JPS5844675B2 - コウセイブツシツカゴウブツノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン化合物に関する改善およびさ
らに特には有効な抗生物質的性質を有する新規な種類の
セファロスポリン化合物に関する。

本明細書におけるセファロスポリン化合物は米国化学会
誌（Ｊ 、 Ａｍ、 Ｏｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ）第８４
巻第３４００頁（１９６２）による「セファム」に準拠
して命名されており、そして「セファム」なる語は二重
結合を有する塩基性セファム構造を云うものである０ セファロスポリン抗生物質は人間および動物における病
原性細菌に起因する疾患の治療、例えばペニシリン化合
物のような池の抗生物質に対して耐性である細菌に起因
する疾患の治療、そしてペニシリン感受性の患者の治療
に広範囲に使用される。

多くの場合、グラム陽性およびグラム陰性のいずれの微
生物に対しても活性を示すセファロスポリン抗生物質を
使用するのが好ましく、そしてかなりの研究が各種のタ
イプの広域スペクトルセファロスポリン抗生物質の開発
に向けられている。

現在著しい関心がダラム陰性微生物に対して高活性を有
する広域スペクトルセファロスポリン抗生物質に向けら
れている。

現存する商業的に入手できるβ−ラクタム抗生物質は、
人間の感染のきわめて通常の原因となっているプロテウ
ス属微生物のようなある種のダラム陰性微生物に対して
比較的低い活性を示す傾向にあり、そしてまた一般的に
はプソイドモナス属微生物に対して実質的に不活性であ
る。

数種のプソイドモナス属微生物は大部分の既存の商業的
に入手可能な抗生物質化合物に対して耐性であり、そし
てプソイドモナス属に対し活性を示すゲンタマイシンの
ようなアミノグリコシド抗生物質の実質上の治療学的適
用はこれら抗生物質の高毒性によって限定あるいは複雑
化される傾向にある。

セファロスポリン抗生物質が通常人間に対して低毒性を
示すことは既知であり、従ってプロテウスおよびプソイ
ドモナス属の菌株のようなダラム陰性微生物に対し高活
性を有米ｉする広域スペクトルセファロスポリン抗生物
質の開発は化学療法における要求に応することである。

本発明は一般式（１） （式中Ｒ４および１１（、″は両者井水素原子であるか
、または両者共メチル基であるか、あるいはそれらが結
合する炭素原子と共に０３〜．シクロアルキリデン基を
形成する）の７β−アシルアミドセフ−３−エム−４−
カルボン酸抗生物質化合物およびその生理学的に許容さ
れうる塩を提供する。

この化合物はシン異性体であるかまたは少なくとも９０
％のシン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体の混
合物として存在する。

前記化合物はβ−ラククマーゼを生成するものを含めて
ダラム陰性微生物に対する特に高い活性により特徴づけ
られる広域スペクトル抗生物質活性を示しそしてまたあ
る範囲のダラム陰性微生物によって生産されたβ〜ラク
タマーゼに対して著しく高い安定性を有する。

前記化合物の特性は例エバエンテロバクタ−・クロアカ
ニ（Ｅｎ ｔｅ ｒｏｂａｃ−ｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ
）、セラチア・マルセスセンス（３ｅｒｒａｔｉａ
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ）およびクレブシェラ・アエロ
ゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ Ｉａ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ
）のようなダラム陰性微生物に対する高いインビトロ活
性にある。

前記化合物は特にニジエリシア・コリ（Ｅｅｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンザ
エ（Ｈａｅｍｏｐｈｉ ｌｕｓ ｉｎｆ １ｕｅｎｚａ
ｅ）および例えばプロテウス・モルガニイ（Ｐｒｏｔｅ
ムｓ ｍｏｒｇａｎｉｉ）およびプロテウス・ミラビリ
ス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉ ｒａｂ−ｉｌｉｓ）株のよ
うなプロテウスの菌株に対して高活性を有する。

ＲおよびＲｂが水素以外である化合物はまた例えはプソ
イドモナス・アエルギノザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株のようなプソイドモナス微生
物に対して著しい高活性を示す。

