CH647784A5 - Cephalosporinantibiotika. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen der nachfolgenden Formel I mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.

Die Cephalosporinverbindungen in der vorliegenden Beschreibung sind bezeichnet unter Bezugnahme auf

45 «Cepham», gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962,84,3400, wobei der Ausdruck «Cephem» sich auf die Basis-Cepham-struktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Die Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Men-50 sehen und Tieren verursacht werden, in weitem Umfang verwendet und sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht sind, welche gegenüber anderen Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind und bei der Behandlung von Penicillin-emp-55 findlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Organismen aufweist und es wurde eine beträchtliche Forschungsarbeit auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von fio Breitband-Cephalosporinantibiotika verwendet.

So ist z.B. in dem britischen Patent 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika mit einer 7ß-(a-ver-ätherten-Oxyimino)-acylamidogruppe, wobei die Oxyimino-gruppe die syn-Konfiguration hat, beschrieben. Diese Klasse 65 von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegenüber einer Reihe von grampositiven und gram-negativen Organismen gekennzeichnet, wobei gleichzeitig eine besonders hohe Stabilität für ß-Lacta-

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masen, welche durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden, besteht.

Die Auffindung dieser Klasse von Verbindungen hat die weitere Forschung auf diesem Gebiet angeregt bei Versuchen, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegenüber besonderen Klassen von Organismen, besonders gram-negativen Organismen.

Beispielsweise sind in dem britischen Patent 1 496 757 Cephalosporinantibiotika mit einer 7ß-Acylamidogruppe der Formel A

R.C.CO.NH-

11

N RA (A)

\ I

0.(CH2)mC(CH2)nC00H

I

RB

beschrieben (worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe ist; RA und RB können stark variieren und kann beispielsweise Ci-4-Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyli-dengruppe bilden und m und n sind jeweils Null oder 1 derart, dass die Summe von m und n Null oder 1 ist), wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90% des syn-Iso-meren, sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen Substituenten aus einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen eine besonders gute Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Organismen besitzen.

Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter Breitband-antibiotischer Aktivität und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen entwickelt. Derartige Entwicklungen umfassten nicht nur Variationen in der 7ß-Acylamidogruppe der Formel A, sondern auch die Einführung von besonderen Gruppen in 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So sind in der südafrikanischen Patentbeschreibung

78/1870 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die 7ß-Acylamido-Seitenkette u.a. eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(gegebenenfalls substituiert-alkoximino)-acetamidogruppe ist. In diesen Verbindungen kann der Substituent in 3-Stel-s lung aus einer grossen Zahl von organischen Resten ausgewählt sein, umfassend u.a. eine Gruppe der FormeL-CHîR*, worin Rx der Rest eines Nukleophils sein kann und in der Beschreibung sind zahlreiche Beispiele für derartige Nukleo-phile, einschliesslich der Stickstoff-Nukleophilen aufgezählt, io Die Beschreibung enthält auch unter zahlreichen anderen Beispielen Bezugnahmen auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyimino- oder Carboxycycloalkoxyimino-gruppe ist. In der südafrikanischen Patentbeschreibung ls 78/2168 sind in breitem Umfang Sulfoxidverbindungen, entsprechend den Sulfiden, welche in der letztgenannten Beschreibung beschrieben sind, offenbart.

In dem belgischen Patent 836 813 sind Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in Formel A 20 ersetzt sein kann beispielsweise durch 2-Aminothiazol-4-yl und die Oxyiminogruppe ist eine Hydroxyimino- oder blok-kierte Hydroxyiminogruppe. In derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch 25 irgendeinen, aus einer grossen Anzahl von dort beschriebenen Resten nukleophiler Verbindungen substituiert sein kann. Beispiele für derartige Reste umfassen Pyridinium-und substituierte Pyridinium-, Chinolinium-, Picolinium-. und Lutidiniumgruppen. In diesem Patent wird derartigen 30 Verbindungen, welche nur als Zwischenprodukte zur Herstellung von dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Wirksamkeit zugeschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass durch eine geeignete Auswahl einer kleinen Zahl von bestimmten Gruppen in 7ß-Stel-35 lung in Kombination mit einer N-Alkylpyrazoliummethyl-gruppe in 3-Stellung Verbindungen mit besonders guter Wirksamkeit (was weiter unten näher beschrieben ist) gegenüber einem weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können. 40 Die Erfindung betrifft Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel:

tjH2

w_

.c.co.nh

91

n

\

-n\©

n-

o.c.cooh

Ab-

cd worin Ra und Rb, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Ci-4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe, bedeuten, d.h. eine Methyl-, 60 Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe, und besonders eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyli-dengruppe, vorzugsweise eine C3-5-Cycloalkylidengruppe, bilden und R1 bedeutet eine Ci-4-Alkylgruppe, vorzugsweise 65 eine Methylgruppe, ihre nicht-toxischen Salze, ihre Solvate und ihre nicht-toxischen metabolisch labilen Ester.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind syn-Isomere.

Die syn-isomere Form wird definiert durch die Konfiguration der Gruppe

Ra

-O.C.COOH

I

Rb in Bezug auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell als

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nh,

s n wjl c.co.nh

" «

\ *

o.c.cooh angegeben. Es sei erwähnt, dass - da die erfindungsgemässen Verbindungen der geometrischen Isomerie fähig sind - eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfasst auch die Solvate, besonders die Hydrate, der Verbindungen der Formel I. Sie umfasst auch die Salze der Ester der Verbindungen der Formel I.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in tauto-meren Formen existieren (beispielsweise in Bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe) und es sei erwähnt, dass solche tau-tomeren Formen, z.B. die 2-Iminothiazolinylform, in den Bereich der Erfindung fallen. Weiterhin können die Verbindungen der obigen Formel I auch in alternativen zwitterionischen Formen existieren, beispielsweise worin die 4-Carbo-xylgruppe protoniert und die endständige Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Solche zwitterionischen Formen und Mischungen davon sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.

Es sei erwähnt, dass - falls Ra und Rb in Formel I verschiedene Ci-4-Alkylgruppen bedeuten, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfasst. Solche Verbindungen sind diastereoisomer und die Erfindung umfasst die individuellen Diastereoisomeren dieser Verbindungen sowie ihre Mischungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine Breit-band-antibiotische Wirksamkeit. Gegenüber gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität umfasst viele ß-Lactamase-erzeugende gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ß-Lactamasen, die durch eine Anzahl von grampositiven und gram-negativen Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine besonders hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen aufweisen, z.B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern von Enterobacteriaceae, (z.B. Stämmen von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence-Spezies, Proteus mirabilis und besonders Indol-positiven Proteus-Orga-nismen, wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich sehr günstig mit denjenigen der Aminoglykoside, wie Amikacin oder Gentamicin, vergleichen. Insbesondere trifft dies für ihre Aktivität gegen Stämme von verschiedenen Pseudomonas-Organismen zu, welche für viele existierende, im Handel erhältliche, antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Anders als die Aminoglykoside zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise eine niedrige Toxizität beim Menschen. Die Verwendung der Aminoglykoside in der Humantherapie wird beschränkt oder wird kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika. Die Cephalosporinantibiotika der vorliegenden Erfindung besitzen demnach grosse Vorteile gegenüber den Aminoglykosiden.

