Interesse an der Entwicklung von Breitspektrum-Cephalosporin-Antibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organismen besitzen. Die bestehenden, im Handel erhältlichen ß-Lactam-Antibiotika neigen dazu, eine relativ niedrige Aktivität gegen bestimmte gramnegative Organismen, wie Proteus-Organismen, aufzuweisen, die zunehmend Infektionsursache bei Menschen sind, und sind ferner im allgemeinen gegen Pseudomonas-Organismen im wesentlichen inaktiv. Bestimmte Pseudomonas-Organismen sind gegenüber der Mehrzahl der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen resistent, und die praktische therapeutische Anwendung von Aminoglykosid-Antibiotika, wie Gentamicin, die eine Pseudomonas-Aktivität aufweisen, neigt auf Grund der hohen Toxizität dieser Verbindungen dazu, beschränkt oder kompliziert zu sein. Es ist bekannt, daß die Cephalosporin-Antibiotika normalerweise beim Menschen eine niedrige Toxizität aufweisen, so daß die Entwicklung von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organismen, wie Proteus- und Pseudomonas-Stämme, aufweisen, einem chemotherapeutischen Bedürfnis entspricht.

Die Erfindung schafft Tß-Acylamidoceph-B-em-^carbonsäure-Antibiotika und nicht-toxische Derivate davon, die dadurch gekennzeichnet sind, daß der Acylamido-Teil die Formel

R.C.CO.NH-

aufweist, worin

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R einen Thienyl- oder Furyl-Rest darstellt,

a b
R und R ,die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, CL- bis C₄-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl), C₂- bis C.-Alkenyl (z.B. Vinyl oder Allyl), C₃- bis (^-Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C₀- bis Cc-Alkoxycarbonyl (z.B. Äthoxycarbonyl) und Cyano, oder R und R zusammen mit —dem-Kohlenstoffatom, an <las sie gebunden sind, einen Co- bis C^-Cycloalkyliden- oder -Cycloalkenyliden-Rest (z.B. einen Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexyliden-Rest) bilden und

m und η jeweils die Zahlen O oder 1 derart darstellen, daß die Summe aus m und η 0 oder 1 ist,

und wobei die Verbindungen syn-Isomere sind oder als Mischungen von syn- und anti-Isomeren, die mindestens 90 % des syn-Isomeren enthalten, vorliegen.

Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität, die sich insbesondere durch eine hohe Aktivität gegen gramnegative Mikroorganismen einschließlich denjenigen, die ß-Lactamasen bilden, auszeichnet, und besitzen ferner eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch einige gramnegative Organismen erzeugt werden. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen ist ihre hohe Aktivität in vitro gegen gramnegative Organismen, wie Enterobacter clocae, Serratia marcescens und Klebsiella aerogenes. Die Verbindungen weisen eine besonders hohe Aktivität gegen Stämme von Escherichia coli, Haemophilus influenzae und Proteus-Organismen, z.B. Stämme von Proteus morganii und Proteus mirabilis, auf.

Verbindungen, worin mindestens eines von R und R keinen Wasserstoff darstellt, besitzen auch eine außerordentlich

hohe Aktivität gegen Pseudomonas-Organismen, z.B. Pseudomonas aeroginosa-Stämme.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Hinblick auf die Konfiguration des Restes

O.(CH ).C.(CH₂) COOH

^b :

als die syn.-isomere Form, in bezug auf die Carboxamidogruppe, aufweisend definiert. In der vorliegenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturmäßig wie folgt bezeichnet:

R. CCO. NH-

R^a

_2m2n R^b

wobei diese Konfiguration auf der Grundlage der Arbeit von Ahmad und Spenser (Can. J.Chem., 1961, 3^.» Ί34Ο) zugeordnet wird. Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen als Mischungen der syn- und änti-Isomeren vorliegen, mit der Maßgabe, daß solche Mischungen mindestens 90- % des syn-Isomeren enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Verbindungen syn-Isomere sind, die im wesentlichen frei vom entsprechenden anti-Isomeren sind.

Die erfindungsgemäßen antibioti sehen Verbindungen umfassen daher Verbindungen der allgemeinen Formel

R.C.CO.NH

COOH 0.(CH₀) .C.(CH ) .COOH

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worin R, R^a, R , m und η die vorstehenden Bedeutungen haben und Z eine Gruppe darstellt, in der 2 Kohlenstoffatome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung derart verbinden, daß die Verbindung eine olefinische /\ -Unsättigung aufweist, sowie nicht-toxische Derivate davon.

Durch "nicht-toxische Derivate" werden diejenigen Derivate bezeichnet, die in der verabreichten Dosierung physiologisch verträglich sind. Solche Derivate können beispielsweise Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxyde und Solvate (insbesondere Hydrate) umfassen. Solche Derivate, wie Salze und Ester, können durch Reaktion irgendeiner oder beider Carboxylgruppen, die in den Verbindungen der Formel I enthalten sind, gebildet werden.

Nicht-toxische Salzderivate, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, umfassen Salze von anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze), Salze von organischen Basen (z.B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-und N-Methylglucosamin-Salze) und gegebenenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, "Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifl-uoressigsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure. Die· Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer-Harz, das Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder gegebenenfalls Sulfonsäuregruppen enthält, oder gegebenenfalls mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, z.B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Die Verwendung von hochlöslichen Salzen der Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) ist im allgemeinen bei der therapeutischen Anwendung von Vorteil, da solche Salze sich bei der Verabreichung schnell im Körper verteilen. Wenn jedoch unlösliche Salze von Verbindungen der Formel I für besondere Anwendungen erwünscht sind, z.B. zur Verwendung 'in Depot-Präparaten, können

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solche Salze in üblicher Weise, z.B. mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Biologisch verträgliche, metabolisch labile Esterderivate, die aus den Verbindungen der Formel I gebildet werden können, umfassen z.B. Acyloxymethylester, z.B. niedrig-Alkanoyloxymethylester, wie Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl-ester.

Wenn der Rest R in den vorstehenden Formeln einen Furylrest darstellt, so kann dieser ein Fur-2-yl- oder Fur-3-yl-Rest sein, und wenn "R einen Thienylrest darstellt, so kann dieser ein Thien-2—yl- oder Thien-3-yl-Rest sein.

Wenn R^a und R in den vorstehenden Formeln unterschiedlich sind, kann das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, .ein Asymmetrie-Zentrum umfassen. Somit können erfindungsgemäße Verbindungen, worin R^a und R verschieden sind, diastereoisomer sein. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Diastereoisomeren solcher Verbindungen als auch deren Mischungen.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Antibiotika können in 3-Stellung unsubstituiert sein oder in dieser Stellung irgendeinen aus der Vielzahl der Substituenten tragen, die in der ■Literatur beschrieben sind, die sich auf Cephalosporin-Verbindungen bezieht, wobei das charakteristische Merkmal der vorliegenden Erfindung die Art der 7ß-Acylarnidogruppe. ist. Die Erfindung umfaßt somit Verbindungen der allgemeinen Formel

R.C.CO.NH

COOH

O.(CH_) .C(CH₀) .COOH 2 m j, zn

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worin R, R^a, R , m und η die vorstehenden Bedeutungen haben und P ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder einen organischen Rest, z.B. einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten organischen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, darstellt, und ihre nicht-toxischen Derivate.

Wenn P einen ungesättigten organischen Rest darstellt, so kann R z.B. ein Rest der Formel

-CH=C

1 2

sein, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Carboxy-, Cyano-, C₂- bis Cy-Alkoxycarbonyl- (z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-), und substituierten oder unsubstituierten aliphatischen (z.B. Alkyl-, vorzugsweise C₁-bis. Cg-Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-oder n-Propyl-), Cg- bis C₇-cycloaliphatischen (z.B. Cg- bis C^-Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexyl-), C^- bis C^-araliphatischen (z.B. Phenyl-C.- bis C.-alkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthyl·) und Cg- bis ^.,-aromatischen (z.B. mono- oder bicyclischen ■"carbocyclischen Aryl-, wie Phenyl-, Nitrophenyl-, Tolyl- oder Naphthyl-) Resten. Typische substituierte Vinylgruppen der vorstehenden Formel umfassen 2-Carboxyvinyl, 2-Methoxycarbonylvinyl, 2-Äthoxycarbonylvinyl und 2-Cyanovinyl.

P kann auch eine substituierte Methylgruppe der Formel

-CH₂Y

sein, worin Y ein Atom oder eine Gruppe darstellt, z.B. den Rest eines Nucleophils oder ein Derivat eines Restes eines Nucleophils. Somit kann Y z.B. von einer Vielzahl von nucleophilen Substanzen abgeleitet werden, die sich dadurch auszeichnen, daß sie ein nucleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-Schwefel- oder Sauerstoff-Atom enthalten und die ausführlich in den Patentschriften und der Literatur, die sich auf die

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Cephalosporin-Chemie beziehen, beschrieben sind. Beispiele für solche Nucleophile umfassen:

STICKSTOFF-NUCLEÖPHILE

Beispiele für Stickstoff—Nucleophile umfassen tertiäre aliphatische, aromatische, araliphatische und cyclische Amine, z.B. TrI-(C₁- bis Cg-alkyl)-amine, wie Triäthylamin, und heterocyclische tertiäre Amine. Die heterocyclischen tertiären Amine können gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome zusätzlich zum basischen Stickstoffatom enthalten, und sie können substituiert oder unsubstituiert sein. Die heterocyclischen tertiären Amine können somit z.B. sein ein Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrazol, Iinidazol, Triazol oder Thiazol; ein kondensiertes bi- oder poly-cyclisches Analogon eines dieser Heterocyclen, z.B. Purin oder Benzotriazol; und jegliches der vorstehenden Amine substituiert durch eine oder mehrere aliphatische (z.B. niedrig-Alkylwie Methyl·, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropyl·-), Aryl- (z.B. Cc- bis Cjp-mono- oder bicyclische carbocyclische Aryl-, wie Phenyl-oder Naphthyl-), araliphatische (z.B. Phenyl-nied- · rig-alkyl-, wie Benzyl-oder Phenyläthyl·), niedrig-Alkoxymethyl-(z.B. Methoxymethyt, Äthoxymethyl·, n-Propoxymethyl·-oder Isopropoxymethyl·), Acyloxymethyl- (z.B. niedrig-Alkanoyloxymethylr, wie Acetoxymethy», Formyl-, Acyloxy- (z.B. niedrig-Alkanoyloxy-, wie Ac et oxy-), Carboxy-, veresterte Carboxy-(z.N. niedrig-Alkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl-), Carboxyniedrig-alkyl-(z.B. Carboxy methyl-), Sulfo-, niedrig-Alkoxy-(z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-oder Isopropoxy-), Aryloxy-(z.B. Phenoxy-), Aralkoxy- (z.B. Benzyloxy-^, Alkylthio- (z.B. Methylthio-oder Äthylthio-), Arylthio-, Aralkylthio-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, N-Mono-niedrig-alkylcarbamoyl- (z.B. N-Methylcarbamoyl- oder N-Äthylcarbamoyl·-), N,N-Di-niedrigalkylcarbamoyl- (z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl- oder N,N-Diäthylcarbamoyt), N-fHydroxy-niedrig-alkyD-carbamoyl- (z.B. N-(Hydroxymethyl)-carbamoyl· oder N-(Hydroxyäthyl)-carbamoyl·) oder Carbamoyl-rniedrig-alkyl- (z.B. Carbampylmethyl·- oder Carbamoyläthyl-) Gruppen. Beispiele für Reste Y, die aus nucleophilen heterocyclischen tertiären Aminen der vorstehenden Art er-

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halten werden können, umfassen Pyridinium, 3- und 4-Carbamoylpyridinium, 3-Carboxymethy!pyridinium, 3-Sulfopyridinium, Thiazol-3-yl, Pyrazol-1-yl, Pyridazinium und Benzotriazol-1-yl.

Eine andere Klasse von Stickstoff-Nucleophilen umfaßt Azide, z.B. Alkalimetal.lazide, wie Natriumazid.

Wenn der Rest Y ein Derivat eines Restes eines Stickstoff-Nucleophils ist, kann er z.B. ein Aminorest oder ein Acylamidorest sein. Verbindungen, worin Y Amino ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der Y Azido darstellt, durch Reduktion abgeleitet werden, z.B. durch katalytische Hydrierung des Azids unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin. Verbindungen, worin Y eine Acylamidogruppe darstellt, können durch Acylierung einer Verbindung, worin Y Amino darstellt, z.B. nach jeglicher Methode, die zur Acylierung eines Aminocephalosporins geeignet ist, z.B. Reaktion der Aminoverbindung mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht, und einer anderen Säure, abgeleitet werden.

Verbindungen, worin Y Amino darstellt, können auch mit einem -substituierten Isocyanat oder Isothiocyanat umgesetzt werden, um Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivate zu erhalten.

Andere Verbindungen, worin Y ein Derivat eines Restes eines Stickstoff-Nucleophils ist, können durch Umsetzung einer Verbindung, worin Y Azido darstellt, mit einem Dipolarophil erhalten werden. Beispiele für geeignete Dipolarophile umfassen acetylenische, äthylenische und Cyano-Dipolarophile.

Acetylenische Dipolarophile können durch die Formel

R³. C^C .R^A

3 4
bezeichnet werden, worin R und R ,die gleich oder verschieden

sein können, Atome oder Gruppen darstellen.

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3 Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß R und vorzugsweise auch R elektronegativer Natur sind. Beispiele für solche Reste umfassen Cyano, COpR , COR (worin R z.B. Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl oder niedrig-Aralkyl bedeutet) und Trihalogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.

3 4

Jedoch können R und vorzugsweise auch R elektropositiv,

z.B. Alkoxy oder Alkylamino, sein.

3 4
R und R können zusammen mit der acetylenischen Gruppe ein

Ringsystem bilden, wie z.B. in einem Arin.

3 4
Wenn R und R einzelne Atome oder Gruppen darstellen, die identisch sind, entsteht bei der Reaktion mit dem Azidocephalosporin eine einzige Verbindung. Wenn sie jedoch unterschiedlich sind, wird im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren erhalten.

Äthylenische Dipolarophile können die Formel

~6

C = C

6 V 8 9
aufweisen, worin R ,. R , R und R , die gleich oder verschie-

6 den sein können, Atome oder Gruppen darstellen. Obwohl R , R ,

OQ

R und R alle Wasserstoff darstellen können, reagiert Äthylen per se ebenso wie Acetylen mit Azidogruppen träge bzw. schlep-

CO

pend. R und R können zusammen eine cyclische Struktur, z.B. eine carbocyclische Struktur, mit der äthenoiden Gruppe derart bilden, daß die Doppelbindung gespannt ist. Beispiele für äthylenische Dipolarophile, die gespannte Doppelbindungen enthalten, umfassen Norbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthylen.

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Weitere äthylenische Dipolarophile, die verwendet werden

6 7 8 Q können, umfassen Verbindungen der Formel R .R C=CR .R ,

6 7 8 9 worin mindestens eines von R , R , R und R eine elektro-

/- ρ

negative Gruppe ist. R und R können somit identische elek-

7 9 tronegative Gruppen sein, wobei R und R gewünschtenfalls

7 9
andere Gruppen sind. R und R können somit zusammen ein

Ringsystem bilden. Beispiele für solche Dipolarophile umfassen Benzochinon und kernsubstituierte Benzochinone und

6 7 8 9 Maleimid. Ferner können R , R , R und R alle identische

elektronegative Gruppen sein. Elektronegative Gruppen, die •verwendet werden können, umfassen diejenigen, die im Abschnitt über acetylenische Dipolarophile aufgeführt wurden, und Beispiele für solche Verbindungen umfassen somit Dicyanoäthylen und niedrig-Mono- und -Dialkoxycarbonylathylene.

6 7 8 9

Eines oder nehrere von R , R , R und R können gewünschtenfalls elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere diejenigen, die durchrelektronegative Gruppen aktiviert sind, können als Cyano-Dipolarophile wirken. Beispiele für solche Dipolarophile umfassen niedrig-Alkoxycarbonyl-cyanide und Dicyan.

KOHLENSTOFF-NUCLEOPHILE

Beispiele für Kohlen-Nucleophile umfassen anorganische Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole, z.B. Indole, und Verbindungen, die stabilisierte Carbanionen liefern, z.B. Acetylene und Verbindungen mit ß-Diketongruppen, z.B. Acetessig- und Malon-säureester und Cyclohexan-l,3-dione oder Enamine,inamine oder Enole.

Die Kohlenstoff-Nucleophile können somit Cephalosporin-Verbindungen liefern, die sich dadurch auszeichnen, daß sie einen substituenten in der 3-Stellung aufweisen, in dem eine Carbonylgruppe mit dem Cephalosporinkern über zwei Kohlenstoff atome gebunden ist. Solche Verbindungen können somit als Substituenten in 3-Stellung einen Rest der Formel

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R¹⁰

¹ 12 eCH_o.C.C0.R

R ^U

aufweisen, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt werden unter Wasserstoff; Cyano; niedrig-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl; Phenyl; Phenyl, substituiert, z.B. durch Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Carboxy; niedrig-Alkoxycarbonyl*, Mono- oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyi; -niedrig-Alkylcarbonyli Aryl-niedrig-alkyl oder Ct-- oder C_a-

12 Db

Cycloalkyl und R ausgewählt wird unter Wasserstoff; niedrig-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch z.B. Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Aryl-niedrig-Alkyl oder C₅- oder Cg-Cycloalkyl.

SCHWEFEL-NUCLEOPHILE

Beispiele für Schwefel—Nucleophile umfassen Thioharnstoffe inbegriffen die aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicyclisch und heterocyclisch substituierten Thioharnstoffe, Dithiocarbamate, aromatische, aliphatische und cyclische .Thioamide, z.B. Thioacetamid und Thiosemicarbazid, Thiosulfate, Thiole, Thiophenole, Thiosäuren, z.B. Thiobenzoesäure oder Thiopicolinsäure, und Dithiosäuren.