本発明の化合物は基 １ａ Ｏ・Ｃ−Ｃ０ＯＨ Ｒｂ のカルボキサミド基に対する立体配置に関してはシン異
性体形を有するものとして定義される。

本明細書においては、シン立体配置は構造的にとして表
わされ、この立体配置はカナディアン・ジャーナル・オ
フ・ケミストリー第３９巻第１３４０頁（１９６］、
）の論文に基づいて付写されるものである。

前記のように、この化合物は、混合物が少なくともシン
異性体９０％を含有することを条件としてシンおよびア
ンチ異性体の混合物として存在しうる。

しかしながら、前記化合物は基本的には相当するアンチ
異性体を含有しないシン異性体であることが好ましい。

「生理学的に許容されうる塩」とは投与量において生理
学的に許容されうる塩を意味する。

このような塩は式Ｉの化合物中に存在するカルボキシル
基の一方または両方の反応によって生成されうる。

一般式Ｉの化合物から形成されうる生理学的に許容され
うる塩誘導体は、無機塩基塩例えばアルカリ金属塩（例
えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩）ならびに有機塩基塩（例
えばプロ力イン、フェニルエチルベンジルアミン、ジベ
ンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジェタノ
ールアミン、トリエタノールアミンおよびＮ−メチルグ
ルコサミン塩）を包含する。

前記塩はまた例えばアミン基または第４級アミン基を含
有するポリスチレン樹脂または交さ結合されたポリスチ
レンジビニルベンゼン共重合体樹脂で形成される樹脂酸
塩の形であってもよい。

式Ｉの化合物の高度に可溶性の塩基塩（例えばナトリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩）の使用は一般に、前記塩
は投与の際体内において急速に分布される故に治療上の
応用に有利である。

しかしながら、特別の用途において、例えばデポ製剤に
おける使用において式Ｉの化合物の不溶性塩が望まれる
場合には、このような塩は通常の方法で例えば適当な有
機アミンを用いて生成されうる。

本発明による化合物の溶媒和物（特に水和物）もまた本
発明の範囲内に包含される。

本発明による化合物は任意の便利な方法例えばベルギー
特許第７８３４４９号明細書に記載の方法と同様の技術
によって製造されうる。

本発明の１態様によれば、 米 基例えばエステル形成性脂肪族または芳香脂肪族アルコ
ールまたはエステル形成性フェノール、シラノールまた
はスタナノール（前記のアルコール、フェノール、シラ
ノールまたはスクナノールは好ましくは１〜２０個の炭
素原子を含有する）の残基、または適当な酸から誘導さ
れた対称または混合無水物基であり、モしてＲ３は水素
または離脱可能ｆ、ＸＮ−保護基をあられす）の化合物
または塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩
、りん酸塩、メタンスルホン酸塩またはトシレートのよ
うな酸付加塩、またはそれらのＮ−シリル化誘導体を式 （式中ＲおよびＲｂは前記の意味を有し、そして各凡１
は独立して水素またはカルボキシル基の保護基をあられ
す）の化合物をその３位においてカルバモイルオキシメ
チル基またはＮ保護されたカルバモイルオキシメチル基
を形成するカルバモイル化剤と反応させ、次に任意のカ
ルボキシル基の保護基またはＮ−保護基を除去しそして
一般式（Ｉ）の所望の化合物またはその生理学的に許容
されうる塩を回収することからなる、前記一般式（Ｉ）
の抗生物質化合物あるいはその生理学的に許容されうる
塩の製造方法が提供される。

式■の化合物の生理学的に許容されうる塩は任意の有利
な方法例えば当技術分野において周知の方法によって生
成されうる。

すなわち例えばナトリウム塩またはカリウム塩はセファ
ロスポリジ酸と２−エチルへキサン酸ナトリウムまたは
２−エチルヘキサン酸カリウムとの反応によって生成さ
れうる。

式■の化合物の製造にあたって使用されるアシル化剤と
しては酸ハロゲン化物（特に酸塩化物または酸臭化物）
があげられる。

このようなアシル化剤は酸ｎ＞またはその塩をハロゲン
化剤例えば五塩化りん、チオニルクロライドまたはオキ
ザリルクロライドと反応させることによって製造される
。

酸（ＩＩＩ）のナトリウム、カリウムまたはトリエチル
アンモニウム塩のオキサリルクロライドでの処理はこれ
らの条件下では異性化が最小である点で有利である。

酸ハロゲン化物を使用するアシル化は水性および非水性
反応媒体中で、便利には一５０℃ないし＋５０℃好まし
くは一２０〜＋３０°Ｃの温度で、所望により酸結合剤
の存在下で行なわれうる。