Die nicht-toxischen Salze, welche aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, umfassen s Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B. Lysin- und Arginin-salze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenäthylben-zylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäth-10 anolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nichttoxische Salze umfassen Säureadditionssalze, z.B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressig-säure. Die Salze können auch in Form von Resinaten sein, 15 welche mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder vernetzten! Polystyrol-divinylbenzol-copolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen, oder Sulfonsäure-gruppen, oder mit einem Harz, enthaltend Carboxylgruppen, z.B. ein Polyacrylsäureharz, gebildet sind. Lösliche Basendo salze (z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) von Verbindungen der Formel I können bei der therapeutischen Anwendung verwendet werden aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Wo jedoch unlösliche Salze der Verbindungen I bei einer beson-25 deren Anwendung gewünscht sind, z.B. zur Verwendung in Depotpräparaten, können deratige Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.

Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit Toluol-p-30 sulfonsäure und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der Verbindungen der Formel I, beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.

Die nicht-toxischen, metabolisch labilen Esterderivate, 35 welche aus der Stammverbindung der Formel I gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z.B. niedrig-Alkanoyloxymethyl- oder -äthylester, wie Acetoxymethyl-oder äthyl- oder Pivaloyloxymethylester. Die metabolisch labilen Ester werden in vivo in die Stamm-antibiotische-Ver-40 bindung der Formel I überführt.

Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung umfassen solche Verbindungen der Formel I, worin Ra und Rb beide Methylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyliden-45 grappe bilden. Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen umfassen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-car-boxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-50 l-ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-( 1 -carboxycyclo-but-1 -oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -yl-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, ihre nicht-toxischen Salze und ihre nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester. 55 Andere erfindungsgemässe Verbindungen umfassen solche, worin beispielsweise die Gruppen Ra, Rb und R1 die folgenden sind:

r«

rb r1

a) Alkylgruppen

-chs -C2H5

« -c2h5 -C2H5

-ch3 -chb

-ch3 -c2h5

-c2h5 -C2H5

-ch3

-CH3

-c2h5

-c2h5

-c2h5

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ra r»

r1

b) Cycloalkylidengruppen |

(Ra-CRb) I

Cyclopropyliden

-ch3

Cyclopentyliden

-ch3

Cyclopropyliden

-c2h5

Cyclobutyliden

-c2h5

Cyclopentyliden

-c2h5

Die oben beschriebenen Verbindungen können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstraktes und des Urinärtraktes, verwendet werden.

Gemäss der Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, oder der nicht-toxischen Salze geschaffen, das umfasst:

(A) die Acylierung einer Verbindung der Formel:

,1

R

i chfrf©

ß- ist oder eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder 5 p-Toluolsulfonsäure) oder eines N-Silylderivats davon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR2a in 4-Stellung, wobei R2a ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist, z.B. der Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphati-lo sehen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei der Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält) und mit einem assoziierten Anion A© wie einem Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, oder Trifluoracetation, mit einer ls Säure der Formel:

20

25

w n

, cooh

30

r r \ »

o.c.coor > '

(iii)

(ii)

35

worin Ra und Rb wie oben definiert sind; R2 eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet, z.B. wie für R2a beschrieben, und R3 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe, oder mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, oder worin R1 wie oben definiert ist und B >S oder >S-*0 a- oder (B) die Reaktion einer Verbindung der Formel:

r~

_ n \-/

-c.co.nh-

II

n

R

i

' 4-3. O.c.coor

1'

h

0

h

4

p

N. —

ch2x coor

(iv)

worin Ra, R\ R3 und B wie oben definiert sind; R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe sind; und X ist ein ersetzbarer Rest eines Nukleo-

ss phils, z.B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eines Salzes davon mit einem Alkylpyrazol der Formel:

(V)

worin R1 wie oben definiert ist, oder

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(C) Reaktion einer Verbindung der Formel:

A

wi

-c.co.nh »

n

\

R

1 4a o.c.coor

• (vi)

worin R% Rb, R3 und B wie oben definiert sind; und R4 und R4a in diesem Falle beide Carboxyl-blockierende Gruppen sind, mit einem alkylierenden Mittel, das zur Einführung des R'-Substituenten an den Pyrazolring dient; worauf bei Verwendung eines 4-Sulfoxids der Formel II, IV oder VI mit B = S-»0 als Ausgangsprodukt das erhaltene Sulfoxid durch Reduktion in die entsprechende Sulfidverbindung umgewandelt wird, allenfalls vorhandene Carboxyl-blockie-rende und/oder N-schützende Gruppen abgespaltet werden, wobei die zwei letzteren Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung eine Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz übergeführt wird.

Bei dem oben beschriebenen Verfahren (A) ist das Ausgangsmaterial der Formel II vorzugsweise eine Ceph-3-em-Verbindung. Acylierungsmittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können durch Umsetzung einer Säure III oder eines Salzes davon mit einem halo-genierenden Mittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionyl-chlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.

Wenn ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II verwendet wird, so wird dieses im allgemeinen mit einer Base vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel III oder einem entsprechenden Acylierungsmittel behandelt.

Die Acylierangen unter Verwendung der Säurehalogenide können in wässrigen oder nicht-wässrigen Reaktionsmedien, zweckmässig bei Temperaturen von —50 bis +50°C, vorzugsweise —20 bis +30°C, gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bewirkt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrig-1,2-Alky-lenoxide (z.B. Äthylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoffbinden.

Die Säuren der Formel III können selbst als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Acylierangen unter Verwendung der Säuren III werden wünschenswerterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Carbodiimids, wie N,N'-DicycIohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Car-bonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxa-

zoliumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat. 20 Die Acylierang kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der Säuren der Formel III durchgeführt werden, wie beispielsweise einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenameisen-25 säureester, wie einem niedrig-Alkylhaloformiat).

Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (beispielsweise Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfon-säuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden. 30 Ein aktivierter Ester kann zweckmässig in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1 -Hydroxy-benzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet sein.

35 Die Acylierangsreaktionen unter Verwendung der freien Säuren oder ihrer oben erwähnten amidbildenden Derivate werden wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, bewirkt.

40 Falls erwünscht, können die obigen Acylierangsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators, z.B. 4-Dimethylaminopy-ridin, durchgeführt werden.

Die Aminosäuren der Formel III und die entsprechenden Acylierungsmittel können, falls erwünscht, in Form ihrer 45 Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können beispielsweise die Säurechloride zweckmässig als ihre Hydrochloridsalze und die Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.