Eine Klasse von Schwefel-Nucleophilen umfaßt diejenigen Ver-

13 13

bindungen der Formel R .S(O) H, worin R einen aliphatischen Rest, z.B. niedrig-Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-Rest; einen alicyclischen Rest, z.B. niedrig-Cycloalkyl-, wie Cyclohexyl— oder Cyclopentyl-^Rest; einen aromatischen Rest, z.B. Cg- bis C*2~^mon°- oder bicyclischen carbocyclischen Aryl-, wie Phenyl- oder Naphthyl-Rest; einen araliphatischen Rest, z.B. Phenyl-niedrig-(z.B. C^- bis C₄-)-alkyl-, wie den Benzyl-Rest; oder einen heterocyclischen Rest darstellt und η die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet. Eine bevorzugte Klasse von Nucleophilen der vorstehenden Formel sind diejenigen der

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14 14

allgemeinen Formel R SH, worin R aliphatisch, z.B. nied-

rig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder n-Propyl, oder niedrig-Alkanoyl, wie Acetyl; araliphatisch, z.B. Phenyl-niedrig-Alkyl, wie Benzyl oder Phenäthyl oder substituiertes Phenylniedrig-alkyl; alicyclisch, z.B. Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl; aromatisch, z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl; oder ein heterocyclischer Rest, der mindestens einen 5- oder 6-gliedrigen Ring enthält und ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt unter O, N und S aufweist, ist. Solche

14

heterocyclischen Reste R können substituiert sein, und Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen umfassen Thiadiazolyl, z.B. 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl; Diazolyl; Triazolyl, z.B. Triazol-4-yl; Tetrazolyl, z.B. 1-Methyltetrazol-5-yl, l-Äthyltetrazol-5-yl oder l-Phenyltetrazol-5-yl; Thiazolyl; Thiatriazolyl; Oxazolyl; Oxadiazolyl, z.B. 2-Phenyll,3,4-oxadiazol-5-yl; Pyridyl, z.B. N-Methylpyrid-2-yl; Pyrimidyl; kondensierte heterocyclische Ringsysteme, wie Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, wie Benzothiazol-2-yl, Triazolopyridyl oder Purinyl;. und substituierte Derivate solcher kondensierter Ringsysteme, z.B. Nitrobenzothi'azol-2-yl, wie 5- oder 6-Nitrobenzothiazol-2-yl.

SAUERSTOFF-NUCLEOPHILE

Beispiele für Sauerstoff-Nucleophile umfassen Wasser, Alkohole, z.B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, und niedrig-Alkan- und -Alken-säuren.

Der Ausdruck "Sauerstoff-Nucleophil" umfaßt somit Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹⁵OH,

15
worin der Rest R sein kann: niedrig-Alkyl (z.B. Methyl,

Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl); niedrig-Alkenyl (z.B. Allyl); niedrig-Alkinyl (z.B. Propinyl); niedrig-Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl); niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl (z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexyläthyl); Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl); Aryl-niedrig-alkyl (z.B. Benzyl); ein heterocycli-

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scher Rest (z.B. ein heterocyclischer Rest/wie für R definiert, wie N-Methylpyrid-2-yl); ein heterocyclischer niedrig-Alkyl-Rest (z.B. Furfuryl); oder jeglicher dieser Reste, substituiert z.B. durch eines oder mehrere ausgewählt unter niedrig-Alkoxy (z.B. Methoxy oder Äthoxy), niedrig-Alkylthio (z.B. Methylthio oder Äthylthio), Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), niedrig-Alkyl (z.B. Methyl oder Äthyl), Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Carbalkoxy, niedrig-Alkylcarbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino, niedrig-Alkyl amino oder Acylamino.

Wenn Wasser das Nucleophil ist, werden die 3-Hydroxymethyl-Cephalosporin-Verbindungen erhalten. Solche 3-Hydroxymethyl-Verbindungen und deren nicht-toxische Derivate können eine antibakterielle Aktivität aufweisen, und es ist zu bemerken, daß sie Metabolite von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin P Acetoxymethyl darstellt, sein können. 3-Hydroxymethyl-Cephalosporine können acyliert werden, um Derivate zu erhalten, die die Gruppe 3-CH₅-O-CO-R¹⁶ oder 3-CH₀-O-CO-AR¹⁷ auf-

16 weisen, worin A 0, S oder NH darstellt, R einen organischen

17
Rest darstellt und R Wasserstoff oder einen organischen Rest

darstellt.

i»er Rest R CO- oder R A.CO- icann unter "der großen Klasse solcher Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind, und kann bis zu 20 Kohlenstoffatomen aufweisen. R und gegebenenfalls R können somit jeweils einen Kohlenwasserstoffrest oder einen solchen Rest, der ein oder mehrere Atome oder Gruppen als Substituenten trägt, sein und können somit aus der nachstehenden, nicht als vollständig zu erachtenden Liste'ausgewählt werden:

i) CH worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt, z.B. 1 bis 4. Der Rest kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein oder durch Cyano, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl (HOOCCO.), Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder Amino substituiert sein.

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Beispiele für solche Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl und 2-Chloräthyl.

ii) C H₀ „, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. η zn—χ⁷

Der Rest kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen Vinyl und Propenyl.

Λ R Ί R

iii) R , worin R carbocyclxsches Aryl (z.B. Cg- bis C₁₂-mono- oder bicyclisches carbocyclisches Aryl), heterocyclisches Aryl (z.B. umfassend einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der mindestens eines ausgewählt unter O, N und S enthält), niedrig-Cycloalkyl, substituiertes Aryl und substituiertes Cycloalkyl ist. Beispiele für diesen Rest umfassen: Phenyl; substituiertes Phenyl, z.B. Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, To-IyI, Nitro phenyl, Aminophenyl, Methoxyphenyl oder Methylthiophenyl; Thien-2- und -3-yl; Pyridyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl; Cyclopropyl; Sydnon; Naphthyl; und substituiertes Naphthyl, z.B. 2-Äthoxynaphthyl.

iv) R ^^CH2^m' ^wor^-^{n R} ^-^e vorstehend unter iii) angegebene Bedeutung hat und in eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.

Beispiele für"diesen Rest umfassen Methyl, Äthyl oder Butyl,

Ί R substituiert durch die verschiedenen typischen Gruppen R , die vorstehend unter iii) aufgeführt wurden, z.B. niedrig-Cycloalkyl-C.,-bis C.-alkyl und carbocyclischesoder heterocyclisches Aryl-C^- bis C₄~alkyl, wie Benzyl und die geeigneten substituierten Benzylgruppen.

Die Substituenten in 3-Stellung der vorstehenden Art umfassen somit niedrig-Alkanoyloxymethyl-Reste, wie Acetoxymethyl und Isobutyryloxymethyl, niedrig-Alkenoyioxymethyl-Reste, wie Cro'tonyloxymethyl; Aroyloxymethyl-Reste, wie Benzoyloxymethyl; Carbamoyloxymethyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N-Methylcarbamoyloxymethyl, und N-(Halogenalkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N-(2-Chloräthyl)-carbamoyloxymethyl.

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Eine weitere wichtige Klasse von Cephalosporin-Verbindungen sind diejenigen mit der Gruppe -CHpHaI in 3-Stellung, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Solche Verbindungen können in erster Linie als Zwischenprodukte bei der Herstellung von aktiven Cephalosporin-Verbindungen wertvoll sein, indem das Halogenatom durch ein Nucleophil, z.B. ein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltendes Nueclepphil, wie vorstehend beschrieben, ersetzt ist.

Der Ausdruck "niedrig", wie er hier zur Bezeichnung von aliphatischen Gruppen verwendet wird, bedeutet, wenn nich anders angegeben, daß der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatoine enthalten kann. Der Ausdruck "niedrig" zur Bezeichnung von cycloaliphatischen Resten bedeutet, daß der Rest 3 bis 7 (z.B. 5 bis 7) . Kohlenstoffatome enthalten kann.

Eine besonders interessante Klasse von Cephalosporin-Antibiotika gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel

ΊΙΙ

COOH

worin R die vorstehende Bedeutung hat, R Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl darstellt und R Wasserstoff, Carboxy oder vorzugsweise einen Rest darstellt, wie er für R definiert wurde; oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexyliden-Rest bilden, und W ausgewählt wird unter

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i) Wasserstoff,

ii) Acetoxymethyl,

iii) Benzoyloxyiiiethyl,

iy) Carbamoyloxymethyl,

v) N-Methylcarbamoyloxymethyl,

vi) einem Rest der Formel

-CH=CHR^Z,

worin R Cyano, Carboxy oder einen Cp- bis Cc-Alkoxycarbonyl-Rest, wie Methoxycarbonyl oder Xthoxycarbonyl, darstellt,

vii) dem Rest -CHpG, worin G den Rest eines Stickstoff-Neucleophils darstellt, ausgewählt unter Verbindungen der Formel

worin R Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxymethyl oder SuIfο darstellt, und Pyridazin,

viii) Azidomethyl und

ix) dem Rest -CHpSR^W, worin R^W ausgewählt wird unter Pyridyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl und z.B. durch niedrig-Alkyl oder Phenyl substituierten Varianten dieser Reste, wie N-Methylpyrid-2-yl, l-Methyltetrazol-5-yl, l-Phenyltetrazol-5-yl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl und 5-Phenyl-l,3,4-oxydiazol-2-yl,

und ferner deren nicht-toxischen Derivaten.

Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität (einschließlich einer sehr hohen Aktivität gegenüber Stämmen von Haemophilus influenzae-und Proteus-Organismen) und eine hohe ß-Lactamase-Stabilität und zeichnen sich ferner durch.eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Pseudomonas-Organismen, wie Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, aus.

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Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Proteus- und Pseudomonas-Organismen umfassen die folgenden:

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniumraethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure ( syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxypropo-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(trans-2-methoxycarbonylvinyl)-ceph-3-era-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(2-Carboxypro-2-yloxyiniino)-2-(fur-2-yl)-acetarnido]-3-pyridaziniummethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R, 7R)-7-[.2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3—eiti-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure _(syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetami'do]-3-pyridiniummethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(trans-2-carboxyvinyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl )-ceph-3^-em-4-carbönsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

509827/09 4 6

(6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[ 2- (l-carboxybut-3-enyloxyirnino )-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isotneres),

(6R,7R)-3-Acetoxymethy1-7-[2-(!-carboxyCyclobut-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniümmethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-(1-Carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(1-carboxypropoxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(3-carboxypent-3-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

und deren nicht-toxische Derivate, z.B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze.

Eine weitere interessante Klasse von erfindungsgemäßen Cephalösporin-Antibitioka umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel ^H"

N * "—^W

R. C.CO.NH 1 r ί ■ _Tv

COOH

O.(CH₂)p.COOH

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worin R und W die vorstehende Bedeutung haben und ρ 1 oder 2 ist, und deren nicht—toxische Derivate.

Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität, gepaart mit einer hohen ß-Lactamase-Stabilität. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen istihre hohe Aktivität gegen Stämme von Haemophilus influenzae, gepaart mit ihrer besonders hohen Aktivität gegen Stämme von Escherichia coli und Proteus-Organismen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf
Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Escherichia coli und Proteus-Organismen umfassen die folgenden:

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3-Azidomethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

(6R,7R)-3—Carbämoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur—2-yl)-acetamido]—ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

(6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure Csyn-Isomeres)

sowie deren nicht-toxische Derivate, z.B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach jedem geeigneten Verfahren, z.B. nach Techniken analog den in der BE-PS
783 449 beschriebenen, hergestellt werden.

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Somit wird gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsfo'rm ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel I oder eines nichttoxischen Derivats davon geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder

A) eine Verbindung der Formel

COOR¹⁹

B ^S oder >S > 0 (α- oder ß-) darstellt,

19
R Wasserstoff oder eine Carboxy1-blockierende Gruppe, z.E.

den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei der Alkohol, das Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält) oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe, die von einer geeigneten Säure abgeleitet ist, darstellt und

Z¹ einen Rest darstellt, in dem 2 Kohlenstoffatome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung so verbinden, daß die Verbindung einer A - oder /\ -Unsättigung aufweist,

oder ein Salz, z.B. ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Methansulfonat oder Tosylat, oder ein N-silyliertes Derivat davon mit einem Acylierungsmittel kondensiert, das einer Säure der folgenden Formel

R.C.COOH

N R^a

\ · 90

0.(CH₀) .C(CH₀) .COOR VI

ί Ι Ι, Δ Xi

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."·..-. 2A6Q537

entspricht, worin R, R^a, R , m und η die vorstehende Bedeutung haben und R eine Carboxy 1-blockierende Gruppe, z.B.

19

eine wie vorstehend in bezug auf R definierte Gruppe darstellt; oder

B) wenn Z in der Formel I die Gruppe

darstellt, worin Y die vorstehende Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel

VII

R^{a 1}COOR¹⁹

I I Q

'0.(CH) .C(CHl) .COOR R^b

worin B, R, R^a,. R , m und η die vorstehende Bedeutung haben,

19

jedes R unabhängig voneinander Wasserstoff, oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe darstellen kann, γ« den ersetzbaren Rest eines Nucleophils darstellt, z.B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxy-Gruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, und die unterbrochene Linie, die die 2-, 3- und 4~ Stellungen überbrückt, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-enw·Verbindung ist,

mit einem Nucleophil umsetzt; wonach, falls notwendig und/oder erwünscht, in jedem Fall jegliche der folgenden Reaktionen C) in jeglicher geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:

i) Umwandlung eines ^-Isomeren in ein gewünschtes A -Isomeres,

ii) Reduktion einer Verbindung, worin B = >S > 0 ist,

um eine Verbindung zu bilden, worin B= >S ist,

5 0 9 8 2 7/0 9 4 6

iii) Reduktion einer 3-Azidomethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Aminomethyl-Verbindung,

iv) Acylierung einer 3-Aminomethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Acylaminomethyl-Verbindung,

v) Reaktion einer 3-Azidomethyl-Verbindung mit einem Dipolarophil zur Bildung einer Verbindung, die einen PoIyazolring aufweist, der über eine Methylengruppe mit dem Kohlenstoffatom in 3-Stellung verbunden ist,

vi) Entacylierung einer 3-Acyloxymethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung,

vii) Acylierung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Acyloxymethyl-Verbindung,

viii) Carbamoylierung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung zur Bildung einer unsubstituierten oder substituierten 3-Carbamoyloxymethyl-Verbindung und

ix) Entfernung von Carboxyl blockierenden Gruppen; und schließlich

D) die gewünschte Verbindung der Formel I oder ein nichttoxisches Derivat davon, gegebenenfalls nach Abtrennung der Isomeren isoliert wird.

Nicht-toxische Derivate der Verbindungen I können auf jede übliche Weise gebildet werden, z.B. gemäß den bekannten Verfahren. So können z.B. Salze von Basen durch Reaktion der Cephalosporinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Esterderivate können unter Verwendung üblicher Veresterungsmittel erhalten werden. 1-Oxyde können durch Behandlung der entdprechenden Cephalosporinsulfide mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z.B. mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder mit tert.-Butyl-hypochlorit gebildet werden, wobei dieses letztere Reagens üblicherweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, verwendet wird.

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Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Solche Acylierungsmittel können dadurch hergestellt werden, daß man eine Säure VI oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umsetzt. Die Behandlung des Natrium-, Kalium- oder Triäthylammoniumsalzes der Säure VI mit Oxalylchlorid ist insofern vorteilhaft, als unter diesen Bedingungen die Isomerisierung minimal ist.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien, vorteilhafterweise bei Temperaturen von -50 bis +50 C, vorzugsweise von -20 bis +30 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wäßrige Ketone, wie wäßriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren solchen Lösungsmitteln. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat) und Oxirane, wie niedrig-1,2-Alkylenoxyde (z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die den Halogenwasserstoff, der bei der Acylierungsreaktion freigesetzt wird, binden.

Säuren der Formel VI können selbst als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung von Säuren VI werden mit Vorteil in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie Ν,Ν'-Diäthyl-, -Dipropyl- oder -Diisopropylcarbodiimidy N,N •-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N¹-v··-- dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliniumperchlorat durchgeführt. Die Acylierungsreaktionen dieser Art werden vorteilhafterweise in einem Wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid,

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Dimethylformamid oder Acetonitril,.. durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säuren der Formel VI, wie z.B. ein symmetrisches' Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid (z.B. mit Pivalinsäure oder gebildet aus einem Halogenformiat, wie ein niedrig-Alkylhalogenformiat) durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. So kann z.B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin gebildet werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphor enthaltenden Säuren (z.B. Phosphorsäure oder Phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren-(z.B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.

Beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R^a oder R Carboxy bedeuten, kann es in vielen Fällen notwendig sein, die Carboxygruppe, z.B. durch Substitution

mit einer Carboxyl-blockierenden Gruppe, z-.B. einer Gruppe,

19

wie sie vorstehend in bezug auf R definiert wurde, zu schützen.

JeglicheUmwandlungen von Substituenten in 3-Stellung, die bei der Herstellung von besonderen Verbindungen der Formel I notwendig sein können, können z.B. nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

So können z.B. Verbindungen, die in 3-Stellung durch einen

-CH₂Y

substituiert sind, worin Y einen Äther-oder Thioäther-Rest oder ein Halogenatom darstellt, nach den in den GB-PSen 1 241 656, 1 241 657, 1 277 415 und 1 279 402 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen, in denen Y den Rest eines Nucleophils darstellt, können auch durch Reaktion einer 3-Acetoxymethyl-Cephalosporin-Verbindung mit einem Nucleophil, z.B. Pyridin oder einem anderen tertiären Amin, wie in der GB-PS 912 541 beschrieben; einem Schwefel-verbindenden,

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^ 2410537

--27 -

Stickstoff-verbindenden oder anorganischen Nucleophil, wie in der GB-PS 1 012 943 beschrieben; einem Schwefel-bindenden Nucelophil, wie .in den GB-PSen 1 059 562, 1 101 423 und 1 206 305 beschrieben, oder einem Stickstoff-bindenden Nucleophil, wie in den GB-PSen 1 030 630, 1 082 943 und 1 082 962 beschrieben, hergestellt v/erden. Verbindungen, in denen Y ein Derivat oder einen Rest eines·Nucleophils ist, z.B. worin Y eine Amino-'oder Acylamido-Gruppe darstellt, die von einer Azidogruppe abgeleitet sind, können gemäß'den GB-PSen 1 057 883 und 1 211 694 hergestellt werden, wobei diese Patentschriften ferner die Reaktion von Verbindungen, in denen Y Azido darstellt, mit einem Dipolarophil beschreiben. Verbindungen, worin Y den Rest eines Nucleophils darstellt, können auch durch Reaktion eines 3-Halogenmethylcephalosporins mit jeglichem der in "den vorstehenden Literaturstellen beschriebenen Nucleophilen, wobei ein solches Verfahren in der GB-PS 1 241 657 beschrieben ist, oder durch Reaktion eines 3-Halogenmethylcephalosporinsulfoxyds mit jeglichem der in den vorstehenden Literaturstellen genannten Nucleophilen, wobei ein solches Verfahren in der GB-PS 1 326 5 31 beschrieben ist, hergestellt werden. Der Inhalt der vorstehend genannten GB-PSen sei hier durch Bezugnahme darauf enthalten.