適当な反応媒体としては水性アセトンのようなケトン、
酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレンのようなハ
ロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド、アセトニトリルのようなニトリル、またはこのよう
な溶媒の２種またはそれ以上の混合物があげられる。

適当な酸結合剤としては第３級アミン（例えばトリエチ
ルアミンまたはジメチルアニリン）、無機塩基（例えば
炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウム）および例えば
低級１，２−アルキレンオキシド（例えばエチレンオキ
シドまたはプロピレンオキシド）のようなオキシランが
あげられ、これらはアシル化反応において遊離するハロ
ゲン化水素を固定する。

弐■の酸はそれ自体式Ｉの化合物の製造にあたりアシル
化剤として使用されうる。

酸（ＩＩＩ）を使用するアシル化は望ましくは縮合剤例
えばＮ 、 Ｎ’−ジエチル−、ジプロピル−またはジ
インプロピルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−γ−ジメ
チルアミノプロピルカルボジイミドのようなカルボジイ
ミド、例えばカルボニルジイミダゾールのようなカルボ
ニル化合物、または例えばＮ−エチル−５フエニルイン
キサシリニウムバークロレートのようなインキサシリニ
ウム塩の存在下に遂行される。

このタイプのアシル化反応は望ましくは無水反応媒体例
えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはアセト
ニトリル中で行なわれる。

またアシル化は弐■の酸の池のアミド形成性誘導体例え
ば対称無水物または混合無水物（例えばヒバリン酸との
混合無水物または低級アルキルハロホルメートのような
ハロホルメートと共に形成された置台無水物）で行なわ
れる。

混合または対称無水物はその場で生成されることができ
、すなわち例えばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリンを使用して混合無水物が
生成される。

混合無水物はまたりん含有酸（例えばりん酸または亜り
ん酸）、硫酸または脂肪族または芳香族スルホン酸（例
えばｐ−トルエンスルホン酸）で形成されうる。

式■）の３−ヒドロキジメチル化合物のカルバモイル化
は慣用の方法で達成できる。

すなわち例えば式ＱＶ）の化合物は式Ｒ，，ＮＣ！０（
式中Ｒは不安定（離脱可能）な置換基またはアルキル基
をあられす）のインシアネートと反応して式 −０Ｈ２０，０ＯＮＨＲ（式中Ｒは前記の意味を有する
）を有する３位置換基を含有する化合物を与えるＯＲが
不安定な置換基である場合にはこの置換基は所望により
次いで例えば加水分解により解裂されて３−カルバモイ
ルオキシメチル基を生成する。

引き続いての処理で容易に解裂しうる不安定な基Ｒとし
てはクロロスルホニルおよびブロモスルホニル、例えば
ジクロロアセチルおよびトリクロロアセチルのようなハ
ロゲン化低級アルカノイル基および例えば２，２．２−
トリクロロエトキシカルボニルのようなハロゲン化低級
アルコキシカルボニル基があげられる。

これらの不安定７ａＲ，基は一般に酸または塩基触媒作
用による加水分解（例えば重炭酸ナトリウムを使用した
塩基触媒加水分解により）により解裂されうる。

式潤の化合物のカルバモイル化において使用できるその
池のカルバモイル化剤は、便利には例えばナトリウムシ
アネートのようなアルカリ金属シアネートからその場で
生成されるシアン酸であり、この反応は酸例えばトリフ
ルオロ酢酸のような強有機酸の存在によって促進される
。

シアン酸は効果的には式Ｒ−ＮＣＯ（式中Ｒは水素であ
る）の化合物に相当し、そして従って式（ＩＶ）の化合
物を直接その３−カルバモイルオキシメチル類似体に変
換する。

前記カルバモイル化反応において使用される式潤の３−
ヒドロキシメチルセファロスポリンは例えば英国特許第
１，１２１，３０８号明細書およびベルギー特許第７８
３，４４９号および同第８４１，９３７号明細書に記載
の方法によって製造されうる。