Bei dem obigen Verfahren (B) kann das Alkylpyrazol der so Formel V eine grosse Zahl von Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel IV ersetzen. Bis zu einem gewissen Grade steht die Leichtigkeit des Austausches zu dem pKa-Wert der Säure HX, von der der Substituent abgeleitet ist, in Beziehung. So neigen Atome oder Gruppen X, stammend 55 von starken Säuren, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen, welche von schwächeren Säuren stammen. Die Leichtigkeit des Austausches kann auch bis zu einem gewissen Grade von der Identität des Substituenten R' in der Verbindung der Formel V in 60 Beziehung stehen.

Der Austausch von X beim Verfahren (B) kann zweckmässig durch Aufrechterhaltung der Reaktanten in Lösung oder Suspension bewirkt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 30 Mol, z.B. 1 bis 15 Mol, 65 der Verbindung der Formel V in einem geeigneten Reaktionsmedium durchgeführt. Alternativ kann die Verbindung V selbst als Lösungsmittel verwendet werden.

Die nukleophilen Austauschreaktionen können zweck

9

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mässig an solchen Verbindungen der Formel IV durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, beispielsweise wie weiter unten erläutert ist.

Acyloxygruppen

Verbindungen der Formel IV, worin X eine Acetoxy-gruppe ist, sind zweckmässige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nukleophilen Austauschreaktion mit der Verbindung der Formel V. Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel IV, worin X der Rest einer substituierten Essigsäure, z.B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure, ist.

Austauschreaktionen an Verbindungen der Formel IV, welche X-Substituenten dieser Klasse besitzen, insbesondere wenn X eine Acetoxygruppe ist, können durch die Anwesenheit von Jodid- oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden.

Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Haloameisensäure, wie Chlorameisensäure, oder einer Car-baminsäure abgeleitet sein.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV, worin X eine Acetoxy- oder substituierte Acetoxygruppe bedeutet, ist es im allgemeinen erwünscht, dass die Gruppe R4 in Formel IV ein Wasserstoffatom ist und dass B >S bedeutet. In diesem Falle wird die Reaktion vorteilhaft in einem wässrigen Medium durchgeführt.

Unter wässrigen Bedingungen wird der pH-Wert der Reaktionslösung vorteilhaft im Bereich von 6 bis 8 gehalten, falls notwendig, durch Zugabe einer Base. Die Base ist zweckmässig ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -bicarbonat, wie Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel IV, worin X eine Acetoxygruppe ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 30 bis 110°C, vorzugsweise 50 bis 90°C, durchgeführt.

Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel IV, worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, kann durchgeführt werden, wie dies in dem britischen Patent 1 241 657 beschrieben ist.

Halogene

Verbindungen der Formel IV, worin X ein Chlor-, Bromoder Jodatom ist, können auch zweckmässig als Ausgangsmaterialien bei der nukleophilen Austauschreaktion mit der Verbindung der Formel V verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel IV in dieser Klasse,

kann B >S- >0 bedeuten und R4 kann eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeuten. Die Reaktion wird zweckmässig in einem nicht-wässrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorteilhaft polarer Natur, wie Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, z.B. Äthylacetat, Amide, z.B. Formamid oder N,N-Dimethylformamid oder Ketone, z.B. Aceton, umfasst. Andere geeignete organische Lösungsmittel sind des näheren im britischen Patent 1 326 531 beschrieben.

Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindungen der Formel IV durchgeführt werden, worin R4 und R4a Carboxyl-blockierende Gruppen sind, wird das Produkt als entsprechendes Halogenid gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterworfen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel IV, worin X ein Halogenatom wie oben beschrieben ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von —20° bis +60°C, vorzugsweise 0 bis +30°C durchgeführt.

Bei dem obigen Verfahren (C) wird die Verbindung der Formel VI vorteilhaft mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1 Y, worin Y eine abgehende Gruppe, wie ein Halogenatom (z.B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine Hydrocarbyl-sulfonatgruppe (z.B. Mesylat oder Tosylat) ist, oder R1 Y kann ein Dialkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, bedeuten. Jodmethan ist bevorzugt als Methylierungsmittel. Die Alkylie-5 rungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von 0 bis 60°C, vorteilhaft 20 bis 40°C durchgeführt. Wenn das alkylierende Mittel unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, wie im Falle von Methyljodid, so kann dieses selbst als Lösungsmittel dienen. Alternativ kann die io Reaktion zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, einem Amid, z.B. Dime-thylformamid, einem niedrigen Alkanol, z.B. Äthanol, einem niedrigen Dialkylketon, z.B. Aceton, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform 15 oder einem Ester, z.B. Äthylacetat, durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel VI, welche als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren (C) verwendet wird, kann beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV (wie oben definiert) mit Pyrazol in einer analogen Weise zu der 20 nukleophilen Austauschreaktion, welche in Bezug auf Verfahren (B) beschrieben ist, hergestellt werden.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, welche beispielsweise nicht reagiertes Nukleophil und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Ver-25 fahren, einschliesslich Umkristallisieren, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise durch Chromatographie an Ionenaus-tauschharze) oder makrovernetzte Harze abgetrennt werden.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B !>S^O 30 ist, so wird diese zum entsprechenden Sulfid reduziert, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxy-sulfoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt ist, wobei die Reduktion beispielsweise durch 35 Natriumdithionit oder Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen —20° bis 40 +50°C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Ester der Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit den geeigneten veresternden Mitteln, wie 45 einem Acyloxymethylhalogenid (z.B. Jodid), zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton und anschliessend - falls notwendig -durch Entfernung irgendwelcher schützender Gruppen.

Basensalze der Verbindungen der Formel I können so gebildet werden durch Reaktion einer Säure der Formel I mit einer geeigneten Base. So können beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze hergestellt werden unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthylhexanoats oder Hydrogencarbonats. Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Reak-55 jtion einer Verbindung der Formel I oder eines metabolisch labilen Esters davon mit der entsprechenden Säure.

Wenn eine Verbindung der Formel I als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere durch beispielsweise übliche Methoden, wie Kristallisation oder 60 Chromatographie, erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III und die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride vor-65 zugsweise in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen von syn-isomeren und den entsprechenden anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90% des syn-isomeren, verwendet.

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Säuren der Formel III (vorausgesetzt, dass Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht eine Cyclopropylidengruppe bilden) können hergestellt werden durch Verätherung einer Verbindung der Formel VII

r3

ä

<5 n

\ / 5 (vii) c.coor

Ii n

x0h

(worin R3 wie oben definiert ist und R5 eine Carboxyl-blok-kierende- Gruppe ist) durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

Ra

I

T.C.COOR2 (VIII)

I

Rb

(worin Ra, Rb und R2 wie oben definiert sind und T Halogen ist, wie Chlor, Brom oder Jod; Sulfat; oder Sulfonat, wie Tosylat) und anschliessend durch Entfernung der Carboxyl-blockierenden Gruppe R5.

Die Auftrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung bewirkt werden. Die Ver-ätherungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, z.b. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, und vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N-disubstituierten Amid, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyiminogruppe durch die Verätherungsreaktion im wesentlichen unverändert.