Wenn ein 3-Halogenmethylcephalosporin-sulfid-oder -sulfoxydester mit einem tertiären Stickstoffnucleophil, wie Pyridin, gemäß dem in den GB-PSen 1 241 657 oder 1 326 531 beschriebenen Verfahren umgesetzt wird, wird das Reaktionsprodukt üblicherweise in Form des z.B. entsprechenden 3-Pyridiniummethylhalogenids erhalten. Es wurde festgestellt, daß die Entesterung von Verbindungen dieser Art durch Behandlung mit Trifluoressigsäure dazu neigt, die Isomerisierung des Oxyimino-Teils in der 7ß-Acylamido-Seitenkette zu beschleunigen bzw. zu katalysieren. Eine solche Isomerisierung ist offensichtlich unerwünscht, wenn ein Produkt, das mindestens 90 % des syn-Isomeren enthält, ohne eine anschließende Stufe der Isomerentrennung erhalten werden soll.

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Es wurde jedoch auch festgestellt, daß die Neigung zur Isomerisierung wesentlich verringert werden kann, wenn das 3-Pyridiniummethylhalogenid in das 3-Pyridiniummethylsalz einer Nicht-Halogenwasserstoffsäure (z.B. Trifluoressigsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure) vor der Entesterung überführt wird. Die Umwandlung des Halogenidsalzes in ein Nicht-Halogenwasserstoffsäuresalz wird mit Vorteil mit Hilfe des Anionenaustausches erzielt. Dies erfolgt z.B. durch Verwendung eines geeigneten Anionenaustauscherharzes, z.B. in der Trifluoracetat-Form. Wenn ein Anionenaustauscherharz verwendet wird, kann das 3-Pyriäiniummethylhalogenid durch eine Säule des Harzes vor der Entesterung geführt werden. Es kann vorteilhaft sein, ein" inertes organisches Lösungsmittel system zu verwenden (z.B. ein System, das keinen schädlichen Effekt auf das Harz ausübt), um eine angemessene Löslichkeit der Cephalosporinverbindung sicherzustellen. Organische Lösungsmittelsysteme, die verwendet werden können, umfassen niedere Alkanole, wie Äthanol, Ketone, wie Aceton, und Nitrile, wie Acetonitril.

Verbindungen, die einen 3-Substituenten

-CH₂Y

enthalten, worin Y eine Hydroxygruppe darstellt, können nach den in der GB-PS 1 121 308 und der BE-PS 841 937 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Wenn Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) ist, können die Ceph-3-em-Ausgangsverbindungen durch Halogenierung eines 7ß-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureester-lßoxyds, gefolgt durch Reduktion der Iß-Oxydgruppe, später in der Sequenz, wie in der GB-PS 1 326 531 beschrieben, hergestellt werden. Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können nach dem Verfahren der veröffentlichten NL-Patentanmeldung 69.02013 durch Reaktion einer 3-Methylceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid unter -Bildung der entsprechenden 3-Brommethylceph-2-em-Verbindung hergestellt werden.

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2460637

Die Carbamoylierung von 3-Hydroxymethyl-Verbindungen kann, nach üblichen Methoden erfolgen. So kann z.B., ein 3-Hydroxymethylcephalosporin mit einem Isocyanat der Formel R .NCO (worin R^ einen labilen Substituenten-Rest oder eine Alkylgruppe darstellt) umgesetzt werden, um .eine Verbindung zu erhalten, die in 3-Stellung einen Substituenten der Formel -CHpO.CONHR⁶ enthält, worin R^e die vorstehende Bedeutung hat. Wenn R^e einen labilen Substituenten darstellt, kann dieser Substituent gewünschtenfalls anschließend, z.B. durch Hydrolyse, abgespalten werden, um eine 3-Carbamoyloxymethylgruppe zu bilden» Labile Reste R , die leicht bei der anschließenden Behandlung abgespalten werden, umfassen Chlorsulfonyl und Bromsulfonyl; halogenierte niedrig-Alkanoylgruppen, wie Dichloracetyl und Trichloracetyl; und halogenierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Diese labilen Gruppen R können im allgemeinen durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse (z.B. durch basenkatalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) abgespalten werden.

Ein anderes brauchbares Carbamoylierungsmittel für die Carbamoylierung von 3-Hydroxymethylcephalosporinen ist Cyansäure, die vorteilhafterweise in situ aus z.B. einem Alkalimetallcyanat, wie Natriumcyanat, erzeugt wird, wobei die Reaktion durch die Anwesenheit einer Säure, z.B. einer starken organischen Säure, wie Trifluor*essigsäure, erleichtert wird. Cyansäure entspricht wirksam einer Verbindung der Formel R^e.NCO, worin R Wasserstoff ist, und überführt daher 3-Hydroxymethylcephalosporin-Verbindungen in ihre 3-Carbamoyloxymethyl-Analoga.

3-Hydroxymethylcephalosporine, die bei den vorstehenden Carbamoylierung sr eaktionen eingesetzt werden können, können z.B. nach den in der GB-PS 1 121 308 und den BE-PSen 783 449 und 841 93 7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

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Cephalosporin-Verbindungen, die eine Acyloxymethylgruppe als Substituenten in 3-Stellurig aufweisen, können z.B. aus einer Cephalosporin-Verbindung, die in 3-Stellung einen Rest --CH-X aufweist, worin X = OH oder den Rest einer Säure HX- darstellt, die einen pKa-Wert von nicht mehr 4,0, vorzugsweise nicht mehr als 3,5, gemessen in Wasser bei 25 C, aufweist, hergestellt werden. X kann somit z.B. Chlor, Brom, Jod, Formyloxy, eine Acetoxygruppe, die mindestens: einen Elektronen-anziehenden Substituenten am α-Kohlenstoffatom aufweist, oder eine kernsubstituierte Benzoyloxygruppe, wobei der Kernsubstituent vom Elektronen-anziehenden Typ, wie in der GB-PS 1 241 657 beschrieben, ist, darstellen, und die nucleophile Verdrängungsreaktion zur Bildung des gewünschten Acyloxymethyls in 3-Stellung kann, wie in der GB-PS 1 241 657 beschrieben, durchgeführt werden. Alternativ kann, wenn X Hydroxy darstellt, ein 3-Acyloxymethylcephalosporin durch Acylierung^ analog der in der GB-PS 1 141 293 beschriebenen,erhalten werden, d.h. durch Aralkylierung der 4-Carboxygruppe, Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe der geschützten Verbindung und anschließende Entfernung der Aralkylgruppe.

Verbindungen mit einer Vinyl- oder substituierten Vinylgruppe in 3-Stellung können nach dem in der BE-PS 761 897 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

^ -Cephalosporinesterderxvate, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können z.B. durch Behandlung des j\ -Esters mit einer Base in das entsprechende j\ -Derivat überführt werden.

Ceph-2-em-Reaktionsprodukte können auch oxydiert werden, um die entsprechenden Ceph-3-em-l-oxyde zu erhalten, z.B. durch Reaktion mit einer wie vorstehend beschriebenen Persäure. Das erhaltene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschließend, wie nachstehend beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu erhalten.

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VJenn eine Verbindung erhalten wird, in der B = >S > O, so

kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden, z.B. durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes, das durch Reaktion mit z.B. Acetylchlorid im Falle des Acetoxysulfoniumsalzes in situ hergestellt wurde, wobei die Reduktion z.B. mit Hilfe von Natriumdithionit oder des Jodidions, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C durchgeführt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel I als Mischung der Isomeren erhalten wird, kann das syn-Isomere z.B. durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Die syn- und anti-Isomeren können durch geeignete Techniken, z.B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch deren NMR-Spektren, voneinander unterschieden werden. So zeigt z.B. das NMR-Spektrum von DMSO-dg-Lösungen der syn-Verbindungen der Formel I das Dublett für das Amid-NH bei einem niedrigeren Feld als ähnliche Lösungen der entsprechenden anti-Isomeren. Diese Faktoren können zur Überwachung bzw. Kontrolle von Reaktionen benutzt-werden.

Ausgangsverbindungen der Formel V, worin Z¹ die Gruppe

darstellt, können z.B. nach den Verfahren der BE-PS 774 480 und der FR-PS 2 165 834 hergestellt werden. Ausgangsmaterialien der Formel V, worin Z¹ eine Gruppe der Formel

Hai

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darstellt, worin Hal ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, können z.B. wie in der DT-OS 2 408 686 beschrieben /hergestellt werden.

Säuren VI können durch Umsetzung einer Glyoxylsäure der Formel

R.CO.COOH ^VI11

worin R die vorstehende Bedeutung hat, oder eines Esters davon mit einem Hydroxylaminderivat der Formel

R^a -

' 20

H₂N,O.(GH₂)_m.C.(CH₂)_n.COOR

worin R^a, R , R , m und η die vorstehenden Bedeutungen haben, erhalten werden. Die erhaltene Säure oder der erhaltene Ester •kann in ihre bzw. seine syn- und anti-Isomeren, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation, getrennt werden, wonach Esterderivate zur Bildung der entsprechenden Säure hydrolysiert werden können.

Säuren VI können auch durch Verätherung einer Säure der Formel

R.C.COOH

Il

N X

OH

worin R die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden, z.B. durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

T.(CH₀) ..C(CH₀) .COOR ^υ XI R

worin R^a, R₅R , m und η die vorstehenden Bedeutungen haben und T Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Sulfat oder Sulfonat, wie Tosylat, darstellt. Die Trennung der Isomeren kann vor oder nach der Verätherung erfolgen. Die Veratherungsreaktion

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wird geeigneterweise in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumtert.-butoxyd oder Natriumhydrid, durchgeführt und erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Ν,Ν-disubstituiertem. Amid, wie Dimethylformamid. Unter diesen Bedingungen wird die Konfiguration der Oximinogruppe durch die Verätherungsreaktion im wesentlichen unverändert beibehalten.

Säuren der Formel VI und Acylierungsmittel, die sich, davon ableiten (z.B. Acylhalogenide, wie das Chlorid), sind neu ' und stellen ein Merkmal der Erfindung dar.

Derivate von erfindungsgemaßen Verbindungen, worin der Carboxy- Substituent der 7ß-Acylamido-Seitenkette durch eine Carboxyl blockierende Gruppe substituiert ist, sind ebenfalls neu und stellen ein Merkmal der Erfindung dar. Diese Monoesterderivate, die durch die allgemeine Formel

XII

"O.(CH ) .C(CH₉) .COOR²⁰

R^b ..

dargestellt werden können, worin R, R^a, R , Z, m und η die vorstehenden Bedeutungen haben und R eine Carboxyl blokkierende Gruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl darstellt, sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von -antibiotischen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvoll. Die Ver- · bindungen XII können selbst antibiotische Aktivität aufweisen, obwohl diese im allgemeinen, verglichen mit den entsprechenden Verbindungen I, relativ niedrig ist.

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460537

20 Ί9

Carboxyl blockierende Gruppen R und gegebenenfalls R , die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder bei der Herstellung von notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise solche Gruppen, die leicht in einer geeigneten Stufe der Reaktionssequenz, vorteilhafterweise als letzte Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch in machen Fällen vorteilhaft sein, biologisch annehmbare, metabolisch labile Carboxyl blockierende Gruppen, wie Acyloxymethylgruppen (z.B. Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese im Endprodukt beizubehalten, um ein biologisch annehmbares Esterderivat einer Verbindung der Formel I zu erhalten.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind dem Fachmann geläufig, wobei eine Aufzählung von repräsentativen blokkierten Carboxylgruppen in der BE-PS 783 449 enthalten ist. Bevorzugte blockierte bzw. geschützte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; niedrig-Alkoxycarbonyl-Gruppen, wie tert.-Butoxycarbonyl; und niedrig-Halogenalkoxycarbonyl-Gruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende bzw. schützende Gruppe kann anschließend nach jedem geeigneten, in der Literatur beschriebenen Verfahren entfernt werden, so z.B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen, z.B. Verbindungen der Formel I und deren nicht-toxische Derivate können zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise formuliert werden, die analog mit anderen Antibiotika verläuft, und die Erfindung umfaßt daher in ihrem Rahmen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße antibiotische Verbindung, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinär-Medizin, enthalten. Solche Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe von jeglichen notwendigen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten hergestellt werden.

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Die erfindungsgemäßen antibiotisehen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Multidosierungsbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können in Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der "aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zum Wiederanmachen mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Anwendung vorliegen.

Die antibiotischen Verbindungen können auch in einer geeigneten Form zur Absorption durch den gastro-intestinalen Trakt vorliegen. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosiseinheitsform vorliegen und übliche Excipienten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, PoIyäthylenglykol oder Siliciumdioxyd; Desintegrierungsmittel, wie Kartoffelstärke; oder annehmbare Netzmittel, wie Natriurnlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach den be-Jcannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparate können in Form von z.B. wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder auch als trockenes·Produkt zum Wiederanmachen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/zucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte genießbare Fette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum,; nicht-wäßrige Vehikel, die genießbare Öle umfassen können, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, und Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die antibiotischen

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Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z.B. übliche Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

In der Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen z.B. als intramammare Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.

Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0,1 % aufwärts, z.B. 0,1 bis 99 %, vorzugsweise von 10 bis 60 %, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten J so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils. Die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg pro Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, obwohl bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen höhere tägliche Dosen notwendig sein können,

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. Penicilline, Tetracycline oder andere Cephalosporine, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Die Struktur der Verbindungen wurde NMR-spektroskopisch (Herstellungen und Beispiele) und IR-spektroskopisch (nur Beispiele) bestätigt.

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2450537

Herstellung 1 ' ■ "

2-tert.-Butoxycarbonylniethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essiqsäure (syn-Isomeres)

Der p_H-Wert einer Mischung aus 4,2 g Fur-2-ylglyoxylsäure, 4,5 g tert.-Butoxycarbonylmethoxyamin und 50 ml Wasser wurde mit einer 2n-Natriumhydroxydlösung auf 5,0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden gerührt. Der p„-Wert der Lösung wurde auf 7,0 erhöht, und die Lösung wurde zweimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf ein,en p„-Wert von 1,8 unter Äther angesäuert und weiter mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und konzentriert, wobei 7,62 g eines Feststoffs erhalten wurden, die aus CCl* kristallisiert wurden, wobei 3,67 g (46 %) der Titelverbindung vom F = 105,1 bis 106,2°C erhalten wurden,· λ_₌ "(p_u 6 Phosphatpuffer) 277,5 nm ( £ = 16 300).

Herstellung 2

2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(thien-3-yl)-essigsäure (syn-Isoneres)

Thien-3-ylglyoxylsäure und tert.-Butoxycarbonylmethoxyamin wurden wie in der Herstellung 1 beschrieben umgesetzt, wobei die Titel verbindung vom F = 102,6 bis 104,4°C (aus CCl₄) erhalten wurde; \_{m v} (p„ 6 Phosphatpuffer) 258 nm (ε = 13 700).

max. rl

Herstellung 3

2-RS-a-tert.-Butoxycarbonylbenzyloxyimino-2-(fur-2-yl)-essig säure (syn-Isomeres)

a) i) Eine Mischung aus 24,5 g N-Hydroxyphthalimid, 16,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 41 g tert.-Butyl-a-bromphenylacetat und 225 ml DimethylsuIfoxyd wurde 18 Stunden gerührt und dann in 1,2 1 Wasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus vergälltem Alkohol (methylated spirits) kristallisiert, wobei 41 g (78 %) N-[a-(tert.-Butoxycarbonyl)-benzoyloxy]-phthalimid vom F = 120,6 bis 121,5°C erhalten wurden.

-.....,'_ 509 8 27/0946

ii) Zu einer Lösung von 40 g des vorstehenden Oxyphthalimids in 500 ml Dichlormethan wurden 11,4 ml 100%-iges Hydrazinhydrat gefügt. Es wurde sofort ein Niederschlag gebildet. Die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt, wonach eine ausreichende 5n-Ammoniumhydroxydlösung zugegeben wurde, um den Niederschlag aufzulösen. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde einmal Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung),'getrocknet und konzentriert, wobei 25,Og (98 %) tert.-Butyl-α-(aminooxy)-phenylacetat als farblose Kristalle vom F = 48,2 bis 49,6 C erhalten wurden.

b) Fur-2-ylglyoxylsäure und tert.-Butyl-α-(aminooxy)-phenylacetat wurden wie in der Herstellung 1 beschrieben umgesetzt, wobei die Titelverbindung in 42%-iger Ausbeute vom F = 97,9 bis 98,9°C (aus CCl.) erhalten wurde; \_m„_v (p_u 6 Phosphatpuffer) 278 nm ( L = 18 400).

Herstellung 4

2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer gerührten Suspension von 0,96 g Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl) in 40 ml Tetrahydrofuran wurden 1,71 g 2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, wonach 25 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben wurden und eine weitere Stunde gerührt wurde. Zu der Mischung wurden 1,78 g tert.-Butylchloracetat zugegeben, wonach 16 Stunden ger-ührt wurde und dann in 300 ml Wasser gegossen wurde. Nach dem zweimaligen Waschen mit Äther wurde die wäßrige Phase auf einen p„-Wert von 1,7 angesäuert. Die Extraktion mit Äther und Konzentration der gewaschenen (Wasser, gesättigte Salzlösung) und getrockneten Extrakte ergab 2,71 g eines Feststoffs, der aus CCl₄ kristallisiert wurde, wobei sich 0,952 g (33 %) der Titelverbindung vom F = 88,3 bis 91,3°C ergaben; X_mzsv (p_H 6 Phosphatpuffer) 270,5 und 288,5 nm (ε = 9200 und 10 800).