式Ｉの化合物が異性体の混合物として得られる場合には
、シン異性体は例えば結晶化またはクロマトグラフィー
のような慣用の方法によって得られる。

シンおよびアンチ異性体は適当な技術例えば紫外吸収ス
ペクトル、薄層またはペーパークロマドグラフィーある
いはｐｍｒスペクトルによって区別されうる。

すなわち例えば式■のシン化合物のＤＭＳＯ−ｄ６溶液
のｐｍｒスペクトルは相当するアンチ異性体の同様の溶
液よりも一層低い磁場においてアミドＮＨのダブレット
を示す。

これらの因子は反応の監視に使用されうる。

酸（ＩＩＮ）は式 （式中ｎ ａ 、 ＲｂおよびＲ２は前記の意味を有す
る）のヒドロキシルアミン誘導体と反応させることによ
って得られる。

生成する酸まｆこはエステルは例えば結晶化、クロマト
グラフィーまたは蒸留によってシンおよびアンチ異性体
に分離され、その債エステル誘導体は加水分解されて相
当する酸を生成する。

また酸（ＩＩＩ）は式 ミノ基の立体配置は実質的にはエーテル化反応により変
化しない。

式■の化合物または必要な出発物質の製造において使用
されるカルボキシル基の保護基Ｒ２および適当な場合に
はＲ１は反応過程の適当な段階、便利には最終段階で容
易に***されうるような基であるのが望ましい。

適当なカルボキシル基の保護基は当業者に周知であり、
代表的な保護されたカルボキシル基のリストはベルギー
特許第７８３，４４９号明細書中に包含されている。

好ましい保護されたカルボキシル基としては例えばｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルおよびジフェニルメトキシカルボニ
ルのようなアリール低級アルコキシカルボニル基、例え
ば第３級ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基、および例えば２，２．２−１リクロロエト
キシカルボニルのよつｆｉ低級ハ０７／Ｌ／：］キシカ
ルボニル基があげられる。

カルボキシル基の保護基は次いで文献に記載された任意
の適当な方法によって除去されることができ、すなわち
例えば酸または塩基を触媒とした加水分解が多くの場合
酵素触媒加水分解と同様適用されうる。

本発明の抗生物質化合物、すなわち式Ｉの化合物および
その生理学的に許容されうる塩は任意の便宜な方法で池
の抗生物質と同様に投薬用に処方されうるものであり、
従って本発明はその範囲内に人間または動物用医薬とし
ての使用に適し本発明による抗生物質化合物を含有する
医薬組成物を包含する。

このような組成物は任意の必要な医薬用担体および賦形
剤の助けをかりて慣用的方広で使用するために提供され
ることができる。

本発明による抗生物質は注射用に処方されうるものであ
り、そしてアンプル中の単位投与量形態でかあるいは添
加された保存剤を伴なう多数回投与量容器中で提供され
うる。

前記組成物は懸濁液、溶液または油性または水性ベヒク
ル中のエマルジョンのような形で用いられ、そして懸濁
化剤、安定化剤および／または分散剤のような調合助剤
を含有しうる。

あるいはまた活性成分は使用前に滅菌した発熱物質不含
水のような適当なベヒクルで再構成するための粉末形態
でありうる。

これら抗生物質化合物はまた胃腸管による吸収に適した
形で提供されうるものである。

経口投与に適した錠剤およびカプセル剤は単位投与量の
形であり、そして結合剤例えはシロップ、アラビアゴム
、ゼラチン、ソルビット、トラガントまたはポリビニル
ピロリドン、充填剤例えば乳糖、蔗糖、とうもろこし殿
粉、りん酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、潤
滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例えはじゃがい
も殿粉あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容し
うる湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有してもよい。

錠剤は当業者に周知の方法によって被覆されていてもよ
い。

経口液状製剤は例えば水性あるいは油性懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形でもよく
、あるいは使用前に水または池の適当な賦形剤と再構成
する乾燥生成物として提供しうるものである。

そのような液状製剤は懸濁化剤例えばソルビットシロッ
プ、メチルセルロース、クルコース／蔗糖シロップ、セ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ステアリン酸カルシウムケ）Ｉｉマｆ、
：は水素添加された食用油、乳濁化剤例えばレシチン、
ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性
ベヒクル（それは食用油を包含してよい）例えば扁桃油
、分留されたココナツツ油、油性エステル、フロピレン
ゲリコールまたはエチルアルコール、ならびに防腐剤例
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまた
はソルビン酸のような慣用の添加剤を含有していてもよ
い。