Die Reaktion soll in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel VII verwendet wird. Die Base sollte in genügender Menge verwendet werden, so dass die in Frage stehende Säure rasch neutralisiert wird.

Die Säuren der allgemeinen Formel III können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel IX

r3

A

\-=J-—CO.COOR5 (IX) .

(worin R3 und R5 wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel X

Ra

H2N.O.C.COOR2 (X)

I

Rb

(worin Ra, Rb und R2 wie oben definiert sind) und anschliessend durch Entfernung der Carboxyl-blockierenden Gruppe R5 und - falls notwendig - Auftrennung der syn- und anti-Isomeren hergestellt werden.

Die letztgenannte Reaktion ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Säuren der Formel III, worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylidengruppe bilden. In diesem Falle können die relevanten Verbindungen der Formel X in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch die Synthese, welche in dem belgischen Patent 866 422 für die Herstellung von tert-Butyl-l-amino-oxycyclopropancarbo-xylat beschrieben ist.

Die Säuren der Formel III können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und die Säureadditionssalze durch übliche Methoden beispielsweise wie oben beschrieben, überführt werden.

Wenn X ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) in Formel IV ist, so können die Ceph-3-em-Ausgangsverbin-dungen in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Halogenierung eines 7ß-geschützten-Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureester-lß-oxids, Entfernung der7ß-schüt-zenden Gruppe, Acylierung der entstandenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe, z.B. in einer analogen Weise zu dem obigen Verfahren (A) und anschliessend durch Reduktion der lß-Oxidgruppe später in der Reihenfolge. Dies ist in dem britischen Patent 1 326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-Ver-bindungen können nach der Methode der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 6 902 013 hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-

2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Brommethyl-ceph-2-em-Verbindung.

Wenn X in Formel IV eine Acetoxygruppe ist, so können derartige Ausgangsmaterialien hergestellt werden beispielsweise durch Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure, z.B. in analoger Weise zu dem obigen Verfahren (A). Verbindungen der Formel IV, worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können durch Acylierung der entsprechenden

3-Hydroxymethyl-Verbindungen hergestellt werden, welche beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxy-methyl-Verbindungen hergestellt wurden, z.B. wie dies u.a. in den britischen Patenten 1 474 519 und 1 531 212 beschrieben ist.

Verbindungen der Formel II können ebenfalls in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch nukleophilen Austausch einer entsprechenden 3-Acyloxymethyl- oder 3-Halomethyl-Verbindung mit einem Alkylpyrazol.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II umfasst die Entfernung der Schutzgruppe der entsprechenden geschützten 7ß-Aminoverbindung in üblicher Weise, z.B. unter Verwendung von PCls. Es sei erwähnt, dass Verbindungen der Formel II neu sind und ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellen.

Es sei erwähnt, dass in einigen der obigen Umwandlungen es notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der in Frage stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es notwendig sein, während irgendwelcher oben erwähnter Reaktionsfolgen, die NH2-Gruppe des Aminothiazolylteils zu schützen, beispielsweise durch Tritylierüng, Acylierung (z.B. Chloracetylierung), Pro-tonierung oder eine andere übliche Methode. Die schützende Gruppe kann nachher in irgendeiner geeigneten Weise entfernt werden, welche nicht die Aufspaltung der gewünschten Verbindung verursacht, z.B. im Falle einer Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, wie Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure

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oder Trifluoressigsäure oder durch Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Mischungen solcher Säuren, zweckmässig in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Carboxyl-blockierende Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge zweckmässig im letzten Stadium, leicht abgespalten werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, biologisch annehmbare, metabolisch labile Carboxyl-blockierende Gruppen zu verwenden, wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Acet-oxymethyl- oder äthylgruppen und Pivaloyloxymethyl-gruppen) und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein biologisch annehmbares Esterderivat der Verbindung der Formel I zu ergeben.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind in der Fachwelt bekannt und eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent 1 399 086 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxy-carbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; tert-Butoxycarbonyl; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl. Carboxyl-blockierende Gruppe(n) können durch irgendeine der geeigneten Methoden, welche in der Literatur beschrieben sind, entfernt werden; so ist beispielsweise Säure- oder Basen-katalysierte Hydrolyse in vielen Fällen anwendbar, wie enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C. «Petrol» soll Petroläther (Siedebereich 40-60°C) sein. Der Ausdruck «Äther» bezieht sich auf Di-äthyläther und Calofort «U» ist eine Form von fein verteiltem Calciumcarbonat. T.l.c. bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie. Die protonmagnetischen Resonanzspektren wurden an den Verbindungen bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen. Die Zeichen der Kupplungskonstanten, J, in Hz, wurden nicht bestimmt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet;

s = Singulett d = Dublett dd = doppeltes Dublett m = Multiplett und ABq = AB-Quartett.

Herstellung 1

Äthyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetat

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig wurde eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser derart gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Rühren und Kühlen wurde während etwa 30 Minuten fortgesetzt, als eine Lösung von 160 g Kaliumjodid in 800 ml Wasser zugesetzt wurde. Die entstandene Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl, welches sich beim Stehen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet und ergab 309 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat.

Eine gerührte eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl-(Z)-2-

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(hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml Dichlormethan wurde tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäth-5 yläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl (177 g) wurde in 500 ml Äthanol und 77 ml Di-methylanilin gelöst und 42 g Harnstoff wurden unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung filtriert und io der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 73 g der Titelverbindung. F. = 188°C (Zers.).

Herstellung 2

Äthyl-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-is acetat, Hydrochlorid

16,75 g Tritylchlorid wurden portionsweise während 2 Stunden zu einer gerührten und auf -30°C gekühlten Lösung von 12,91 g des Produkts der Herstellung 1 und 8,4 ml Triäth-ylamin in 28 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung 20 wurde während 1 Stunde auf 15°C erwärmen gelassen, während weiterer 2 Stunden gerührt und dann zwischen 500 ml . Wasser und 500 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit zweimal 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml ln-Salzsäure geschüttelt. Der Nieder-25 schlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16,4 g Titelverbindung als weissen festen Stoff, F. = 184-186°C. (Zers.)

30 Herstellung 3

Äthyl-(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat

34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g tert-Butyl-2-brom-2-methylpropionat wurden unter Stickstoff zu einer gerührten 35 Lösung von 49,4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 2 1 Wasser gegossen, 10 Minuten gerührt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthyl-40 acetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2n-Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab 34 g Titelverbindung. F. = 123,5-125°C.

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Herstellung 4

(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-essigsäure

2 g des Produkts der Herstellung 3 wurden in 20 ml Meth-50 anol gelöst und 3,3 ml 2n-Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 50 ml Wasser, 7 ml 2n-Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die 55 wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert und 60 ergab 1 g Titelverbindung. F. = 152-156°C (Zers.)