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Herstellung 5

2-(2-tert.-ButoxycarbQnylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 14,1 g 2-(Fur-2-yl)~2-hydroxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 100 ml Dimethylsulfoxyd wurde auf einmal zu einer mit einem Magnetrührer gerührten Lösung von 22,4 g Kalium-tert.-butoxyd in 400 ml Dimethylsulfoxyd gefügt, wobei die Reaktionsmischung unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehalten wurde. Ein wurde ein Gel gebildet, welches beim Ruhren ein feinverteilter gelber Feststoff wurde. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt, und anschließend wurde zu der Reaktionsmischung innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 24,0 g tert.-Butyl^-brom^-methylpropio-' nat in 50 ml Dimethylsulfoxyd gefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Lösung 1 weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde in 1,5 1 Eiswässer gegossen und unter 500 ml Äther mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen p_H-Wert von 1,8 angesäuert. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit weiterem Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, Die kombinierten alkalischen Extrakte wurden unter Äther auf einen p„-Wert von 1,8 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die saure Lösung wurde- weiter mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte .Salzlösung), getrocknet und zu- einem gelben Öl konzentriert, welches unter Hochvakuum kristallisierte (22,41 g, 83 %), λ_ (EtOH) 272,5 nm ( £ = 15 400).

ΙΪ13Χ · .

Der vorstehende Feststoff (22,4 g) wurde aus 25 ml CCl₄ umkristallisiert, wobei 16,42 g (61 %) der Titelverbindung erhalten wurden; F = 72,5 bis 74,2°C (73,O°C).

Herstellungen 6 bis 20

Methode A · '

Das Dikaliumsalz von 2-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurde unter einer Atmosphäre von trockenem

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Stickstoff erzeugt und mit dem geeigneten Halogen-tert.-butylester wie in der Herstellung 5 beschrieben alkyliert. Die Produkte wurden durch Gießen in Wasser, Ansäuern und Extrahieren in üblicher Weise isoliert.

Methode B

Wie Methode A, jedoch unter Verwendung eines Halogen-diphenylmethylesters.

Die nach diesen Verfahren erhaltenen Halbester sind in Tabelle I aufgeführt.

509827/0946

co* σ>

Tabelle I

Herstellung Nr.	RV	R20	Methode	F °c .	λ IM max, (Lösungs mittel)	ε
6	>HCH3*	-C(CH ),	A	69,8-73,4°	277 (pH6 Puffer)	15.500
7	-CH2-	It	A	107°	271 (EtOH)	13.700
8		It	A	106 „8-107,3°	277,5 (pH6 Puffer)	15.100
9 ;	-CH(CH2)3CH3*	-CHPh2	B	102-104°	275 (EtOH)	12.700
10	^HCH2CH3*	It	B	-	271,5 (EtOH)	14.100
11	XC2H5	It	. B	-	269 (EtOH)	13,200
	C2H5

* Kennzeichnet (RS)-Isomere

• Tabelle I (Fortsetzung)

cn ο co

co

O)

Herstellung
Nr.

10

11

τ-Werte in d.-DMSO ⁶-20-

R^q

5,31; 8,56

5,32

8,03; 8,30

5,1; 8,16; 8,7; 9,18

5,13; 8,11 9,07

8,08;9,22

8,58

8,56

8_t63

3,07(CH)

3,09(CH)

3,10(CH)

ro ι

'CT5 O Ul

O CD OO IO

CO -C-CD

	Tabelle I (Fort	R^	R20	setzung)	■P 0C .	λ rim max (Lösungs mittel)	ε ·
		^CH(CH2) 2CH3^	-CHPh2	Methode	116-117°	270 (EtOH)	14.750
Herstellung Nr.	>H-Q *	-CHPh2	B		270 (EtOH)	13,400
12	>:h-ch(ch3)2*	-CHPh2	• ..B	-	270,5 266,5 (EtOH)	13,700 13.250
13	^CH-CH2CH=CH* X)	-C(CH,) Il	B	77,0-80,3° 91,5°	276,5 (pH6 P'Uffer) 276,5 (pH6 P.uffer)	17.500 16.700
14	>-CH3 -CO2C(CH3)3	»t	A A	91,5-93,8°	276 (pH6 Puffer)	15,800
15 16		A
17

'CTD O

Tabelle I (Fortsetzung)

Crr ο co

Herstellung Nr.	τ- Werte (Lösungsmittel)	R20
12	Rq	3,08(CH)
13	5,10;7,.9-8r9; 9,1 (d&-DMSO)	3,07(CH)'
14	5,32;7,8-9,2 (d.-DMSO)	3,05(CH)
15	5,14;7,68;8,95 9,15(CDCl3)	8,60
16	4,26;4,86;4.91 5,38;7,44 (d,-DMSO)	8,57
17	8,12;8,50 (d6-DMSO)	8,56
• 8,39;8,56 (d6-DMSO)

	Herstellung	.·	Rq	. Tabelle I	(Fortsetzung)	"f	•	λ nm	ε
	Nr.			. R20	Methode	°G		max, (Lösungs
		.20						mittel)
	18		>O			113-114°		278 (pH6 Puffer)	17.200
	19		~-c " 3 *	— Vj\ VjH,- ) _	' ' A
		"CO2C2H5	K
cn ο				A
CD					-	-	mm
00 ro			-GHPh9	B
O
CD
*·*	■			■
CD	•

* Kennzeichnet (RS)-Isomere

+N- Benzyl- 2-pheny la thy !ammonium salz, F = 129'

-cn co

Tabelle I (Fortsetzung)

err O CO 00 ro

CO

Herstellung Nr.	τ-Werte dg-DMSO	R20
18 19 20	R^	8,59 8,54 3,15 (CH)
7,4-8,3 5,76;8,74;8,33 (CH3) 5,49;8,6-8,9

cn ι

Herstellung 21

2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(thien-2-yl)-essiqsäure (syn-Isomeres)

Die Titelverbindung wurde aus 2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-essigsaure (syn-Isomeres) und tert.—Butyl-2-brom-2-methylpropionat in ähnlicher Weise wie in der Herstellung 5" beschrieben in 78%-iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt und wurde als das N-Benzyl-2-phenyläthylammoniumsalz charakterisiert, F = 201,3 bis 2O1,9°C (aus Äthanol).

Herstellung 22

2-(2-tert.-Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Mischung aus 8,9 g Acetohydroximinsäuremethylester [CH₃.C(:NOH).OCH₃] und 12,8 g tert.-Butylacrylat wurde eine · Lösung von 0,1 g Kalium-tert.-butoxyd in 1 ml tert.-Butanol gefügt. Die Mischung wurde 65 Stunden bei 0°C gehalten, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, wobei 2,37 g (11 %) 2-tert.-Butoxycarbonyläthylmethylacetohγdroximat vom F = 85 bis 87°c/l,2 mm Hg erhalten wurden.

Zu einer Losung von 1,26 g Fur-2-ylglyoxylsäure in 50 ml Wasser wurden 2,15 g 2-tert.-Butoxycarbonyläthylmethylacetohydroximat und genügend Methanol gefügt, um eine homogene Mischung zu erhalten,, die 30 Minuten bei einem p„-Wert von 1,5 gerührt wurde. Der ρ -Wert wurde mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt, und die Mischung wurde weitere 16 Stunden gerührt, wonach die Reaktion fast vervollständigt war. Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der ρ -Wert des Rückstands wurde 7,0 erhöht, und die wäßrige Mischung wurde zweimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde in Gegenwart von Dichlormethan auf einen p_H-Wert von 1,7 angesäuert, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert; Die kombinierten Dichlormethan extrakt e wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 1,53 g eines rehbraunen Feststoffs (Mi-

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schung der syn- und anti-Isomeren, 85:15) erhalten wurden, die aus CCl. umkristallisiert wurden, wobei 0,975 g (34 %) der Titelverbindung erhalten wurden, F = 74,7 bis 77,2°C;

Nnax ^(pH ^{6 Puffer) 277 nm (ε =16} 500)·

Herstellung 23 tert.-Butyl-l-bromcyclopentancarboxylat

Zu einer Mischung aus 36,99 g l-Bromcyclopentancarbonsäure und 35 ml wasserfreiem Äther in einer 500 ml-Druckflasche, die einen Magnetrührstab enthielt, wurden 3,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und anschließend 150 ml vorkondensiertes Isobuten gefügt. Die Flasche wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Flasche wurde dann geöffnet, überschüssiges Buten abgedampft,und der Rückstand in Äther wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 33,6 g (70 %) des Titelesters (Kp. = 66 bis 74°c/o,5 -bis 2,0 mm Hg); V (CHBr₇) 1702 cm"¹; ¹C(CDCl.) 7,78, 8,20 (Cyclopentan-Protonen) und 8,54 [C(CH₃K] erhalten wurden.

Herstellung 24 Diphenylmethyl-g-bromhexanoat

1,95 g, oc-Bromhexansäure in 25 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) wurden mit einer Diphenyldiazomethan-Stammlösung in Petroläther (Kp. 40 bis 6O⁰C) (ca. 3,8 mMol/l0 ml) unter tropfenweiser Zugabe und unter Rühren behandelt, bis eine schwachviolette Farbe bestehenblieb. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Das erhaltene Öl in Äthylacetat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels wurden 3,0 g (90 %) des Titelesters.- erhalten, \_maXi(Et0H) 252, 258, 263,5, 267,5 und 276 nm (£= 1650, 1600, 1350, 1150 und 850).

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Herstellungen 25 bis 34

,g-Halogen-substituierte Carbonsäureester Methode A

Die geeignete oc-Halogenc.arbonsäure wurde mit Isobuten und konzentrierter Schwefelsäure in einer Druckflasche bei Raumtemperatur während 10 bis 40 Stunden nach der in der Herstellung 23 beschriebenen Methode behandelt, wobei die in Tabelle II aufgeführten tert.-Butylester erhalten wurden,

Methode B

Die geeignete oc-Halogencarbonsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Petroläther, Äthylacetat, wurde mit einer Diphenyldiazomethanlösung behandelt, bis eine schwache bestehenbleibende Färbung beobachtet wurde. Der Ester wurde mit Alkali wie in der Herstellung 24 beschrieben gewaschen, wobei die in Tabelle II aufgeführten Diphenylmethylester erhalten wurden.

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Tabelle II

X-R^q-CO₂R²⁰

cn ο co oo ιό -4

O CD

Herstellung Nr.	X	τ	R20	Methode	Ester , V cm". max (CHBr3)
25	Cl	-CH2-	-C(CH3)3	A	1735
26	Br	iC(CH3)2		A	1716
27	Br	*HCH2C<	-CHPh2	B	1737
28	Br		H	B	1729
. 29	Br	-CH(CH2>ft	1»	B	1730
30	Br		fl	B	1725,1245
31	Br		η	B ·	1738

,to cn

■* Kennzeichnet (RS)-Isomere

tabelle II (Fortsetzung)

on ο CjO OO ro

CD

cn

Herstellung	τ-Werte (Lösungsmittel)	R20 '
Nr.	■ Rq	8, 53
:. 25	4,06(CDCl3)	8,51
26	5,74;8 ,22(CDCl3).	3;10 (CH)
.27	5,29;7,97;9,07 (d,-DMSO) O	3,06 (CH) X.
28	7,81;9,10 (d6~DMS0)	3,09 (CH)
29	5,24;7,7-8,9;9,12 (d,-DMS0) D	3,04 (CH)
30 .	. . 5,45,7,8-9,3-(d6-DMS0)	3,10 (CH)
• 31	■ 5,40;7,79;9,0;9.08 (d,-DMSO) . D

cn

Tabelle II (Fortsetzung)

cn ο co

Herstellung Nr.	X	Rq	R20	Methode	Ester , v cm max (CHBr3)
32 .33 • 34	Br Br Br	>O x>	ti -CHPh	A A B .	1710 1714

Tabelle II (Fortsetzung)

CO -P-CD

Herstellung Nr.	τ- Werte (CHCl3)	Rq	R20
32 33 34	• 7,9;8,0-8,9 6,9-7,6;7,7-8.3 6r29;8,2-9,1	8,51 . 8;52 3,08 (CH)

Ut

Herstellung 35

Di-tert.-butyl-2-brom~2-methylmalonat

Zu einer gerührten Suspension von 1,7 g Natriumhydrid (80%-ige Dispersion in Öl) in 60 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstof f atmosphäre wurden 11,52 g Di-tert.-butylmethylmalonat gefügt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde auf -25 C abgekühlt, und es wurde schnell eine Lösung von 2,6 ml Brom in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann konzentriert. Der Rückstand in Äther wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei 7,56 g (49 %) der Titelverbindung erhalten wurden, Kp. 78 bis 86°c/l,O mm Hg; V (CHBr,.) 1730 cm"¹ (COpBu ); die T(CDCl₃)-Werte umfassen 8,05 [s, C(CHg)₃] und 8,53 [2s, CH₃ und C(CH₃J₃].

Herstellung 36 , . ·

tert.-Butylathyl-2-brom-2-methylmalonat

Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in der Herstellung 35 in 83%-iger Ausbeute hergestellt, Kp. 64 bis 6 8°C/O,O3 mm Hg.

Herstellung 37

l-BrommethyIcyclopropan-!-carbonsäure

Die Bromierung der Cyclobutancarbonsäure führte zur entsprechenden Bromsäure sowie zur Titelverbindung (Ausbeute ca. 15%), F = 83 bis 84°C (Petroläther, Kp. 60. bis 8O⁰C); T (dg-DMSO)-Werte 6,25, 8,65 und 8,90.

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246052?

Beispiel 1

a) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7~[2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure

(syn-Isomeres)

0,45 ml Oxalylchlorid wurden bei 5 C zu einer gerührten Lösung von 1,35 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsaure (syn-Isomeres) in 50 ml trockenem Methylenchlorid, die 0,7 ml Triäthylamin und 1 Tropfen Dimethylformamid enthielten, gefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 5 C gerührt und dann bei 5°C zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton suspendiert und innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 1,36 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in 100 ml Wasser und 50 ml Aceton, die 1,0 g Natriumbicarbonat enthielten, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1, Stunde gerührt, wonach das Aceton unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde auf einen p_H-Wert von 1,8 angesäuert, und diese Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und verdampft, wobei 2,52 g (95 %) der Titelverbindung als schwachgelber Schaum erhalten wurden, [a]_D + 28,5 (c 0,96, DMSO); λ - (p„ 6 Phosphätpuffer) 276,5 nm (£= 17 900)

- -ΓΠ9.Χ · ri

b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dinatriumsalz (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 1,422 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-tert,-butoxycarbonylmethoxyiraino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,25 ml Anisol in 5 ml Trifluoressigsäure wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, es wurden 10 ml Äthylacetat zugefügt, und die Mischung wurde erneut verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und einer Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Ätherschicht wurde weiter mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die kombinierten alkalischen Extrakte wurden unter Äther auf einen p„-Wert

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von 1,8 angesäuert. Die saure Mischung wurde mit Äther extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und verdampft, wobei die der Titelverbindung entsprechende Dicarbonsäure erhalten wurde (942 mg, 74 %); die T(d_g - DMSO)-Werte umfassen 0,24 (d, J 8Hz, NIi), 4,13 (dd, 7-H) und 5,31 (s,

900 mg dieser Disäure in 9 ml Aceton wurden mit einer Lösung von 700 mg Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Aceton neutralisiert. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, anschließend -wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit etwas Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 807 mg (60 %) der Titelverbindung erhalten wurden, [α]_η + 15° (c 1,08, DMSO); v_{m v}

,. LJ ΙΪ13Χ *

(Nujol) 1766 cm (ß-Lactam).

Beispiele 2 bis 26 Allgemeines Vorgehen für die Herstellung von (6R,7R)-7-

(2-Aryl-2~carboxy-R^-oxyiminoacetamido)-3-(substituierten)-

ceph-3-em-4-carbonsäuren (syn-isornere) und ihrer Salze Methode A

Nach dem Vorgehen von Beispiel 1 wurde eine· Lösung von 1 Äquivalent der geeigneten 2-Aryl-2-tert.-butoxycarbonyl-R^-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 1 Äquivalent Methylenchlorid, das gegebenenfalls einige Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid und 1 Äquivalent Triäthylamin enthielt, während 1 Stunde bei 0 bis 5 C mit 1 Äquivalent Oxalylchlorid behandelt. Die Mischung wurde dann zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton suspendiert oder gelöst und zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 1 bis 1,2 Äquivalenten (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in Wasser oder einer Mischung aus Aceton und Wasser, enthaltend 2 bis 2,5 Äquivalente Natriumhydrogencarbonat gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 bis 2,5 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde, wonach das Aceton unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der ρ Wert wurde auf 1,5 bis 2,0 eingestellt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, wobei alternativ Äther oder Methylen-

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2490637

chlorid verwendet werden kann. Die organische Schicht wurde mit Wasser und/oder gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei die entsprechende (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-(2-aryl-2-tert.-butoxycarbonyl-R -oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhalten wurde, die durch den optischen Drehwert und/oder spektroskopisch charakterisiert wurde.

Die tert.-Butylester wurden durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, die Anisol enthielt, während mindestens'5 Minuten bei Raumtemperatur entschützt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum verdampft und das Produkt durch Triturieren oder durch Verteilung zwischen Äthylacetat (oder Äther) und einer wäßrigen Natriumhydrogencärbonatlösung, Abtrennen der wäßrigen Extrakte, Ansäuern dieser Extrakte unter Äthylacetat und Isolierung der Titel-Dicarbonsäure in üblicher Weise isoliert. Die Produkte sind in Tabelle III aufgeführt.

Methode B

Sie entspricht der Methode A, wobei jedoch die geeignete 2-Ary1-2-diphenylmethoxycarbonyl-R -oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) anstelle des tert.-Butylesters verwendet wurde. Die Produkte sind in Tabelle III aufgeführt.

Methode C

Sie entspricht der Methode A oder B, wobei jedoch die Dicarbonsäure durch Behandlung einer Lösung der Säure in Aceton mit einer Lösung von Na-2-äthylhexanoat in Aceton in ihr Ditriumsalz überführt wurde. Das ausgefällte Dinatriumsalz wurde gewaschen und getrocknet. Die Produkte sind in Tabelle III aufgeführt.