これら抗生物質化合物はまた例えばココアバターまたは
その池のグリセリドのような通常の生薬基剤を含有する
生薬として処方されうる。

例えば動物用医薬としての組成物は長時間作用性または
速放性基剤（ベース）のいずれかの乳腺内装剤として処
方されうる。

前記組成物は投与方法に応じて活性物質０１％以上例え
ば０．１〜９９％好ましくは１０〜６０袈を含有しうる
。

組成物が投与量単位からなる場合には各単位は好ましく
は活性成分５０〜１５００／ｎ（ｉを含有する。

成人の治療に使用される投与量は投与の経路および頻度
に応じて好ましくは１日につき５００ ／／２！？ない
し５０００７７２グの範囲であるが、しかしながらプソ
イドモナス感染の治療の場合にはより多量の１日量が必
要とされる。

本発明による抗生物質化合物は例えばペニシリン、テト
ラサイクリンまたは池のセファロスポリン等の抗生物質
のような別の治療剤との組合せで投与されてもよい。

次に具体例を示し本発明を説明する。

すべての温度は°Ｃである。

生成物の構造はｐｍｒ分光法（調製例および実施例）お
よび赤外分光法（実施例のみ）によって実証される。

調製例 １ ２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ２−（フ
ルー２−イル）酢酸（シン異性体）フルー２−イルグリ
オキシル酸（４，２，９）、第３級ブトキシカルボニル
メトキシアミン（４，５，９）および水（５０ｍ０から
なる混合物のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウミ溶液で５．０
に調整した。

得られた溶液を１６時間攪拌した。

この溶液のｐＨを７．０に上昇させ、そして溶液をエー
テルで２度洗浄した。

この水溶液をエーテル下でｐＨ１，８の酸性にし、さら
にエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を一緒にし、これを洗浄（水、飽和食塩
水）し、乾燥させついで濃縮して固体（７，６２，９）
を得、これを四塩化炭素から晶出させて表題化合物（３
，６７，９，４６％）を得た。

融点１０５．１〜１０６．２°、λ（ｐＨ６ホスフエー
トバツフアー） ２７７．５ｎｍ（ε１６．３００）。

調整例 ２ ２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ２−イルオ
キシイミノ）−２−（フルー２−イル）酢酸（シン異性
体） ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中２−（フルー２
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸（シン異性体）（
１４，１，？）の溶液をジメチルスルホキシド（４００
ｍＡ’）中における磁気的に攪拌されたカリウム第３級
ブトキシド（２２，４，９）の溶液に一度に加え、反応
混合物を乾燥窒素の雰囲気下に保った。

ゲルが生成し、これを攪拌すると微粉化された黄色固体
になった。

１時間攪拌を続け、ついでジメチルスルホキシド（５０
ｒｒＬｌ）中の第３級ブチル２−ブロモ−２−メチルプ
ロピオネート（２４，０１の溶液を室温で反応混合物に
１時間かけて加えた。

添加終了後得られた溶液をさらに１時間攪拌した。

反応物を氷水（１，５１）中に注ぎ、ついでエーテル（
５００ｍ１）下において濃塩酸でｐＨ１，８の酸性にし
た。

二層を分離し、その水溶液層をさらにエーテルで抽出し
た。

エーテル抽出液を一緒にし、これを水で１回洗浄し、つ
いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。

アルカリ性抽出液を一緒にし、これをエーテル下におい
て濃塩酸でρ１（１，８の酸性にし、そしてその酸溶液
をエーテルでさらに抽出した。

エーテル抽出液を一緒にし、これを洗浄（水、飽和食塩
水）し、乾燥させついで濃縮して黄色油状物を得、これ
を高真空下で晶出させた（２２．４１ｇ、８３％）。

λｍａＸ（ＥｔＯＨ）２７２．５ｎｍ （ε１５，４０
０）。

上記固体（２２，４，９）を四塩化炭素（２５ｍＡりか
ら晶出させて表題化合物（１６，４１，６１％）※※を
得た。

融点７２．５〜７４．２°（７３，０° ）。調製例３
および４ ２−（フルー２−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸（
シン異性体）のジカリウム塩を乾燥窒素の雰囲気下で生
成させ、これを調製例２に記載のように適当なハロ第３
級ブチルエステルでアルキル化した。