Herstellung 5

Äthyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( 1 -t-butoxycar-bonyl-cyclobut-1 -oxyimino)-acetat 65 55,8 g des Produkts der Herstellung 2 wurden unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxid mit 31,2 g fein vermahlenem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurden 29,2 gtert-Butyl-l-bromo-cyclobutan-car-

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boxylat zugesetzt. Nach 8 Stunden wurden weitere 31,2 g Kaliumcarbonat zugegeben. Es wurden noch sechsmal 16 g-Portionen Kaliumcarbonat während der nächsten 3 Tage zugesetzt und weitere 3,45 g tert-Butyl-1 -bromo-cyclobutan-carboxylat wurden nach 3 Tagen zugesetzt. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in ca. 31 Eiswasser gegossen und der feste Stoff wurde durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der feste Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petroläther (1:2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 60 g Titelverbindung als gelben Schaum, Vm™ (CHBn) 3400 (NH) und 1730 cnr' (Ester).

Herstellung 6

(Z)-2-( 1 -t-Butoxycarbonylcyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure

Eine Mischung von 3,2 g des Produktes der Herstellung 5 und 1,65 g Kaliumcarbonat wurde in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser während 9 Stunden zum Rückfluss erhitzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser, dem 12,2 ml 2n-Salzsäure zugesetzt waren, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2,3 g der Titelverbindung. Xmax (Äthanol) 265 nm (Ej°cm 243).

Beispiel 1

a) Diphenylmethyl-(1 S,6R,7R)-3-bromomethyl-7-[(Z)-2-(-2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid

Eine Lösung von 0,526 g des Produkts der Herstellung 4 in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,141 g 1-Hydroxybenztriazol-monohydratund 0,198 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die sich entwickelnde Suspension wurde 30 Minuten bei 23 °C gerührt und dann filtriert. Eine Lösung von 0,427 g Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-amino-3-bromo-methylceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid in 260 ml Dichlorme-than wurde bei 23 °C mit dem obigen Filtrat behandelt. Die Lösung wurde während 18 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt, zur Trockne eingedampft und dann wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen,

dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft (1,01 g).

Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an präpa-rativen Siliciumdioxidplatten unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat/Essigsäure = 190:50:2,5 als Eluiermittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde als Schaum isoliert, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus 200 ml Petroläther gefällt wurde und 0,69 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab. X,ma*(ÄtOH) 268 nm (E 182) mit einer Inflek-tion bei 242 nm (E''^,, 230), Vmax (Nujol) 3375 (NH), 1805 (ß-Lactam), 1730 (CO2R) und 1688 und 1515 cnr' (CONH).

b) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbo-nylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid, Bromidsalz

Eine Mischung von 0,95 g des Produkts von Stufe a) und 1,3 g 1-Methylpyrazol wurde in 15 ml Tetrahydrofuran bei 22°C in Abwesenheit von Licht während 4 Tagen gerührt. Es wurde ein weiterer Anteil von 0,4 g 1-Methylpyrazol zugesetzt und das Rühren wurde während weiterer 5 Tage fortgesetzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther/Äthylacetat (20:1) behandelt s und ergab 0,91 g Titelverbindung: x(DMSO-dé) 1,24 (s, Pti3CNH), 1,50 (m, Pyrazolium 3-H) 1,68 (m, Pyrazolium

5-H), 3,20 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4,83 (d, J 5Hz, 6-H), 6,14 (s,ÄMe).

10 c) DiphenyImethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, Jodidsalz

Eine auf — 10°C gekühlte Lösung von 0,85 g des Produkts 15 der Stufe b) in 16 ml Aceton wurde mit 0,537 g Kaliumjodid behandelt und während 10 Minuten gerührt. Ein weiterer Anteil von 0,537 g Kaliumjodid wurde zugesetzt und dann 0,13 ml Acetylchlorid und die Suspension wurde 30 Minuten bei -10 bis -2°C gerührt. Die Mischung wurde in eine 20 Lösung von 0,4 g Natriummetabisulfit in 60 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gegossen. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Die Reduktionsfolge unter Verwendung von Kali-25 umjodid und Acetylchlorid wurde zweimal wiederholt und ergab 0,57 g Titelverbindung als Schaum: -c(DMSO-dô) 0,90 (s, PluCNH) 1,48 (d, J 3Hz, Pyrazolium 3-H), 1,58 (d, J 3Hz, Pyrazolium 5-H), 3,27 (s, Thiazol-5-yl-proton, 4,74 (d, J 5Hz,

6-H), 6,16 (s, Ê Me).

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d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-car-boxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium)-l-ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 3S 0,5 g des Produkts von Stufe c) in 0,5 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wurden 1 Minute stehengelassen und dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl, das bei Behandlung mit Äther ein Pulver ergab.

Eine Suspension dieses Pulvers in 0,5 ml Anisol und 10 ml 40 Trifluoressigsäure wurde 15 Minuten lang gerührt und durch ein Sinter filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl, das bei Triturieren mit Äther 0,29 g eines Pulvers ergab.

0,29 g dieses Pulvers wurden mit 100 ml Wasser und 5 ml Trifluoressigsäure während 15 Minuten gerührt, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und gefriergetrocknet und ergab einen festen Stoff, der im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde und die Titelverbindung, assoziiert mit 2 Mol Trifluoressigsäure, ergab (0,23 g); [a]o+6,6° (c0,71, DMSO), Xmax (pH6 Phosphat) 226,5 nm (E|c^m 299, e 24,060) mit A,ïnf bei 253 nm (Efcm 243, e 19,550) und 295 nm (Ei^ 106, s 8,530).

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Beispiel 2

55 a) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-Bromomethyl-7-[(Z)-2-( 1 -t-butoxycarbonylcyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid

Eine gerührte Lösung von 1,167 g des Produkts der Herstellung 6 in 15 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 60 0,337 g 1-Hydroxybenztriazol-hydratund 0,495 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid während 30 Minuten bei 22°C behandelt.

Durch Filtrieren erhielt man eine Lösung des aktivierten Esters, welche zu einer Lösung von 0,95 g Diphenylmethyl-65 (lS,6R,7R)-7-amino-3-bromomethylceph-3-em-4-carbo-xylat-l-oxid in 550 ml Dichlormethan gegeben wurde. Die Lösung wurde während 16 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Di-

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chlormethan wurde nacheinander mit wässrigem Natriumbi-carbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (2,2 g), der durch preparative Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat/Essigsäure = 40:40:1 zur Entwicklung) gereinigt wurde und 1,4 g der Titel verbindung ergab mit /.max (ÄtOH) 266 nm (E|°cm 192) und einer Inflektion bei 242,5 nm (Ej°^m 224), Vmax (Nujol) 3360 (NH), 1805 (ß-Lactam), 1730 (CO2R) und 1689 und 1520 cm-1 (CONH).

b) Diphenylmethyl-(1 S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-butoxycarbo-nylcyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(2-methyIpyrazoIium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-car-boxylat-l-oxid, Bromidsalz

Eine Mischung von 1,3 g des Produkts der Stufe a) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2,6 g 1 -Methylpyrazol behandelt und die Mischung wurde 8 Tage bei 20-25°C gerührt. Die Lösung wurde zu einem Öl eingedampft, das bei Behandlung mit Äther ein Pulver ergab. Dieses Pulver wurde mit Äthylacetat gerührt und ergab 0,5 g Titel verbindung als festen Stoff.