Methode D

Sie entsprich der Methode A, wobei jedoch eine (6R,7R)-3-(substituiertes Methyl)-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz davon anstelle der' (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure verwendet wurde. Die Produkte sind in Tabelle IV aufgeführt. · "

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Tabelle III

cn

CD OO ro

CD CD

Bei spiel Nr.	Qj	-CH2-	Salz	Methode	[a]D. (dmSo)	XnJ8x tun (pH 6 puffer)	ε	ß-Lactam, (Nujöl)
2			Dinatrium	A,C	+26,5*	263	14.900	1762
	C*	-CHn-				292	10.200
3		■x-x- ^CHPh	-	A	+35°	262	19.700	1798
4	■X--X- xCHCH3		A	+48°	277,5	18,700	1778
5	;c(ch3)2	Dinatrium	A,C	+63°	275	16.800	1764
6	Dinatrium.	A,C	+95°	274	16.800	1768

NJ

** 33

CO

K Ν3 O

Kennzeichnet (RS)-Isomere

crt ο to

Γ	Beispiel Nr.	rabelle III	y	*q
	2		4,10	5,32 ·
	3	j (Fortsetzung)	4r05	5,27
4	τ-Werte * " in dß-DMSO bei 100 MHz	4,08;4,16	.4,28;4,32(CH) 2,3 - 2,6(Ph)
5 , _ · ·· ·..	X	4,10	5,27(CH) 8,54(CH3)
6	0,15	4,05	. δ, 4.7
•6,26 .
0,13;0,20
0,29
. 0,32

(JI «5

Werte für freie Säuren

cn ο to 00 K) -J

O CO -C-

	10	χο^	Rq	Tabelle	i III (Fc	irtsetzung)	^•max ^^ (pH 6 Puffer)	ε	β-Lactam.. (Nujol)
	11		>ο			[a]D (DMSO)	276	16.800	1756
Bei spie Nr.	12	**	Salz	Methode	-f62°	276	15,400	1760
7			Dinatriurr	A,C		275	15,500	1756
8		ρ/Λ JJf \c ^CO2H	Dinatrium	A,C	+76.5°	274,5	10.100	1760
9		κ>	Dinatriura	A,C	+43°	274 "	14,600	■ 1780
	s ^CO2Et	-	A	+28°	275,5	17,200	1790
	NCH3	- ■	Α,Β	+21°
		A

σι ο

Kennzeichnet (RS)-Isornere

Tabelle III (Fortsetzung)

CO ro

CD co

Beispiel Nr.	τ-Werte* in dg-DMSO bei 100 MHz	y	Rq ' ■
7 8 · 9 10 11 12	X	4,10 -4,15 4,13 4,16 i 4,09 4,16.	7,9.0 und 8,28 "4,1,-4,8, 5,34; 7,38 8,20; 8,50 8,36 7,56? 8,08 5> 80; 8,33·, 8,80
0,38 0,29 '. 0,38 0,37 0,31 0,33

cn

ro

-ο cn

* Werte für freie Säuren

Tabelle III (Fortsetzung)

cn CD CO OO K)

co cn

Bei	RP	" - R*	Salz	. Methode	-	B	Ca]	Xmax mm	ε	β-Lactam
spiel Nr.					B	(DMSO)	(EtOH)		ν cm*"-*· max, (Nujol)
	Λ				B
13			-	B	445°	274	19.150	1771
14		^ **·	mm	B	+57°	274	18,000	1776
15		>C(C2H5)2	-	B	444°	272,5	17,000	1773
16		-CH(CH2)2CH3	—	4-53°	273	16.900	1780
17	Q-	\ /—V "^*	-	441°	273	18.250	1782
18		^ ■ ■*■* ^*KjU.\jLI\ VjΠq / r)	-	469°	273	18.100	1781

cn co

** Kennzeichnet (RS.)-Isomere

Tabelle III (Fortsetzung)

	* τ-Werte in	y	d6-DMS0 bei 100 MHz
Beispiel		4,11
Nr. '	X
13 '	0,31	4,10	' 5,40; 8,2; 8,6;
		4,13	9,1
14 '	0,35	4,16	5,45; 5r50
		4,10	8,12; 9,01
.15	0,41	4,12	8,1;. 9,2
16	0,37	4,18	5,40; 5,42 .
		4,14	.8,2; 8,5; 9,1
■·. !«■■·"-.	0,4	•	5,65; 8,0 - 9,2
is ;■ ■■'	0,38	5,61; 5,69
		7,85} 9,0

σι

iro

cn co

"Werte für freie ,Säuren

Tabelle III (Fortsetzung)

cn ο co CX)

CD co -C--CD

Bei spiel Nr.	^ Λ· ( ΛΙΙ Λ	Salz	Methode	(DMSO)	(pH6} Puffer)	ε	ß-Lactam (Nujol)
19	-CH2CH2-	-	A	462.5	262	13.900	1784
20		Wk	A	+ 31°	276,5	15.800	1784
21	mä	B	+ 43°	276	17.250	1788

4=»

cn CO

Tabelle III (Fortsetzung)

(Tt ο co

ro -j

CD (D

Beispiel Nr.	τ-Werte in d^-DMSObei 100 MHz	y	8,51 . 5,68; 7,34 5,68; 8,7-9^0 .
• 19 20 21	x .	4ilO 4,19 4,17
0,37 0,28 0,33

CTi

IS3

O CO

Tabelle IV

R^P -_1r-~ CONH ·— N

0-R^q.C0₂H

(y)

H H

-N

CH₂Y

CO₂H

Bei-	RP	Rq	Y	Salz	Methode	ΓαΊ	Vax,™1	ε	ß-Lactam
spiel Nr.						(Lösungs mittel)	(pH6 Puffer)		ν cm ^ max, (Nujol)
22		-CH2-			D	+35° (Dioxan)	275	15.200	1770.
23		Ό	OCONHCH3	-	D	+41f2° (DMSO)	277	17.850	1780
24		-CH2-	-OCONH2	Dinatrium	D	+47,5« (DMSO)	264	13,900	1770
25 26		■χ>	-OCONH2 -OCONH2	Dinatrium	D D	+26° (DMSO) +44° (H2O)	277,5 274,5	15,100 14.950	SND 1788 *j>. .C73 ■ o 1773 <^

Tabelle IV '(Fortsetzung)

CD OO NJ -J

	τ*.-Werte in dg-DMSO bei 100 MHz :	y	rS
BeI- spi'el ' : ' Nr,		4,10	5,31 ί
ί 22 ! ■ . ι	O1 14	4,18	-7,95? B,3 j
23 . ' ' !	0,4«	4,13	5,33
24	• Ό,25.	: 4,12	7,56j '8,10
!"25 ' - j	• 0,34	i 4,15	■8,52 · '■:
26	'0,44

Beispiel 27

(6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-era-4-carbonsäure ( syn-Isofneres)

Eine Lösung von 0,97 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) in 20 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten zu einer gerührten Lösung aus 1,484 g Dipheny!methyl- (6R, 7R)-7-amino-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,743 g Dicyclohexylcarbodiimid in 45 ml Methylenchlorid zugefügt. Nach dem Rühren während 2 weiterer Stunden wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand 5 Minuten mit 50 ml Äthylacetat gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit einem gleichen Volumen Wasser und dann mit Salzlösung (jeweils 25 ml) verdünnt, getrocknet und zu 2,5 g eines Schaums verdampft, der in Benzol gelöst und durch Chromatographie auf 70 g Kieselgel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Benzol:Äthylacetat (10:1), Kombinierung der geeigneten Fraktionen und Verdampfung zur Trockne ergab 2,05 g eines Schaums, der in Äthylacetat gelöst und. in niedrigsiedenden Petroläther gegossen wurde, wobei 2,02 g (90 %) Diphenylmethyl-(6R,7R)- >[2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) als weißer amorpher Feststoff erhalten wurden. [a]^³ - 102° (c 0,99, CHCl.); \_m=v (EtOH) 278 nm ( & = 19 800).

Eine Lösung von 1,93 g dieses Diesters in einer Mischung aus 7,7 ml Trifluoressigsäure und 1,9 ml Anisol wurde 10 Minuten bei 0 C gehalten und dann zu 850 ml einer Mischung aus gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser (1:3) gefügt. Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde die Mischung mit Äthylacetat gewaschen, mit mehr Äthylacetat (200 ml) überdeckt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 2 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,54 g eines Schaums verdampft. Die Dünnschichtchromatographie ergab, daß

5 0 9827/0946

die Entfernung der Schutzgruppe unvollständig war, und das Produkt wurde erneut mit 4,3 ml Trifluoress^gsäure und 1,1 ml Anisol während 15 Minuten bei 20 C behandelt, wonach das " Produkt wie vorstehend beschrieben als Schaum (1,3 g) isoliert wurde. Dieser Schaum in Äthylacetat wurde in niedrigsiedenen Petroläther eingeführt, wobei 0,8 g (59 %) der Titel-Dicarbonsäure als amorpher weißer" Feststoff erhalten wurde, [α]!:³ - 99° (c 1,05, Aceton); X_m (0,lm-p„ 6 Phosphatpuffer) 277 nm (£= 21 900);o o_V (Nujol) 1780 cm ; die

IU cl-X- ·

τ (dg-DMSO)-Werte umfassen 0,19 (d, NH),.4,14 (dd, 7-H), .5,30 (s, CH₂CO₂H). '

Beispiel 28

(6R,7R)-3-(Carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

2, 08 g Diphenylmethyl-(6R,7R-) -T-amino-S-carbamoyloxymethyl-ceph-S— em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäuresalz wurden in einer Mischung aus 60 ml Äthylacetat und 60 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft.

1,0 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyiraino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres und 0,76 g Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in einem kleinen Volumen wasserfreiem Methylenchlorid, wurden zu einer Lösung des vorstehenden Amins, gelöst in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 35 Minuten bei 3°C gerührt, wobei Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff auskristallisierte. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl verdampft, welches beim Verreiben mit Diisopropyläther fest wurde. Das feste Produkt wurde . in Äthanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Beim Verdampfen der Lösung erhielt man 2,08 g (86%) Diphenylmethyl-(6R, 7r)-3.-carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres); F = 97 bis 98°C; [a]_n + 5,5° (c 1,00, DMSO); λ _v (EtOH)

L) IUaLX*

276,5 nm (e = 17 250).

5098 27/094 6

6 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Aufschlämmung von 2,08 g des vorstehenden Diesters ih 6 ml Anisol zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 25 Minuten bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde in eine Mischung aus Äthylacetat und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat geivaschen. Es wurden 100 ml Äthylacetat und 2n~Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den p„-Wert auf 2 zu verringern. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen,

getrocknet und zu einem gelben Öl verdampft. NMR-spektroskopisch erwies sich das Produkt als die (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2—tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph—3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

Diese Säure wurde mit 4 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure 30 Minuten bei 20 C behandelt,und die Reaktionsmischung wurde zwischen Äthylacetat und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unter Äthylacetat auf einen p„-Wert von 2 angesäuert. Beim Verdampfen der Äthylacetatschicht wurde ein Feststoff erhalten, der durch Ausfällen aus Äthylacetat mit Isopropyläther und Abfiltrieren gereinigt wurde, wobei 620 mg (44 %) der Titel-Dicarbonsäure vom F = 159 bis 161°C erhalten wurden; [oc]_D + 35° (c 1,0, DMSO); \_m=v Cp„ 6 Phosphatpuffer) 275 nrn (B =

15 400): ν (NuIoI) 1778 cm. die τ (d---DMSO)-Werte um- * max. ο

fassen 0,20 (d, NH) 4,15 (dd, 7-H_-) 5,32 [s, C(CH₃)₂].

Beispiele 29 bis 42

Allgemeine Verfahrensweise für die Herstellung von (6R,7R)-7-[2—Carboxy-R -oxyimino-2- (fur-2-yl)-acetamido]-3- ( substituierten)-ceph-3-em-4—carbonsäuren(syn-Isomere) unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid

i) Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-(substituiertem)-ceph-3-em-4-carboxylat (1 Äquivalent) und Dicyclohexylcarbodiimid (1 bis 1,3 Äquivalente) in trockenem Methylenchlorid wurde bei 0 bis 25 C eine Lösung der geeigne-

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ten 2-tert.-Butoxycarbonyl-R^<3-oxyimino-2-(fur-2-yl ^essigsäure (syn-Isomeres) (1 bis 1,15 Äquivalente) in trockenem Methylenchlorid gefügt. Nach dem Rühren während 0,5 bis 5,0 Stunden wurde der Dicyclohexylharnstoff durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft. Der Rückstand in Äthylacetat oder Methylenchlorid wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Diester wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxyd oder, nach Entfärbung mit Aktivkohle, durch Triturieren oder Umkristallisation gereinigt. Das Produkt wurde durch sein NMR-Spektrum und Dünnschichtchromatografie charakterisiert.

Wenn das 7-Amino-Ausgangsmaterial als Säureadditionssalz erhältlich war, wurde die freie Base durch Schütteln mit einer Mischung aus Äthylacetat (oder Methylenchlorid) und einem Überschuß einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung freigesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser und Salzlösung wurde die organische Schicht zur Trockne verdampft und das freie Amin wie vorstehend beschrieben verwendet.

ii) Methode A ·

Die Schutzgruppe der so abgeleiteten Diester-Zwischenprodukte wurde durch Lösen in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (3 bis 10 ml/g Diester) und Anisol (0,8 bis 12 ml/g Diester) und Stehenlassen während 5 Minuten bis 2,5 Stunden zwischen OC und Raumtemperatur entfernt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu einer Mischung aus " Äthylacetat oder Äther und. überschüssigem wäßrigen Natriumbicarbonat gegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat überdeckt und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei die gewünschte Dicarbohsäure erhalten wurde.

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ii) Methode B

In einigen Fällen, bei denen die Behandlung mit Trifluoressigsäure unzureichend war, um eine vollständige Entfernung der Schutzgruppe zu erzielen, wurde das Monoester-Zwischenprodukt (im allgemeinen wird die tert.-Butoxycarbonylgruppe langsamer als die Diphenylmethoxycarbonylgruppe abgespalten) erneut mit Tirifluoressigsäure und Anisol behandelt, und die Säure wurde wie vorstehend beschrieben isoliert.

iii) Methode C

Das in Beispiel 36 beschriebene 3-Carboxyvinylderivat wurde aus einem 7-Aminoderivat hergestellt, in dem beide Carboxylgruppen als Diphenylmethylester geschützt waren. Die Entfernung der Schutzgruppen aus dem erhaltenen Triester erfolgte gemäß der Methode B, wobei die gewünschte Tricarbonsäure erhalten wurde.

Die Eigenschaften der Reaktionsprodukte sind in Tabelle" V aufgeführt.

509827/0946

(χ)

.CONH -

(y)

N \

bJ_—ν

Tabelle V

0-R^q-C0₂H

CO H 2

CD -P-

Bei- qpiel Nr.	Rq	P	Methode	(Lösungs mittel)	(Lösungsmitte 3)	ε	β-lactam vrrax, οπΓΐ (Nujol)
. 29		N-N -CH2SAn/	B	-12° (H2O)	278 (pH 6 Puffer)	20.050	1781
		CH3
30	^C(CH3)2	-CH2OCONH2	B	+62° (EtOH)	275 (pH 6 Puffer)	14,850	1775
31	-CH2 -	-CH=CHCO2CH3 (trans)	B	-108° (wäßr. NaHCO3)	295 (pH 6 Puffer)	26,200	1775
32	■ >i f> / OU ^	N-N -CH2sAsACH		-48° (DMSO)	278 (pH 5 Puffer)	21.800	1780

■CJ3 O

Tabelle V (Fortsetzung)

cn ο CD OO ro

CD

Bei-	τ -werte	in d.-DMSO bei 100 MHz	8,51
spiel Nr.	X	I y	8,52.
29	0,33	4,1	5,32
30	0,24	4,14	8,49; 8,57
31	0,20	4T08
32	0,38

-J

CJD O CJ] OJ

Tabelle V (Fortsetzung)

CD CO OO

Beispiel Nr.

33

34

35

36

C(CHJ

.3'2

>O

It

tt

Cl

^CH2^S<

S-

-CH=CHCO₂C₂H₅

(trans)

-CH=CHCO₂H (trans)

Methode

C«]_n ■

(Lösungsmittel)

+92,5° (CHCl,)

-89°
(DMSO)

Nnax,™¹

(Lösungsmittel)·

272,5
(EtOH)

221

283
(pH 6 Puffer)

-8°

(waßr. NaHCO₃)

-15° (wäßr. NaHCO₃)

295
(pH 6
Puffer)

294,5
(pH 6
Puffer)

16.600

23,900 21,550

26.200

31.200

β-Lactam

^Vmax,^cm" (Nujöl)

1780

1772

1780.

1779

ST¹O

CTi O

■cn

CO

Tabelle V (Fortsetzung)

cn CD CQ OO ro

CD CD

Bei spiel Nr.	τ-werte in d,-DMSO bei 100 MHz ■ ο	. y	R^
33 ■ .: 34 35 36	X	4,11 4,10 4,09 4T07	8,51 7.9; 8,3 7,9; 8,3 7,9; 8,3
0,34 0,42 0,38 0;38

(Τι I

CTJ O CJl co ■»■J

ο co OD ro -j

CD

	Rq	P	Tabelle	V (Fortsetzung)	λ nm max, ( Lösungs mittel)	ε	β-Lac tarn ν cm"* ^- max, (Nujöl)
Bei spie; Nr.		N-N -CE2SA Ni	Methode	u\ (Lösungs mittel)	279 (pH 6 Puffer)	22.000	1780
37		CH3	A	-71° (CHCl3)
	It	-CH2OCONH2			274,5 (pH 6 Puffer)	15.700	1778
38	··	-CH=QICO9CH (trans) λ ό	A	+52«» (EtOH)	295 (pH 6 Puffer)	26,800	1780
39	^C(CH3)2	-CH=CHCO9CH0 (trans)2 .	B	-85° · (5% NaHCO3)	•295 · (pH 6P uffer)	27,200	1779
40	-CH2-	H.	B	-104.4 (5% NaHCO3)	281,5 (pH 6 P uffer)	15,100	1774
41		B	+84° (5% NaHCO3)

O era. co

T&belle V (Fortsetzung)

cn ο co QO NJ -J

CD CO 4>-CT)

Beispiel Nr.	τ-Werte in cL-DMSO bei100 MHz b	y	. Rq
. 37 38 39 40 41.	X	4,15 4,14 4,05 4,09 . 4,08	7,9; 8,28 7,9; 8,25 7,90; 8,25 8,52; .8,60 5,31
0,42 0,45 0,33 0,34 0,19

■«J

00

cn ο

CJ

Tabelle V (Fortsetzung)

o co OO «S3

O CO

Bei spiel Nr.	Rq	P	Methode.	+162O (5% NaHCO3)	λ Tim max.	ε	β-Lactam ν cm max, (Nujol)
42		H	B	283 (pH 6 Puffer)	13.800	1775

VD I

ro

CO O CJl GO

Tabelle V-(Fortsetzung)

cn ο co CX) Ni

CD CO

cn

Bei spiel Nr.	τ - Werte in cL-DMSO bei 100 MHz	y	Rq
42	X	4,05	7,9; 8,25
0,37

O Ol GO -J

00 O

Beispiel 43 . ·

(6R,7R)-7-[ 2-(l-Carboxycy'clopent-1-yloxyimino )-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

a) Eine gerührte Lösung von 5,50 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-aminoceph-3-em-4~carboxylat und 5,23 g Propylenoxyd in 100 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei -5 C tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 2-(1-tert.-Butoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino )-2- (fur-2-yl)-acetylchlorid (syn-Isomeres) in Methylenchlorid (siehe nachstehend) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde bei 0 C während 40 Minuten gerührt und unter Rühren während einer weiteren Stunde auf 22°C erwärmen gelassen. Es wurden 15 ml Methanol zugegeben, und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Klären mit. Aktivkohle wurde durch Verdampfen ein Schaum erhalten, der'in Äther gelöst wurde und tropfenweise zu Petroläther zugefügt wurde, wobei 8,3 g (83 %) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[2-(l—tert.-butoxycarbonylcyclopentr 1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) als farbloses Pulver erhalten wurden. [oc]_n

+ 43° (c 0,1, CHCIo); λ,,, ._v (EtOH) 277 nm ( £ = 17 300).

b) 6 g des vorstehend unter a) hergestellten Diesters in 30 ml Anisol bei 0 C wurden mit 24 ml Trifluoressigsäure behandelt, und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren während weiterer 2 Stunden auf 22 C erwärmen gelassen und wurde dann im Vakuum auf ca. 20 ml konzentriert. Das rückständige Öl wurde zwischen Äthylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit einer Bicarbonatlösung extrahiert, und die kombinierten alkalischen Schichten wurden mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat bedeckt und auf einen p„-Wert von 1,5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft,

509827/094 6

der die Titel-Säure enthielt.

Der Schaum wurde in einem Puffer, enthaltend 0,1 Mol Natriumacetat, 0,1 Mol Essigsäure und 0,2 Mol Natriumchlorid (75 ml) mit Hilfe von Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Amberlite XAD-8 (50 ml) behandelt, und der ρ -Wert wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf 4,8 eingestellt. Die erhaltene gerührte Suspension wurde mit neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) behandelt (20 g), während der ρ -Wert bei 4,8 gehalten wurde. Die Suspension wurde 20 Minuten gerührt und auf eine Säule mit 25 g neutralem Aluminiumoxyd (Woelm) gegeben. Die Titel-Säure wurde mit 300 ml des vorstehenden Puffers und mit 500 ml einer 2%-igen wäßrigen Natriumacetatlösung eluiert. Die Eluate wurden gefriergetrocknet und in einer minimalen Wassermenge wieder aufgelöst. Nach Einstellung des p„-Wertes auf 1,5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurden die sauren Flüssigkeiten mit Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und unter Bildung eines Schaums verdampft. Beim Verreiben mit Äthylacetat, Petroleum und Äther wurde die Titel-Säure als farbloser Feststoff erhalten (3,5 g, 88 %); [a]_D + 162° (c 0,01, 5% wäßrige NaHCO₃); λ (p„ 6 Phosphatpuffer) 282 nrn ( t = 14 000); v_m,_v (Nujol)

fflclX· rl IuclX·

1775 (ß-Lactam), 1710 (CO₂H) und 1680 und 1528 cm"¹ (CONH); die T(DMSO-dg)-Werte umfassen 0,37 (d, J 8 Hz, CONH), 2,10, 3,24 und 3,31 (m, Furyl-Protonen), 4,05 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H), '4', 80 (d, J 5 Hz, 6-H) und 7,90 und 8,25 (2 χ breites m, Cyclopentyl-Protonen). Das NMR-Spektrum wies auch die Anwesenheit von je 1/2 Mol Äthylacetat und Wasser auf.

Das in der vorstehenden Stufe a) verwendete Acylierungsmittel wurde wie folgt erhalten:

Eine gerührte Suspension von 3,75 g Phosphorpentachlorid in 120 ml trockenem Methylenchlorid und 6,53 g Dimethylacetamid wurde bei -10°C mit 2-(1-tert.-Butoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) (5,82 g) in kleinen Anteilen behandelt, um die Temperatur unterhalb -5 C zu halten. Nach dem Rühren während 15 Minuten wurde die Lösung

509827/0946

mit 40 g Eis behandelt und 20 Minuten gerührt, wobei das entsprechende Säurechlorid in der organischen Schicht erhalten wurde.

Beispiele 44 bis 48

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von (6R,7R)-3-(gegebenenfalls substituierten)-7-[2-Carboxy-R^-oxyimino)~2-fur-2-yl )-acetamidÖJ-ceph-3-em-4-carbonsäuren (syn-Isomere) durch Behandlung eines Esters einer (6R,7R)-3-(gegebenenfalls substituierten )-7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäure mit einem Säurechlorid (syn-Isomeres)

Eine 2-(tert.-Butoxycarbonyl-R^-oxyimino)-2-(fur-2-yl^essigsäure (syn-Isomeres) wurde wie in den Beispielen 2 bis 24 beschrieben in ihr Säurechlorid überführt. Eine Lösung von 1 bis 1,3 Äquivalenten des Säurechlorids in Methylenchlorid wurde bei -5 bis + 5°C innerhalb einer Zeitspanne von 10 bis 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 1 Äquivalent Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(gegebenenfalls substituiertem)-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat in trockenem Methylenchlorid, das 5 bis 20 Äquivalente Propylenoxyd enthielt, gefügt. Die Reaktionsmischung .wurde ca. 1 bis 3 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt und dann nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und/oder Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde verdampft und der Rückstand durch Triturieren, Ausfällung, Chromatographie oder Kristallisation gereinigt.

Das erhaltene Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(gegebenenfalls substituierte )-7-[ 2- (tert.-butoxycarbonyl-R^q-oxyimino )-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurde der Entfernung der Schutzgruppe wie in den Beispielen 29 bis 42, Methoden A und B, für die Diester beschrieben unterworfen. Die Produkte sind in Tabelle VI aufgeführt.

509827/0 946

cn ο co oo ro -j

CD CD

(X

(x)

CONH '

Tabelle VI

O-R^q-CO₂H

Bei spiel Nr.	-CH2-	P	N	Methode	UV (Lösungs mittel)	-	λ . rim max, (pH6 Puffet)	ε '	ß-Lactam ν cm max, (Nüjol) ■
44	-CH2-	-CH=CHCO2Et (trans)	._ . N	B	■	-38°	294,5	26,300	1780
45	-CH -	-CH=CHCN	2 ^r ■" H	B	(DMSO)	291,5	21*800	1785
46	2		-H	A	+113° (wäßr .NaHCO3)	277,5	23,600	1775
	?C(CH3)2	CH S—	N-N
47		-CH2S^n/ CH3	B	-97,3° (CHCl-)	279,5	13.400	1777
	XO
48	A	279	21.900	1782

CD

GD

Ul OO

Tabelle VI (Fortsetzung)

cn ο co

ro

ο co

05

Beispiel · Nr. '" -	τ- werte in cL-DMSO beilOO MHz D	X	y	. Rq
44 45 46 47 48	0,12 0,08 0,21 0,41 0,32	4,04 4,01. 4,19 4,09 4,11	5,30 5,29 5,30 8,5 7r6;8,l

cn

GD O Ol OJ

Beispiel 49

a) (6R,7R)-Benzoyloxyisethyl-7- [ 2-(^-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino )-2- (fur.-2-yl )-acetamido]-ceph-3-em-4-Carbonsaure <syn-Isomeres)

Eine Suspension von 313 rag Phosphorpentachlorid in 4 ml trokkenem Methylenchlorid wurde bei -10 C mit 0,7 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid behandelt, wonach portionsweise mit 446 mg 2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) behandelt wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei -10 C während 30 Minuten gerührt, mit ca. 1 g Eis behandelt und 15 Minuten bei unterhalb 0°C gerührt. Die organische Phase wurde tropfenweise zu einer Lösung von 502 mg (6R,7R)-7-Amino-3-benzoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure in 2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 2 ml Acetonitril, enthaltend 1,09 ml Triethylamin, bei unterhalb 0 C gefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0 bis 5 C gerührt, es wurden 0,3 ml Methanol zugefügt, und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,02 g eines Gummis verdampft. Eine Lösung dieses Gummis in 6 ml Äthylacetat wurde tropfenweise in 200 ml gerührten Petroläthers vom Kp. 40 bis 60 C gegeben, wobei die Titel-Säure als cremefarbenes Pulver in einer Ausbeute von 83 % (769 mg) erhalten wurde; [cc]_n + 26° (c 1,05, Aceton); λ (p_u 6 Phosphatpuffer) 233,5 niti ( ε =

ΓπθΧ · rl -

19 200) und 274 ntn ( 6 = 18 6oO); v> _v (Nujol) 1790 cm

IU α. Χ ·

(ß-Lactam); die T(d_c-DMSO)-Werte umfassen 0,29 (d, J 8 Hz, NH), 4,03 (dd, J 8 und J 5 Hz, 7-H), 8,50 [s, C(CH_₃)₂] und 8,58 [s, C(CH₃J₃].

b) 6R,7R)-3-Benzoyloxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxy- imino )-2- (fu.r-2-yl )-acetam/ido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Eine Lösung von 620 mg (6R,7R)-3-Ben2oyloxymethyl-7-[2-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2~yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-

ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isoneres) in 0.6 ml Anisol und

509827/0-9 46

3 ml TrIfluoressigsäure wurde'bei-2O⁰C- 25 Hinuten gerührt. Die Lösung wurde zwischen Äthylacetat und einer wäßrigen Nätriumbicarbonatlösung verteilt,- und der p_H~Wert wurde durch Zugabe von festern Natriumcarbonat auf 8 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit Äthylacetat .bedeckt, und der p^-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet xtnd unter Bildung eines Öligen Schaums (584 rag) verdampft. Eine Lösung dieses Schaums in Äthylacetat wurde tropfenweise in gerührten Petroläther vom Kp. 40 bis 60° C einlaufen gelassen, wobei Tltel-Dicarbonsäure als grau-weißer Feststoff erhalten wurde (3 84 mg, 6 7 %); [>]._ + 30,4° (c I₊O, Aceton); Cp_H 6 Phosphatpuffer) 234 nm ( ε = 19 700) und 273 nm { 18 450); ν (Nujol) 1784 cm"¹ (ß-Lactam)·; die ^(d

ITIcLX · O

Werte umfassen 0,30 (d, J 8 Hz, NH), 4,07 (dd, J 8 und J 5 Hz, 7-H) und 8,50 [s, C(CH_-3)^₂].

Beispiel 50 .

Kalium-(6R,7R)-7-[S-carboxymethoxyimino^-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniummethyl-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Eine Mischung aus 3,26 g^^ (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur—2-yl)-acetmido]-ceph-3-em-4-cärboxylat (syn-Isomeres·), 5,25 g Kaliumthibcyanat, 0,72 ml Pyridin und 2 ml Wasser wurde gerührt und 40 Minuten auf 80°C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und auf einer Säule mit 500 g XAD-2-Harz adsorbiert. Die Komponenten der Reaktionsmischung wurden zunächst mit Wasser und dann mit wäßrigem Äthanol (1:3) eluiert und unter Verwendung eines automatischen Fraktionssammlers gesammelt. Die Fraktionen mit den charakteristischen Ultraviolett-Absorptionsmustern für das gewünschte Produkt wurden kombiniert und im Vakuum bei <35 C zur Trockne verdampft. Das rohe Material (600 mg) wurde aus wäßrigem Aceton (1:9) kristallisiert, wobei 295 mg der Titelverbindung erhalten wurden, λ (p_u 6 Phosphatpuffer) 261 nm ( ε= 19 000):

^a * ^H 509827/0946

^λ1ηί1 ^{275 η}™ ⁽ * =18 400).

Beispiel 51 .

Kalium-(SR,7R)-7-[2-carboxyprop-2-yloxyimino-2-(fur-2--yl)-acetamido]-3-pyridiniummethyl~Geph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Eine Mischung aus 4,0 g (6R, 7R)-3-Acetoxyrnethyl-7-[ 2- (carboxyprop-2-yloxyimino)— 2- (fur-2-yl )-acetamidQ]-ceph-3--em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 4 ml Pyridin und 40 ml Wasser wurde 1 Stunde auf 80°C erhitzt, wonach die Mischung der Abkühlung überlassen wurde. Die abgekühlte Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Phasen wurden im Vakuum bei <35 C auf ca. 50 ml eingedampft und mit 2n-Chlorwasserstoff säure auf einen ρ -Wert von 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde auf einen p„-Wert von 6,5 mit Kaliumbicarbonat eingestellt, und die Lösung wurde bei <35°C im Vakuum auf ca. 40 ml konzentriert. Das Produkt wurde auf einer Säule mit 500 g XAD-2-Harz gereinigt, wobei mit Wasser und dann mit wäßrigem Äthanol (1:3) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die charakteristische Ultraviolett-Absorption des Produktes aufwiesen, wurden kombiniert und im Vakuum bei <35 C zur Trockne verdampft, wobei 880 mg der Titelverbindung erhalten wurden, \_{m v} (H₀O) 261 und 277 nm (t = 17 000 und 16 950).

Beispiel 52 ,

Natrium-(6R,7R)~7-[2-(carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)■ acetamido]-3-pyridiniummethylceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Eine Mischung aus 50,0 g Natriumjodid, 15,5 ml Wasser und 14 ml Pyridin wurde auf 80 C erhitzt und während der Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten von 14,4 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acet-

5 0 9827/0946

245 05 37

amido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isoraeres) heftig gerührt. Die Mischung wurde bei 8O°C während insgesamt 55 Minuten gerührt und dann abgekühlt und auf ca. 400 ml mit Wasser verdünnt. Es wurde O,In-Natriumhydroxyd zugegeben, um den. Po-Wert auf etwa 6,5 einzustellen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck bei <40 C auf ein Volumen von ca. 100 ml konzentriert. Die erhaltene Lösung wurde auf ca. 400 ml mit Wasser verdünnt, es wurden 0,3 ml Methylisobutylketon zugegeben, und die gerührte Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure (15 ml) auf einen p_H-Wert von 1 bis 2 angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und entnommen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden mit weiterer 2n-Chlorwasserstoffsäure ( ca. 10 ml) behandelt und mit Äthylacetat extrahiert, wobei die organische Schicht mit einer kleinen Wassermenge re-extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde mit ca. 43 ral ln-Natriumhydroxydlösung auf einen p„-Wert von 6 eingestellt und unter, vermindertem Druck bei <40 C auf ein Volumen von ca. 175 ml konzentriert. Diese Lösung wurde auf eine Säule mit 700 g XAD-2-Harz (42 cm χ 5,5 cm) gebracht, die vorher mit 2 1 Wasser gewaschen worden war. Die Säule wurde mit Wasser eluiert, wobei die Fraktionen automatisch gesammelt und UV-spektroskopisch überwacht wurden. Als die anorganischen Salze und einige Verunreinigungen entfernt worden waren, wurde das Eluierungsmittel mit einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1:4) ausgetauscht. Die Fraktionen mit dem charakteristischen UV-Absorptionen des Produktes wurden kombiniert, unter vermindertem Druck bei <40 C konzentriert und dann gefriergetrocknet. Das Produkt wurde über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei 4,10 g des Titel-Salzes erhalten wurden; [a]_n + 10,5° (c 1,00, H₀O); X„ „ (p_u 6 Puffer) 261,5 und 278,5 nm

c. ΓΠ3.Λ· . Jri ^

(E.= 20 100; 19 200);Y _v (Nujol) 1770 cm" ^l (ß-Lactam; die

₂O, 100 MHz)-Werte umfassen 1,03, 1,43, 1,91 (Pyridinium-Protonen), 4,12 (dd, 7-H_) und 8,50 [s_r C(CH₃)₂],

509827/0946

Beispiele 53 bis 57

In der in Beispiel 52 beschriebenen Weise wurde die Acetoxygruppe von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(carboxy-R -oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäuren-(syn-Isomere) durch Behandlung mit Pyridin oder einem substituierten Pyridin in wäßriger Natriumjodidlösung bei 80°C während 45 bis 60 Minuten verdrängt. Die Produkte wurden als Natriumsalze durch
XAD-2—Chromatographie gereinigt, und ihre physikalischen
Eigenschaften sind in Tabelle VII aufgeführt.