Die organischen Flüssigkeiten wurden eingedampft und mit Äthylacetat/Äther (1:1) verrührt und ergaben eine weitere Ausbeute der Titelverbindung (0,15 g) mit x(DMSO-d6) 1,00 (s, PhsCNH), 1,30 (d, J 9Hz, CONH), 1,42 (m, Pyrazolium 3-H), 1,62 (m, Pyrazolium 5-H), 3,13 (s, Thiazol 5-H), 3,91 (dd, J 9 und 5Hz, 7-H), 4,79 (d, J 5Hz, 6-H), 6,12 (s,

NMe).

c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-t-butoxycarbonyl-cyclobut-1 -oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-car-boxylat, Jodidsalz

Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 0,600 g des Produkts von Stufe b) in 4 ml N,N-Dimethylformamid und 10 ml Aceton wurde mit 0,415 g Kaliumjodid behandelt und 10 Minuten lang gerührt. Ein weiterer Anteil von 0,415 g Kaliumjodid wurde zugesetzt und dann 0,12 ml Acetylchlorid und die Suspension wurde während 30 Minuten bei -10° bis 0°C gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,6 g Natriumetabisulfit in 90 ml Wasser gegeben und ergab ein Pulver, das mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wurde und 0,58 g eines festen Stoffes ergab.

Da das Produkt unverändertes Sulfoxid enthielt, wurde das obige Verfahren exakt wiederholt (mit der Ausnahme, dass kein Dimethylformamid verwendet wird) und ergab 0,500 g der Titelverbindung als Pulver; x(DMSO-dô) 1,25 (s, PI13CNH), 1,55 (m, Pyrazolium 3-H), 1,72 (m, Pyrazolium 5-H), 3,15 (m, Pyrazolium 4-H), 3,32 (s, Thiazol 5-H), 4,15 (dd, J 9 und 5Hz, 7-H), 4,79 (d, J 5Hz, 6-H), 6,23 (s, ÄMe).

d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy-cyclobut-1 -oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

0,42 g des Produkts von Stufe c) wurde mit 0,4 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure behandelt und während 1 Minute stehengelassen. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt und ergab einen festen Stoff. •

Eine Suspension dieses festen Stoffes in 0,4 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure wurde 15 Minuten lang gerührt und dann durch ein Sinter filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt.

Durch Triturieren dieses Öls mit Äther ergab sich eine gummiartige Substanz, welche mit 40 ml Wasser und 10 ml

Trifluoressigsäure während 15 Minuten bei 35°C gerührt wurde. Die Lösung wurde auf etwa 20 ml eingeengt und mit 30 ml Wasser verrührt. Die entstandene Lösung wurde mit dreimal 60 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet und s ergab 0,25 g Titelverbindung, assoziiert mit etwa 2 Mol Trifluoressigsäure als festen Stoff; tanti (pH 6 Phosphat) 232 nm (El'cm 269), 253 nm (E|*m 239) und 301 nm (EÜ95);

Vmax (Nujol) 3600 bis 2500 (NH3+ und H2O), 1792 (ß-Lactam) und 1730 bis 1630 cm-1 (sehr breit, Carbonylgruppen).

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Beispiel 3

a) Diphenylmethyl-(1 S,6R,7R)-7-formamido-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid, Bromidsalz ls Eine gerührte Lösung von 3,02 g Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-3-bromomethyl-7-formamidoceph-3-em-4-car-boxylat-l-oxid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 22°C mit 2,96 g 1-Methylpyrazol während 23 Stunden behandelt. Die entstandene Lösung wurde tropfenweise zu 100 ml 20 Äthylacetat/Äther =1:1 gegeben und ergab einen festen Stoff, der mit Äthylacetat und Äther gewaschen wurde. Das Produkt wurde 1 Stunde lang mit Äthylacetat gerührt, abfiltriert und dann mit Äther gewaschen und ergab 3,2 g Titelver-bindung als festen Stoff mit Vmax (Nujol), 1798 (ß-Lactam) 25 und 1728 cm"1 (CO2R), x(DMSO-d6) 1,42 (d, J 2Hz, Pyrazolium 3-H), 1,60 (d, J 2Hz, Pyrazolium 5-H), 3,11 (t, J 2Hz, Pyrazolium 4-H) und 3,83 (dd, J 9 und 5 Hz, 7-H).

b) Diphenylmethyl-(1 S,6R,7R)-7-amino-3-(2-methylpyra-30 zolium-l-ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, Hydrochlorid-

und Bromidsalze

Eine auf -5°C gekühlte Suspension von 2,67 g des Produkts der Stufe a) in 20 ml Methanol wurde mit 1,28 ml Phos-phorylchlorid behandelt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C 35 wurde die Suspension filtriert und der feste Stoff wurde mit Methanol gewaschen und ergab 1,8 g Ausgangsmaterial. Die vereinigten Methanolextrakte wurden zu 100 ml Äther gegeben und ergaben eine gummiartige Substanz, welche mit Äthylacetat verrührt wurde und 0,61 g der Titelverbindung 40 als festen Stoff ergab. Xmax (ÄtOH) 275 nm (E]^m 135),

Vmax (Nujol), 1805 (ß-Lactam) und 1730 cm-1 (CO2R).

c) DiphenylmethyI-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbo-nylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-

45 amido]-3-(2-methylpyrazolium- l-ylmethyl)-ceph-3-em-4-car-boxylat-l-oxid, Bromidsalz

0,11 g Phosphorpentachlorid in 10 ml trockenem Dichlormethan wurden bei 0°C mit 0,295 g des Produkts der Herstellung 4 behandelt und die Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C 50 gerührt. 0,16 ml Triäthylamin wurden zugesetzt und das Rühren wurde während 10 Minuten bei 0°C fortgesetzt. Die obige Lösung wurde dann tropfenweise während 5 Minuten zu einer kräftig gerührten Suspension von 0,303 g des Produkts der Stufe b) in 15 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. 55 Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0° bis 15°C gerührt und über Nacht bei -20°C stehengelassen. Die entstandene Lösung wurde in 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gegossen und Salzlösung wurde zugesetzt, um die Emulsion zu dispergieren. Die organische Phase wurde nacheinander 60 mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft, der beim Triturieren mit Äther und Äthylacetat 0,36 g der Titelverbindung als Pulver ergab; Xm, (CHCb) 247 nm (Ei^ 208), 262 nm (Ei°c°m 182) und 306 nm (E|^m 57), Vmax (Nujol) 3380 (NH) 65 und 1804 cm-1 (ß-Lactam). Die Schutzgruppe in der Titel Verbindung kann gewünschtenfalls abgespalten werden, analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und ergibt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-

647784 14

oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)- wicklung) an pH 6 gepuffertem Papier zeigte an, dass die ceph-3-em-4-carboxylat. hauptsächliche Komponente denselben Rr-Wert hatte (ca.