$09827/0946

Tabelle VII

OO lsi ■-j

Bei spiel Nr.	-CH2-	P	CH2-N^o)	Salz	•	Mononatrium	[«]D	(pH 6 P.uffer)	■ε ' '	■β -L·, apt am ^max,^ (Nuipl.) ;
53			Mononatrium	Dinatrium		260,5	14VSOO
	)C(CH,)?	CH2Nd) C0NH2			278	14*100 .
54	;C(CH3)2	CH2N^	Mononatrium .	-		M
55		CH2CO2Na		270,5	19,100
	O	CH2N^)
56	Ml	260,5 280,5	19,100 19.100.	. -

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο to

Beispiel Nr.	τ-Werte in D0O bei 100 MHz	y	Rq
53 54 55 56	X	4,16 4,11 4,11 4,16	5f45 8,48 8,48 7,92; 8,30
• I I I

VO (VJ

CD O <JT3 CJ

Tabelle VII (Fortsetzung)

στ ο to

Bei spiel Nr.	Rq	P	Salz	+14° (H2O)	λ run max, (pH 6 Puffer)	ε	ß-Lactam, ν ,cm max' (Nujol)
	X>		Mononatriurr	260 280,5	19.400 18.550	1770

LO I

cn

Ol

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο CD CD

O CO

Bei spiel Nr.	τ - Werte in D-O bei 100 MHz	y	R^ ·
57	X	4,11	7,58; 8,03
-

•fs» I

cn co

Beispiel 58

(6R,7R)-7-[2~(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-Yl^acetamido ]-3^pyridaz iniumm ethyl ceph- 3- em-4- carbon säure—trifluoracetat (syn-Lsomeres)

a) Eine Suspension von 1,51 g Diphenylmethyl~(lS,6R,7R)-3-brommethyl-7-[2-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2--(fur-2-yl )-acetamid.o]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxyd (syn-Isomeres) in 1 rnl Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 400 mg Pyridazin behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 25 C gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, welche dann mit 50 ml Äther verdünnt wurde, die langsam unter Rühren zugegeben wurden. Der erhaltene -Niederschlag wurde abfiltriert,. mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei das Diphenylmethyl-(IS, 6R, 7R)- 7-[ 2- ( 2-tert .-butoxycarbonylprop-2-yloxyiinino )-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridaziniummethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxydbromid (syn-Isomeres) als rosa Pulver erhalten wurde (1,59 g, 94"%); [a]'_D + 13° (c 1,07, DMSO);

λ (EtOH) 2 77 nm U = 21 200); ν (Nujol) 1790 cm"¹

max. max»

(ß-Lactam); die T(dg-DMDO)-Werte umfassen 1,21 (d, J 8 Hz, NH), 3,76 (dd, J. 4 und 8 Hz), 8,51 [s, C{CHO₉] und 8,61 [s, C(CH₃)₃],

b) 1,49 g des vorstehenden unter a) erhalten Produkts in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei -10°C mit 1,33 g Kaliumjodid und dann mit 0,28 ml Acetylchlorid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 0 C anstieg," und wurde dann tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1 g Natriummetabisulfit in 50 nil Wasser gefügt. Die erhaltene Suspension wurde 10 Minuten gerührt, und dann wurde der"Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 1,28 g eines „hellbraunen Pulvers erhalten wurden. Dieses Material, in 20 ml Aceton:Äthanol = 9:1, wurde durch eine Säule mit Deacidite FF-Harz (Trifluoracetat-Form, 15 cm χ 2,5 cm) geleitet, wobei mit derselben Lösungsmittelmischung eluiert wurde. Die Eluatfraktionen, die Ultraviolettlicht—absorbierendes Material enthielten, wurden kombiniert und verdampft,

50 98 2 7 /094 6

und der Rückstand wurde mit Äther trituriert, wobei 1,24 g (82 %) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[2-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridaziniummethylceph-3-em-4-carboxylat-trifluoracetat (syn-Isomeres) erhalten wurden; [a]_n -20° (c 0,76, DMSO); X_m^_v (EtOH) 278 nm ( e= 18 300); v_max (Nujol) 1780 cm ; die-T(dg-DMSO)-Werte umfassen 0,30 (d, J 8 Hz, NH), 3,95 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H), 8,55 [s, C(CH₃)₂] und 8,59 [s, C(CH₃)₃],

c) 1,13 g des vorstehend unter b) erhaltenen Produktes, vermischt mit 1,5 ml Anisol, wurden mit 6 ml Trifluoressigsäure während 5 Minuten bei 5 C und dann während 55 Minuten bei 20°C behandelt. Die Lösung wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrührt und die Verdampfung wiederholt. Das erhaltene Gummi wurde mit Äther verrieben, wobei das rohe Produkt als schwachbrauner Feststoff erhalten wurde, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Dieser wurde mit 3 χ 150 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden filtriert, mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen und schließlich gefriergetrocknet. Die kombinierten Rückstände wurden mit Äther verrieben, wobei das Titel-Salz als weißes Pulver erhalten wurde (586mg, 72 %); [a]_n + 48° (c 0,98, DMSO); \_m=v (p„ 6 Phosphatpuffer)

rl,*

277 nm (ε = 18 100); ν (Nujol) 1776 cm (ß-Lactam);

ITl 9lX ·

T (d₆-DMSO) 0,37 (d J 8 Hz, NH), 4,09 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H,) und 8,53 [s, C(CH₃>₂],

Beispiele 59 bis 64

Die in Tabelle VIII aufgeführten Trifluoracetatsalze wurden durch Umsetzung des 3-Brommethylesters (siehe nachstehend) mit der geeigneten tertiären Base (oder mit dem guaternären Mercaptan in Beispiel 61), Reduktion des Sulfoxyds und Entfernung beider Schutzgruppen in ähnlicher Weise wie in Beispiel 58 beschrieben hergestellt. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

509827/0 9 46

Eine Lösung von 5,20 g Phosphorpentachlorid in 60 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei -10 C mit 12 ml N,N-Dimethylacetamid und dann mit 6,43 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres), die portionsweise zugegeben wurden, behandelt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei -10°C gerührt, und dann wurden langsam 14 g Eis zugegeben und die Temperatur innerhalb IO Minuten auf 0⁰C ansteigen gelassen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und tropfenweise zu einer Suspension von 10,62 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-amino-3-brommethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd-hydrobromid in 80 ml Methylenchlorid, die 15 ml Propylenoxyd enthielten, bei 0 C gefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 20°C anstieg und die Suspension sich klärte. Die erhaltene gelbe Lösung wurde mit 50 ml einer 2,5%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlosung und dann mit 50 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, worauf die Lösung getrocknet und zu einem gelben Öl verdampft wurde. Dieses Material, in 20 ml Äthylacetat, wurde tropfenweise zu gerührtem Petroläther vom Kp. 40 bis 60 C gefügt, um einen gummiartigen Niederschlag zu erhalten. Das Überstehende wurde abdekantiert, und das Gummi wurde auf einer Kieselgel-Säule chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid, enthaltend 0 bis 10 % Aceton, eluiert wurde. Die Eluatfraktionen, die das Hauptprodukt enthielten, wurden kombiniert und zu einem Schaum eingedampft. Beim Triturieren mit Cyclohexan wurde das Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-3-brommethyl-7-[2-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxyd (syn-Isomeres) als schwachgelbes mikro-· kristallines Pulver erhalten (13,61 g, 90 %); [a]_D - 22° . (c 1,0, DMSO); \_mav (EtOH) 281 nm (£ = 22 200); γ» _v (CHBro) 1800 cm~ (ß-Lactam); die r(dg DMSO)-Werte umfassen 1,26 (d, J 8 Hz, NH), 3,86 (dd, J 4 und 8 Hz, 7-H), 851 [s, C(CH₃)₂] und 8,61 [s, C(CH₃J₃].

509827/ 09A6

O «D OO

. ty;

(x) H

-CONH "

H S

Tabelle VIII

	. Rq	P	Salz	(DMSO)	λ ran max, (pH 6 Puffer)	CO2H	ε	β-Lactam. ν cm max, (Nuiol)
Bei spiel Nr.		CONH2	Trifluor- acetat	-57,5°	267	21,600	1775
5$	\j \ VjIi ty J η	0H2 1C=J	Trifluor- acetat	-43,5°	244 277	14,800 18.200	1784
60	;c(cH3)2	CH S<@	Trifluor - acetat	-14°	277	21,500	1782
61	;c(cH )		T.rifluor- acetat	-58°	257	22,200	1780
62

Tabelle VIII (Fortsetzung)

O CD GO

-P-CO

	τ-Werte	* in d,-DMSO bei 100 MHz D	8,55 '
' Bei- . · spiel Nr.	χ.	y.	8,54
59 ... .	0,38	4,11	8,53
60	0,4 .	4,14	8,55
61	0,40	4,14
62	0,29	4,05

Werte für das Trifluoracetatsalz

Tabelle VIII (Fortsetzung)

cn CD CD OO »Ό

CD CO

CD

Bei spiel Nr.	C(CH3)2	P	Salz	C«]D (DMSO)	λ run max, (pH 6 Puffer)	ε	ß-L.actam.. ν cm max,
							(Nujol)
	C(CH )2	+•Ν 3
63		CH2NO)	Trifluor-	-79°	225,5	16.100	1778
		acetat		271	18.400
64	CH9NON-CH,	Trifluor-	-32°	274	18.100	1773
		acetat

O O

■CD CD

Tabelle VIII (Fortsetzung)

cn

CO OO

O CD -C-CJ)

Beispiel Nr.	τ-werte* in dg-DMSO bei lOOMHz	y	8,50 8,53
63 64	X	4,12 4,11
0,38 0,40

*" Werte für das Trifluoracetatsalz

Beispiel 65

(6R,7R)-3-(Benzotriazol-1-y!methyl)-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino )-2- (fur-2-yl )-acetamido]-ceph-3-em-4--cärbonsäure (syn-Isomeres)

1,51 g Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-brommethyl-7-[2-(2-tert.-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3~em-4-carboxylat-l~oxyd (syn-Isomeres) in 3 ml N,N-Ditn ethyl form am id wurden 4 Tage lang mit 480 mg Benzotriazol gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und dann zweimal mit 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Lösung wurde dann getrocknet und verdampft, und das Hauptprodukt wurde aus dem Rückstand durch Saulenchromatogrpahie auf Kieselgel mit Chloroform, daß 0 bis 10 - VoI./Vol.-% Aceton enthielt, als Eluierungsmittel isoliert. Dieses Material (700 mg) in 2 ml N,N-Dimethylformamid mit 665 mg Kaliumjodid wurde bei -10°C mit 0,14 ml Acetylchlorid behandelt. Die Suspension wurde 1,25 Stunden gerührt und langsam auf 0 C erwärmen gelassen, und sie wurde dann tropfenweise zu 40 ml Wasser gefügt, die 0,5 g Natriummetabisulfit enthielten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid, das 0 bis 3 Vol./vol.-% Aceton enthielt, eluiert wurde.

Der so erhaltene Diester (520 mg) wurde zusammen mit 0,5 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure 1 Stunde bei 25°C behandelt. Die Lösung wurde dann tropfenweise unter Rühren zu 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbxcarbonatlosung und 25 g Eis gefügt. Die Mischung wurde gerührt, wonach Äthylacetat zugegeben wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und unter Äthylacetat auf einen p„-Wert von 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit mehr Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Kxtrakte wurden getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das tropfenweise zu gerührten Petroläther vom Kp. 40 bis 60 C zugegeben wurde. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei die Titel-

509827/0946

Dicarbonsäure als weißes Pulyer erhalten wurde (350 mg, 31 %); [a]_n + 37° (c 1,02, DMSO); \_m=v (p„ 6 Phosphatpuffer) 269 nm (6 = 23 600); >? (Nujol) 1V80 cm" (ß-Lactam); die t(d₆-DMSO)-Werte umfassen 0,40 (d, J 8 Hz, WH), 4,11 (dd, J 5 und' 8 Hz, 7-H_-) und 8,53 [s, C(CH₃)₂J.

Beispiel 66

Die in Tabelle IX aufgeführte Verbindung wurde aus dem entsprechenden Nucleophil unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 65 hergestellt-

509827/0946

<U

Λ id

β-L ac tarn.. ν cm max, (Nujol)	1780 .
ω	18,100
(U Β?.	ZLZ
Q t/3 ι—> S Ö O	ο
cd	I
	CM K O
CM Pi	CM O CJ * \
Bei spiel Nr.	%Λ Co

509827/0946

τ-Werte in dc -DMSO bei 100 MHz	er	m OO
	4,11
X	O
Bei spiel Nr.	vO VO

509827/0946

2A60537

Beispiel 67

Pivaloyloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethy1-T-[2-carboxymethoxyiroino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Eine gerührte Lösung von 8,50 g Natrium-(6R,■/RX-S-icarbamoyloxymethyl-y-[2-tert.—butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph—3—em-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 100 ml Dimethylformamid wurde mit 4,68 ml Chlormethylpivalat behandelt. Die Lösung wurde 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit dem Äthylacetat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Salzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und wurden dann getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde langsam zu 1,5 1 gerührtem Petroläther vom Kp. 40 bis 6O°C gefügt und der Niederschlag gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 8,32 g einer Mischung aus dem tert.-Bütylester der Titelverbindung und ihrem /\ -Analogon erhalten wurde (A 'Ά -Verhältnis~3:2, NMR-spektroskopische Ermittlung).

8,1 g dieser Isomerenmischung, gelost in 75 ml Methylenchlorid, wurden auf —40 C abgekühlt und gerührt, während tropfenweise 2,41 g m-Chlorperbenzoesäure in 65 ml Methylenchlorid zugegeben wurden. Die Lösung wurde 1,25 Stunden bei -40°C gerührt, und es wurden weitere 1,2 g m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zugegeben. Nach dem Rühren während weiterer 40 Minuten wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und einer Salzlösung verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 9,77 g eines gelben Schaums verdampft. Dieser wurde mit Äther verrieben, und es wurde ein gelber Feststoff abfiltriert, der mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um 7,27 g des 1-Oxyds der Titelverbindung zu erhalten.

509827/0946

Eine Lösung von 7,07 g dieses Sulfoxyds und 14,34 g Kaliumiodid in 100 ml Dimethylformamid wurde von einem Salz-Eis-Bad umgeben und während der Zugabe von 3,08 ml Acetylchlorid in 15 ml Dimethylformamid gerührt. Die Lösung wurde 3,5 Stunden gerührt, und es wurden weitere 1,54 ml Acetylchlorid in Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und zwischen einer Natriummetabisulfitlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriummetabisulfitlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet und auf ein kleines Volumen verdampft. Die erhaltene Lösung wurde langsam zu überschüssigem gerührten Petroläther vom Kp. 40 bis 60°C zugegeben, und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 7 g Pivaloyloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]- ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhalten wurden; λ

max .

(EtOH) 277 nm (S= 16 540); λ> _v (Nujol) 1782 (ß-Lactam), 1740 und 1720 cm (CONH₂); die . (dg-DMSO)-Werte umfassen 0,25 (d, NH_), 3,40 (s, NH_₂) und 8,8 [s, C(CH₃J₃].

Der vorstehende Diester (1,0 g) wurde in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst, und diese Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und einer Natriumbicarbonatlösung verteilt, und die organische Schicht wurde erneut mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die kombinierten wäßrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines Öls verdampft. Dieses wurde in einem kleinen Äthylacetat-Volumen gelöst und langsam zu überschüssigem gerührten Petroläther vom Kp. 40 bis 6O⁰C zugegeben. Der grau-weiße Niederschlag wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,645 g des Titel-Esters erhalten wurden; λ

>t ΠΙ 3.X ·

(EtOH) 278 nm ( £= 16 900); \? (Nujol) 1778 cm" (ß-Lactam>; die r(d₆-DMS0)-Werte umfassen 0,25 (d, NH_), 2,16, 3,26, 3,38 (Fur-2-yl-Protonen) und 4,10 (dd, 7-H_).

509 827/0946

Das Natriumsalz-Ausgangsmaterial für das vorstehende Verfahren wurde wie folgt hergestellt:

2,58 ml Triäthylamin und 2 Tropfen Dimethylformamid wurden zu einer Lösung von 5 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) in 200 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Die gerührte Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurden 1,58 ml Oxalylchlorid zugegeben. Die
Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann verdampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Aceton suspendiert und innerhalb einer halben Stunde zu einer gerührten eiskalten Lösung von 5,08 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure
in 150 ml Aceton und 300 ml Wasser, das 3,74 g Natriumbicarbonat enthielt, gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und zur Entfernung von Aceton verdampft. Der wäßrige Rückstand wurde unter Äther auf einen p„-Wert von 1,8 unter
Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
und die Schichten wurden getrennt.

Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Äther extrahiert, und
die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei die (6R,7R)-3-Carb— amoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl )-acetamido]-ceph-3-em-carbonsäure (syn-Isomeres) erhalten wurde; \_m=v (p„ 6 Phosphatpuffer) 274,5 nm (ε= 17 520);

V (CHBr-.) 1785 (ß-Lactam), 1686 und 1530 cm (CONH); max. ό ⁷

die tf(d₆-DMSO)-Werte umfassen 0,29 (d, NH), 4,19 (dd, 7-H_) und 4,79 (d, 6-H).

Eine gerührte Lösung von 9,02 g der vorstehenden Säure in 40 ml Aceton wurde mit einer Lösung von 2,86 g Natrium-2-äthylhexanoat in 40 ml Aceton behandel. Die erhaltene Lösung wurde langsam zu 1600 ml gerührtem Petroläther vom Kp. 40 bis 60 C zugegeben, und der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei das Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamidoJ-ceph-S-em-A-carboxylat (syn-Isomeres) (8,71 g )
erhalten wurde; X_m=v (p„ 6 Puffer) 274,5 nm (&= 17 650);

509827/0946

^m _v (Nujol) 1755 (ß-Lactam) und 1608 cm"¹ (CO₀-): die

T(d_g-DMS0)-Werte umfassen 0,4 (d, NH), 4,4 (dd, 7-H) und 4,98 (d, 6-H). . ■

Beispiel 68

(IS,6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino 2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-l-oxyd (syn-Isomeres)

a) Eine Lösung von 1,21 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres in 25 ml Pyridin und 1 ml Wasser wurde bei -45°C mit 0,3 ml tert.-Butyl-hypochlorit behandelt, wobei heftig gerührt wurde. Nach 2 Minuten wurde 1 ml 2n-Schweflige Saure zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde sofort in 100 ml einer 20-Vol./Vo3.-%-igen wäßrigen Phosphorsäurelösung gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit 0,5n-Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml), einerwäßrigen Natriumbicarbonatlosung (50 ml> und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf präparativen Siliciumdioxydgel-Platten chromatographiert unter Verwendung von Äthylacetat:Petroläther vom Kp. 60 bis 80°C im Verhältnis von 4:1 als Eluierungsmittel. Die langsamer laufende Bande wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei 505 mg des Di-tert.-butylesters der Titelverbindung erhalten wurden; \> (Nujol) 1798 (ß-Lactan), 1738, 1727, 1715 (Acetat und CO₂.tBu), 1680 und 1542 cm" (CONH); die r(DMS0-dg)-Werte umfassen 0,28 (d, J -8 Hz, NH), 4,19 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H), 5,02 (d J 5 Hz, 6-H), 5,71 und 6,38 (ABq, J 18 Hz, 2-H).