0,34) wie denjenigen einer Probe der Titelverbindung, herge-Beispiel 4 stellt in Beispiel 1.

a) t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoxy- s Beispiel 5 carbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- a) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbo-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat nylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-

Eine gerührte Lösung von 572 mg des Produkts der Her- amido]-3-(pyrazol-l-yl-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-l-stellung 4 und 328 mg t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7- oxid aminoceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid io Eine Lösung von 1,5 g des Produkts von Beispiel 1 a) in wurde auf 0°C gekühlt und 150 mg 1 -Hydroxybenzotrialzol 7 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,2 g Pyrazol behan-wurde zugesetzt und anschliessend 225 mg Dicyclohexylcar- delt und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei bodiimid. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit erwärmt, während 5 Stunden gerührt und über Nacht stehen- 200 ml Äthylacetat verdünnt und die organische Lösung gelassen. Die Mischung wurde filtriert und der weisse Fest- is wurde nacheinander mit zweimal 100 ml 2n-Salzsäure,

stoff wurde mit etwas Äther gewaschen. Das Filtrat und die zweimal 100 ml Wasser und zweimal 100 ml Salzlösung Waschflüssigkeit wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit gewaschen und getrocknet und zu einem Schaum einge-Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden ver- dampft. Eine Lösung dieses Schaums in 20 ml Dichlorme-einigt, nacheinander mit Wasser, 2n-Salzsäure, Wasser, than wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie

Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewa- 20 an Silicumdioxidplatten unter Verwendung von Toluol/ sehen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde Äthylacetat/Essigsäure = 20:40:1 als Eluiermittel unter-durch eine Siliciumdioxidsäule mit Äther eluiert. Das das worfen. Die Extraktion der geeigneten Banden ergab 0,730 g Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt Titelverbindung als festen Stoff mit Xmax (ÄtOH) 260 nm und ergab 533 mg Titelverbindung. Ein Teil wurde aus Diiso- (Ej°''°m 205) mit Inflektionen bei 241 nm (Eum 247), 266 nm propyläther umkristallisiert, F. = 103-113°C (Zers.) 2s (El^m 187) und 301 nm (E!?cam 59), Vmax (Nujol) 1802 (ß-Lactam)

[<x]d + 8,5° (c, 1,0, DMSO). und 1730 cm-' (C=0, Ester).

b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4- b) Diphenylmethyl-(1 S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbo-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4- nylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acet-carbonsäure 30 amido]-3-(2-methylpyrazolium-l-ylmethyl)-ceph-3-em-4-car-

18 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Lösung von 2,4 g boxylat-l-oxid, Jodidsalz des Produkts von Stufe a) in 18 ml Anisol bei 0°C gegeben. 0,15g des Produkts von Stufe a) wurden in 4 ml Methyl-

Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtempe- jodid gelöst und die Reaktionsmischung wurde 64 Stunden ratur gerührt und eingeengt. Der Rest wurde in Äthylacetat lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Tage lang bei gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extra- 35 35°C in einer verschlossenen Flasche gerührt. Die Mischung hiert. Der pH-Wert der wässrigen Extrakte wurde auf 6 einge- wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde stellt und die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die mit 10 ml Äther trituriert und das Produkt abfiltriert, im wässrige Phase wurde auf pH 1,5 unter Äthylacetat ange- Vakuum getrocknet und dann mit 10 ml Äthylacetat während säuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat 1 Stunde verrührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 40 Vakuum getrocknet und ergab 0,038 g Titelverbindung als gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und einge- festen Stoff; i(DMSO-d6) 1,48 (d, J 2Hz, Pyrazolium 3-H),

dampft. Der Rückstand wurde in 20 ml warmer 50%iger 1,66 (d, J 2Hz, Pyrazolium 5-H), 2,4 bis 2,8 (m, Phenyl-pro-

wässriger Ameisensäure gelöst und 2 Stunden stehengelassen, tonen), 3,00 (s, CHPI12), 3,11 (s, Thiazol 5-H), 3,00 bis 3,2 (m, Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Pyrazolium 4-H) und 3,6 bis 4,0 (m, 7-H).

Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml 45 Falls gewünscht, kann in der Titelverbindung die Schutz-Wasser aufgenommen, wieder filtriert und lyophilisiert und gruppe abgespalten werden, indem das in Beispiel 1 beschrie-ergab 920 mg Titelverbindung; A,max (pH 6 Puffer) 236 nm bene Verfahren analog angewandt wird und man erhält

(Efcm 250), tanf 255 nm (E|°csm 103); [a]o + 20,0° (c, 1,0, DMSO). (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-

oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)-

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy- so ceph-3-em-4-carboxylat. prop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-l- Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxyIat, Natriumsalz können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise

Eine Mischung von 0,264 g des Produkts der Stufe b), formuliert werden in Analogie zu anderen Antibiotika und

0,126 g Natriumhydrogencarbonat, 0,9 g Natriumjodid, die Erfindung umfasst auch in ihrem Bereich pharmazeu-

0,35 ml N-Methylpyrazol und 0,2 ml Wasser wurde bei 80°C ss tische Zusammensetzungen, enthaltend eine antibiotische während 1XU Stunden zusammen erhitzt. Die entstandene Verbindung gemäss der Erfindung, angepasst zur Verwen-

Lösung wurde abkühlen gelassen und wurde fest. 0,5 ml dung in der Human- oder Veterinärmedizin. Solche Zusam-

Wasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde erwärmt, mensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise bis sich eine Lösung bildete. Diese gekühlte Lösung wurde zu präsentiert werden mit Hilfe irgendwelcher notwendiger

100 ml gerührtem Aceton gegeben. Der Niederschlag wurde 60 pharmazeutischer Träger oder Exzipienten.

absetzen gelassen und die überstehende Lösung wurde abde- Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung kantiert. Der Niederschlag wurde mit frischem Aceton ver- können zur Injektion formuliert werden und können in Einrührt und dann abfiltriert und mit Aceton und Äther gewa- heitsdosisform in Ampullen vorliegen oder in Multidosis-schen und rasch im Vakuum getrocknet und ergab 0,303 g Containern, falls notwendig, mit einem zugesetzten Konser-Titelverbindung als festen Stoff; x(Ü20) 1,74 (m, Pyrazolium 65 vierungsmittel. Die Zusammensetzungen können Formen

3-H und 5-H), 2,97 (s, Thiazol 5-H), 3,16 (m, Pyrazolium wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder

4-H) und 4,10 (d, J 5Hz, 7-H). Die Papierchromatographie wässrigen Trägern haben und können formulierende Mittel, (unter Verwendung von n-Propanol/Wasser = 7:3 zur Ent- wie Suspendiermittel, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel

15

647784

enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung. Gewünschtenfalls können solche Pulverformulierungen eine geeignete nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlös- s lichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass wenn das Pulver mit dem Wasser zubereitet wird, der pH-Wert der entstandenen wässrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, vor- 10 handen sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat sein oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppo- is sitorien formuliert sein, beispielsweise enthaltend übliche Suppositorien-Grundmassen, wie Kakaobutter und/oder andere Glyceride.