0,38 g des Di-tert.-butylesters in 5 ml Trifluoressigsäure, die einige Tropfen Anisol enthielt, wurden 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem roten Öl konzentriert, mit 2 ml Äthylacetat verdünnt und tropfenweise zu heftig gerührtem Petroläther vom Kp. 60 bis 80°C (50 ml) zugegeben. Der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit 5 ml Äther gewaschen und getrocknet, wobei 185 mg (60 %) der Titel-

509827/0946

Säure erhalten wurden; \_m=v (Äthanol) 276 nm (t = 16 600):

(Nujol) 1790 (ß-Lactam), 1730 (Acetat), 1720 (CO₀H), 1680 und 1523 (CONH) und 1040 cm (S —Y 0); die (DMSO-dg)-Werte umfassen 0,21 (d, J 8 Hz, NH), 4,17 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H), 5,01 (d, J 5 Hz, 6-H_), 5,71 und 6,32 (ABq, J 18 Hz, 2-H), 8,49 [s, C(CH₃)₂].

Das Ausgangsmaterial für das vorstehende Oxydationsverfahren wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 1,05 g tert.-Butyl-(6R,7R)-7-Amino-3-acetoxymethylceph-3-ein-4-carboxylat in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 0,99 g 2-(2-tert.-Butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) und 0,69 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Trockenem Methylenchlorid gefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt- Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Säule mit Siliciumdioxydgel (MFC, 2 χ 20 cm, Teilchengröße 0,149 bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)] unter Verwendung von Äthylacetat:Petroläther vom Kp. 60 bis 80°C im Verhältnis von 1:1 als Eluierungsmittel geleitet. Die Kombination der geeigneten Fraktionen, dünnschichtchromatographisch bestimmt, ergab 1,29 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-di-tert.-butylester (syn-Isomeres) ; ν_m ■ (CHBr.,) 1776 (ß-Lactam), 1725, 1712 (Acetat und C0₂-tBu), 1678 und 1512 cm (CONH); die X (CDCl₃)-Werte umfassen 1,90 (d, J 8 Hz , NH), 4,08 (dd, J 5 und 8 Hz, 7-H) und 4,98 (d, J 5 Hz, 6-H).

Beispiel A

Dieses Beispiel veranschaulicht die Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

509827/0946

- Ill -

Trockenes Pulver für Injektionen

Steriles Dinatriumsalz von (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(lcarboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) wird in Glasfläschchen gefüllt,' wobei der Gehalt eines jeden Behälters an Antibiotikum nach Wunsch 500 mg oder 1,00 g beträgt. Das Einfüllen erfolgt unter aseptischen Bedingungen unter einem Stickstoffteppich. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummischeiben oder Stopfen, die durch Aluminiumdichtringe an Ort und Stelle gehalten werden, verschlossen, wodurch ein Gasaustausch oder .das Eindringen von Mikroorganismen verhindert wird. Das Produkt kann mit Wasser oder einem anderen geeigneten sterilen Vehikel kurz vor der Verabreichung für Injektionen rekonstituiert bzw. wieder angemacht werden.

509827/0946

Claims (1)

1. - 112 Patentansprüche

   1. 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäure-Antibiotika und deren nicht-toxische Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß die 7ß-Acylamido-Gruppe die Formel

   R.C.CO.NH-

   'ra'

   .C.(CH«V .COOH

   |, £· Xl

   aufweist, worin

   R Thienyl oder Furyl darstellt,

   R^a und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden unter Wasserstoff, C^,- bis C,-Alkyi, C₂- bis C₄-Alkenyl, C₃- bis C_?-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, Cpbis Cg-Alkoxycarbonyl und Cyano oder R^a und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom,, an das sie gebunden sind, einen C^- bis C^-Cycloalkyliden- oder -Cycloalkenyliden-Rest bilden und

   m und η jeweils die Zahlen 0 oder 1 derart darstellen, daß die Summe aus m und η 0 oder 1 ist,

   wobei die Verbindungen syn-Isomere sind oder als Mischungen der syn- und anti-Isomeren vorliegen, die mindestens 90 % des syn-Isomeren enthalten.

   2« Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das syn-Isomere im wesentlichen frei vom anti-Isomeren ist.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 der allgemeinen Formel

   509827/0 9 46

   R.C.CO.NH-

   (ID

   COOH ...

   '.(CH₀). C.(CH_) .COOH 2 m ^ 2 η

   worin R, R^a, R , in und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und P ausgewählt wird unter

   a) Wasserstoff, .

   b) Halogen,

   c) einem Rest der Formel

   1 ' P

   worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden unter Wasserstoff, Carboxy, Cyano, Cp- bis C^-Alkoxycarbonyl, C,,- bis Cg-Alkyl, C₅- bis Cy-Cycloalkyl, Phenyl-C^- bis C₄~alkyl und Cg- bis C^2~^mon°- oder bicyclischem carbocyclischen Aryl, und

   d) einem Rest der Formel

   -CH₂Y

   worin Y ausgewählt wird unter

   i) dem Rest eines Stickstoff-Nucleophils, das ein TrI-(C^- bis Cg-alkyl)-amin oder ein heterocyclisch es tertiäres Amin ist,

   ii) Azido,

   iii) Amino, -

   iv) Acylamido, "

   509827/09A6

   ν) einem Derivat, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung, worin Y Azido darstellt, mit einem acetylenischen, äthylenischen oder Cyano-Dipolarophil,

   vi) einem Rest der Formel

   R¹⁰ 'ι

   C. CO. R¹²

   10 11
   worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt werden unter Wasserstoff; Cyano; niedrig-Alkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eins oder mehrere von Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Carboxy; niedrig-Alkoxycarbonyl; Mono- oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyl; niedrig-Alkylcarbonyl; Aryl-nied-

   12 rig-alkyl; und C₅- und Cg-Cycloalkyl; und R ausgewählt wird unter Wasserstoff; niedrig-Alkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Aryl-niedrig-alkyl; und Cj-- und Cg-Cycloalkyl;

   vii) dem Rest eines Schwefel-Nucleophils, welches

   ein Thioharnstoff, wie Dithiocarbamat, Thioamid, Thiosulfat, eine Thiosäure oder Ditniosäure ist,

   viii) einem Rest der Formel

   -S(O)_nR¹³

   13
   worin R einen niedrig-Alkyl-, niedrig-Cycloalkyl-, Phenyl-niedrig-alkyl-, C_g- bis C^ oder bicyclischen carbocyclischen Aryl- oder

   heterocyclischen Rest darstellt und η die Zahlen 0, 1 oder 2 darstellt,

   509827/094 6

   ix) einem Rest der Formel

   15 -OR

   worin R Wasserstoff, einen niedrig-Alkyl-, niedrig- Alkenyl-, niedrig-Alkinyl-, niedrig-Cycloalkyl-,

   niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl-, Aryl-, Aryl-niedrig-alkyl-, heterocyclischen, heterocyclisch-niedrig-Alkyl-Rest oder jeglichen der vorstehenden Reste bedeutet, der durch eines oder mehrere, ausgewählt unter niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino, niedrig-Alkylamino und Acylamino, substituiert sein kann,

   x) einem Rest der Formel

   -O.CO.R¹⁶ .

   worin R ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cs,- bis C₇-Alkyl, das durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann oder durch Cyano, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl, Halogen oder Amino substituiert sein kann; Cp- bis C₇- · Alkenyl, welches durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen'sein kann; niedrig-Cycloalkyl; carbocyclxschem oder heterocyclisch em Aryl, welches durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkylthio substituiert sein kann; niedrig-Cycloalkyl—C.-bis C₄-alkyl; und carbocyclxschem oder heterocyclischen! Aryl-C^- bis C₄-alkyl, und

   xi) einem Rest der Formel . "

   -O.CO^A R¹⁷

   17
   worin R Wasserstoff darstellt oder einen Rest, wie er vorstehend für R definiert wurde, und A für >0, >S oder >NH steht,

   -. 5 09827/0946-

   - 116 sowie deren nicht-toxische Derivate.

   4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß P ein Rest der Formel

   -CH₂Y <

   ist, worin Y den Rest eines Stickstoff-Nucleophils darstellt, der ein Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Purin, Benzotriazol oder jegliche dieser Verbindungen umfaßt, die durch eine oder mehrere niedrig-Alkyl-, Cg- bis C₁₂-^1110110- oder bicyclische carbocyclische Aryl-, Phenyl-niedrig-alkyl-, niedrig-Alkoxymethyl-, Acyloxymethyl-, Formyl-, Acyloxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Carboxy-niedrig-alkyl—, SuIfο-, niedrig-Alkoxy-, Phenoxy-, Phenyl-niedrig-alkoxy-, niedrig-Alkylthio-, Phenylthio-, Phenyl-niedrigalkylthio-, Cyano-, Hydroxy-, Carbamoyl-, N-Mono-(niedrig-alkyl)-carbamoyl-, N,N-Di-(niedrig-alkyl)-carbamoyl-, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-carbamoyl- oder Carbamoyl-niedrig-alkyl-Gruppen substituiert sind.

   5. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß P ein Rest der Formel

   -CH₂Y ist, worin Y einen Rest

   -SR¹⁴

   14
   darstellt, worin R ein Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Trxazolopyrxdyl- oder Purinyl-Rest ist.

   6. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß P eine Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethyl-Gruppe ist.

   50 98 27/0946

   7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen

   Formel

   (III)

   COOH

   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl darstellt und R Wasserstoff,, Carboxy oder einen Rest, wie er für R^c definiert wurde, darstellt, oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyliden-, Cyclopentylideri- oder Cyclohexyliden-Rest bilden und W ausgewählt wird unter

   i) Wasserstoff,

   ii) Acetoxymethyl,

   iii) Benzoyloxymethyl,

   iv) Carbamoyloxymethyl,

   v) N-Methylcarbamoyloxymethyl,

   vi) einer Gruppe der Formel

   -CH=CHR²

   worin R Cyano, Carboxy oder C^- bis Cc-Alkoxycarbonyl darstellt, _ .

   vii) einem Rest der Formel

   -CH₂G

   worin G den Rest eines Stickstoff-Nucleophils, ausgewählt unter Verbindungen der Formel -

   O-

   509827/0946

   worin R Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxymethyl oder Sulfo darstellt, und Pyridazin bedeutet,

   viii) Azidomethyl und

   ix) einem Rest der Formel

   -CH₂SR^W

   worin R einen Pyridyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadiazolyl-Rest oder ein niedrig-Alkyl- oder Phenylsubstituiertes Analogon eines solchen Restes darstellt,

   und deren nicht-toxische Derivate.

   8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß W ein Rest der Formel

   -CH₂SR^W ·

   ist, worin R^w N-Methylpyrid-2-yl, l-Methyltetrazol-5-yl oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl darstellt.

   9. Verbindungen gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R kein Wasserstoff ist.

   10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel

   R.C.CO.NH-

   J Kf J T.T

   (IV)

   .(CH ) .COOH COOH 2 P

   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, W wie in Anspruch 7 definiert ist und ρ 1 oder 2 darstellt, und deren nicht-toxische Derivate.

   509 8 2 7/0946

   11. Verbindungen gemäß Anspruch 10, worin W einen Rest wie in Anspruch 8 definiert bedeutet.

   12. (6R,7R)-7-[2-(2-Carböxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido J-S-pyridiniummethylceph-S-eni-^carbonsäure

   (syn-Isomeres).

   13. (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl )-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   14. (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[ 2-(2-carboxyprop-2—yloxyimino)-2-fur-2-yl )-acetamido]-ceph-3-ern-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   15. (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetatnido]-3-(trans-2-itiethoxycarbonylvinyl)-ceph-3—em-4-· carbonsäure (syn-Isomeres). ·

   16. (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridaziniummethylceph-3—em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   17. (6R,7R)-7-[2-(2-Carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   18. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres). ,

   19. (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-pyridiniummethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   20. (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)—acetamido]-3-(trans-2-carboxyvinyl)—ceph-3—em—4—carbonsäure (syn-Isomeres).

   5098 27/ 0 94 6

   21. (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   22. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclopent-lyloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   23. (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclopent-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   24. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxybut-3-enyloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-ein-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   25. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(i_carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   26. (6R,7R)-7-[2-(l-Carboxycyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)—acetamido]-3-pyridiniummethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   7. (6R,7R)-7-[2-(1-Carboxycyclobut-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamdiö]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   28. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(l-carboxycyclobut-lyloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon- säure (syn-Isomeres).

   29. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(l-carboxypropoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   30. (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(3-carboxypent-3-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   509827/09 46

   31.-(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyirnino)-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-* Isomeres).

   32. (6R,7R)-3-AcetoxyrnethYl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetarnido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   33. (6R,7R)-3-Azidomethyl-7-[2-carboxymethoxyiinino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

   ο"

   34. (6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiometh.yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isoraeres).

   35. (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyirnino-2-(fur-2-yl)-acetainido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Iso-

   raeres).

   36. (6R,7R)-7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure ( syn-Isorneres ) .

   7. Die Natrium- und Kaliumsalze der Säuren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche.

   38. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel

   R. C. CO. NH-

   (I) COOH

   O.(CH₂)_m._C.(CH₂)_n.COOK

   5 D9827/0946

   R Thienyl oder Furyl darstellt,

   R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C.- bis C.-Alkyl, C₂- bis C₄-Alkenyl, C₃- bis Cy-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C₂- bis C₅-AIkoxycarbonyl und Cyano, oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃- bis C^-Cycloalkyliden- oder -Cycloalkenyliden-Rest bilden,

   m und η jeweils die Zahlen O oder 1 derart darstellen, daß sie Summe aus m und η O oder 1 ist, und

   Z eine Gruppe darstellt, in der 2 Kohlenstoff-

   atome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung derart miteinander verbinden, daß die Verbindung eine /\ -Unsättigung aufweist,

   oder eines nicht-toxischen Derivats davon, wobei die Verbindung ein syn-Isomeres ist oder als Mischung der syn- und anti-Isomeren vorliegt, die mindestens 90 % des syn-Isomeren enthält, dadurch gekennzeichnet, daß.man entweder

   A) eine Verbindung der Formel

   » B

   (V)

   0OR

   19 worin B >S oder >S—> 0 darstellt, R Wasserstoff oder eine Carboxyl blockierende Gruppe darstellt und Z¹ eine Gruppe ist, in der 2 Kohlenstoffatome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung derart verbin-

   /2 λ 3 den, daß die Verbindung eine /\ — oder /N₁ -Unsättigung

   509827/09 46

   aufweist, oder ein Säureadditionssalz davon oder ein N-Silylderivat davon mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure der Formel

   R.C.COOH

   N · R^a ·

   0.(CH₀).C.(CH₀) .COOR ^u

   ₀).C

   it

   ₀)

   (VI)

   entspricht, worin R, R^a, R , m und η die vorstehenden Bedeutungen haben und R eine Carboxyl blockierende Gruppe darstellt, kondensiert; oder

   B), wenn Z in der Formel I die Gruppe

   darstellt, worin Y den Rest eines Nucleophils oder ein Derivat des Restes eines Nucleophils darstellt, eine Verbindung der Formel

   (VII)

   worin B, R, R , R , m und η die vorstehenden Bedeutungen

   19

   haben, jedes R unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxyl blockierende Gruppe darstellt, Y¹ einenersetzbaren Rest eines Nucleophils darstellt und die unterbrochene Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen überbrückt, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- öder Ceph-3-em-Verbindung ist, mit einem Nucleophil umsetzt; wonach

   509827/0946

   man, falls notwendig und/oder erwünscht, in jedem Fall
   jegliche der folgenden Reaktionen C) in einer geeigneten Sequenz bzw. Reihenfolge durchführt, nämlich

   i) Umwandlung eines /\ -Isomeren in das gewünschte
   -Isomere,

   ii) Reduktion einer Verbindung, worin B >S >O bedeutet, um eine Verbindung zu bilden, worin B >S
   bedeutet,

   iii) Reduktion einer 3-Azidomethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Aminoraethyl-Verbindung,

   iv) Acylierung einer 3-Aminomethyl-Verbindung zur BiI-. dung einer 3-Acylaminomethyl-Verbindung,

   v) Reaktion einer 3-Azidomethyl-Verbindung mit einem

   Dipolarophil zur Bildung einer Verbindung mit einem Polyazolring, der an das Kohlenstoffatom in 3-Stellung über eine Methylengruppe geknüpft ist,

   vi) Entacylierung einer 3-Acyloxymethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung,

   .:-.." vii) Acylierung einer 3—Hydroxymethyi-Verbindung zur Bildung einer 3-Acyloxymethyl-Verbindung,

   viii) Carbamoylierung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung zur Bildung einer unsubstituierten oder substituierten 3-Carbamoyloxymethyl-Verbindung und

   ix)' Entfernung von Carboxyl blockierenden Gruppen,

   und man schließlich D) die gewünschte Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches Derivat davon, gegebenenfalls nach Trennung der Isomeren, gewinnt.

   39. Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß eine' Verbindung (V) oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon mit einem Säurehalogenid, das der
   Säure (VI) entspricht, kondensiert wird.

   9827/0946

   40. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet,daß die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird, das ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran umfaßt.

   41. Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (V) oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon mit einer Säure (VI) in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert wird, das ein Carbodiimid, Carbonyldiimidazol oder ein Isoxazoliniumsalz umfaßt. ,_"■.·! ■■

   42. Antibiotische Verbindungen gemäß Anspruch 1, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 38 bis 41.

   43. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine antibiotische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 7 oder 42 in einer für die Human- oder Veterinär-Medizin ange-. paßten Form.

   44. Säuren der Formel VI gemäß Anspruch 38 und davon abgeleitete Acylierungsmittel.

   45. Verbindungen der allgemeinen Formel

   R.G.CO..NH

   (XII) N

   '0.(CH ) .C(CHj .COOR²⁰ 2 m ι 2 η

   worin R, R^a, R , R²⁰, Z, m und η die in Anspruch 38 angegebenen Bedeutungen haben.

   509827/0946