Zur Behandlung von Augen oder Ohren können die Präparate als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbfester 20 Form oder als Tropfen formuliert werden.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch beispielsweise als intramammale Präparate, entweder mit Langzeitwirkung oder auf schnell wirkender Basis formuliert sein. 25

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z.B. 0,1 bis 99% des aktiven Materials in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 50-1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die 30 Dosierung, wie sie für den Erwachsenen in der Humanmedizin verwendet wird, beträgt vorzugsweise von 250-6000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg. Beispielsweise werden beim Erwachsenen in der Humanmedizin 1000-3000 mg/Tag35 intravenös oder intramuskulär verabreicht, normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infek-tionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen 40 können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.

Die folgenden Formulierungen sollen erläutern, wie die erfindungsgemässen Verbindungen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zubereitet werden können:

A. Formulierung für die Injektion

Formel pro Fläschchen

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-l-ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 500 mg

Natriumcarbonat, wasserfrei 120 mg

Zubereitung

Das sterile Cephalosporinantibiotikum wird mit sterilem Natriumcarbonat unter aseptischen Bedingungen vermischt. Es wird aseptisch in Glasfläschchen unter einer Schutzschicht von sterilem Stickstoff abgefüllt. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummiplatten oder -stopfen, welche durch Aluminiumkapseln in Position gehalten werden, verschlossen, wodurch ein Gasaustausch oder Eindringen von Mikroorganismen verhindert wird. Das Produkt wird durch Auflösen in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung zubereitet.

B. Formulierung für die Injektion

Steriles (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l -car-boxycyclobut-1 -oxyimino)-acetamido]-3 -(2-methylpyrazo-lium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-mononatriumsalz wird in Glasfläschchen gefüllt derart, dass jedes Fläschchen eine Menge äquivalent 1,00 g der Antibiotikumsäure enthält. Das Füllen erfolgt aseptisch unter einer Schutzschicht von sterilem Stickstoff. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummischeiben oder -stopfen, welche durch Aluminiumverschlüsse in Position gehalten werden, verschlossen, wodurch ein Gasaustausch oder Eindringen von Mikroorganismen verhindert wird. Das Produkt wird zubereitet, indem in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung aufgelöst wird.

b

Claims (12)

1. 647784

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I
2. m.

   s w.
3. .c.co.nh h

   N*

   \

   R

   h ! I

   o

   o.c.cooh ab h

   I

   R

   I^LcH 2-N^

   iooe W

   (I)

   worin Ra und Rb, welche gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine Ci-4-Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkylidengruppe bilden und R1 eine Ci-4-Alkyl-gruppe bedeutet, ihre nicht-toxischen Salze, ihre Solvate und ihre nicht-toxischen metabolisch labilen Ester.
4. 2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ra und Rb jeweils Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten.
5. 3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, eine C3-5-Cycloalkylidengruppe bilden.
6. 4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet.

   20 5. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy-prop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(2-methylpyrazolium-1 -ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
7. 6. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l -carboxy-2s cyclobut-1 -oxyimino)-acetamido]-3-(2-methyIpyrazolium-1 -

   ylmethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
8. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes der-

   30 selben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   (IIA)

   worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR2a in 4-Stellung, worin R2a ein Wasserstoffatom oder eine Car-45 boxyl-blockierende Gruppe ist, und mit einem assoziierten Anion A®, mit einer Säure der Formel:

   X

   t n

   JL

   c.cooh ti

   (iii)

   n

   \

   R

   V

   0.c.c00r worin Ra und Rb wie im Anspruch 1 definiert sind, R2 eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet und R3 eine Amino-oder geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, allenfalls vorhandene Carboxyl-blockierende und/oder N-schützende Gruppen abspaltet und eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbin-

   Rb dung gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Salz überführt. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6s I gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   3

   647784

   eoo©

   (HB)

   worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR2a in 4-Stellung, worin R2a ein Wasserstoffatom oder eine Car-boxyl-blockierende Gruppe ist, und mit einem assoziierten Anion A®, mit einer Säure der in Anspruch 7 wiedergegebenen Formel III, worin Ra, Rb, R2 und R3 wie im Anspruch 7 definiert sind, oder mit einem entsprechenden Acylierungs-mittel acyliert, das erhaltene Sulfoxid durch Reduktion in die entsprechende Sulfidverbindung umwandelt, allenfalls vor-

   3

   r s^n w.

   handene Carboxyl-blockierende und/oder N-schützende Gruppen abspaltet, wobei die letzten zwei Stufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und 15 eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindung gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Salz überführt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes der-20 selben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
10. -c.conh ii n Ra h I

    i i i h

    I i

    0

    \ i „«a oc.coor ib worin Ra, Rb und R3 wie oben definiert sind, R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe t-f'

    ch2x

    (IVA)

    coor bedeuten und X ein austauschbarer Rest eines Nukleophils ist, oder ein Salz davon mit einem Alkylpyrazol der Formel:

    (v)

    worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt oder dass man eine Verbindung der Formel:

    (VIA)

    647784

    4

    worin Ra, Rb und R3 wie oben definiert sind und R4 und R4a in diesem Falle beide Carboxyl-blockierende Gruppen sind, mit einem Alkylierungsmittel, das zur Einführung des R'-Substi-tuenten an den Pyrazolring dient, zur Reaktion bringt, allenfalls vorhandene Carboxyl-blockierende und/oder N-schüt-zende Gruppen abspaltet und eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindung gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Salz überführt.
11. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen 5 Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    (ivb)

    worin Ra, Rb, R3, R4, R4a und X wie im Anspruch 9 definiert Anspruch 1 definiert ist, umsetzt oder dass man eine Verbin-sind, oder ein Salz davon mit einem Alkylpyrazol der im 2s dung der Formel:

    Anspruch 9 wiedergegebenen Formel V, worin R| wie im

    (VI.B)

    worin Ra, Rb, R3, R4 und R4a wie im Anspruch 9 definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel, das zur Einführung des R'-Substituenten an den Pyrazolring dient, zur Reaktion bringt, in jedem Fall das erhaltene Sulfoxid durch Reduktion in die entsprechende Sulfidverbindung umwandelt, allenfalls vorhandene Carboxyl-blockierende und/oder N-schützende Gruppen abspaltet, wobei die letzten zwei Stufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindung gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Salz überführt.
12. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthaltend eine antibiotische Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzi-pienten.