生成物は水中に注ぎ、酸性化しついで常法により抽出し
て単離された。

これらの方法により製造される半エステルを表１に記載
する。

調製例 ５ 第３級ブチル２−ブロモ−３−ホルミルオキシプロピオ
ネート クロロホルム（５０ｍｌ）および蟻酸（１１，３ｍ１）
中第３級ブチルアクリレ−）（１２，８，？）の溶液を
水浴中においてクロロホルム（５０ｍＡ’）および蟻酸
（５，７ｍ１）の混合物中Ｎ、Ｎ−ジブロモベンゼンス
ルホンアミド（ｔ５．７５＆）の溶液を２時間かけて滴
下しながら攪拌した。

以上の混合物をさらに１６時間室温において攪拌し、次
に沖過した。

溶液を順次水、ｐＨ８のバッファー（３回）そしてブラ
インで洗浄した。

この溶液を乾燥させ、蒸発させて油状物とし、そして蒸
留することにより表題化合物（２ｏ、４７．ｙ）が得ら
れた。

沸点６９〜７１°／１．０ｗｌ１ｏτ（ＣＤＣ１３：６
０ＭＨ２）１．９３（Ｓ、ホルミル）および８．４８（
第３級ブチルプロトン）。

調製例 ６ Ｎ−（１−第３級ブチルオキシカルボニル−２−ホルミ
ルオキシエトキシ）フタルイミド第３級ブチル２−ブロ
モ−３−ホルミルオキシプロピオネート（５０，１／）
を乾燥ジメチルホルムアミド（１２０ｍＡ？）中Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド（３２，６，９）およびトリエチ
ルアミン（６０ｍｌ）の溶液に添加し、その混合物を１
８時間室温において攪拌した。

この混合物を氷水（１１）中に江別し、酢酸エチル（３
Ｘ２００７７１／？）で抽出した。

有機抽出物を合して洗液が無色になるまで重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次いで水そしてブラインで洗浄した
。

前記酢酸エチル溶液を乾燥させ、減圧下で蒸発させて油
状固体（５３，Ｓｌ）を生成させ、これをエタノールか
ら晶出させることにより表題化合物（２，０，８５，Ｖ
）が得られた。

融点６４．５〜６７．５°０τ（ＤＭＳＯｄ６ ： ６
０ ＭＨｚ ）１．６７（ｓ、ホルミル）、２．１１（
、ｓ、フタルイミ ドプロトン）、４．９９ （ｔ、
Ｊ ４ Ｈｚ：０−Ｃ旦００２ ｔＢｕ入５．４６
（ｄ 、 Ｊ ４ Ｈｚ ：Ｃ旦、）および８．５
４（ｓ、第３級ブチル）。

調製例 ７ Ｎ −（１−第３級ブチルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエトキシ）フタルイミド クロロホルム（３５ｍＯ中オキシ塩化燐（２，４６ｍｌ
）の溶液をクロロホルム（ｌｓｓｍｌ）およびメタノー
ル（２３５ｍｌ）の混合物中Ｎ−（１−第３級ブチルオ
キシカルボニル−２−ホルミルオキシエトキシ）−フタ
ルイミド（１ｏ、３１の攪拌氷***液に添加した。

この混合物をさらに％時間室温で攪拌し、次に固体重炭
酸ナトリウム（約１０ｇ）で処理した後、蒸発乾固させ
た。

残留物をエーテルと水とに分配し、水性相を追加のエー
テルで抽出した。

抽出物を合して順次重炭酸ナトリウム（２回）、水そし
てブラインで洗浄した。

乾燥させたエーテル抽出物の蒸発により黄色のゴム状固
体（７，ＯＬ５／）が得られ、これをエーテルから晶出
させることにより表題化合物（２，８１，９）が得られ
た。

融点８６．８°。τ（ＣＤＣ１３：６０ＭＦＩＺ）２．
１４（広いｓ１フタルイミドプロトン） 、５．４２（
ｒｒｘ ｔ ０ ０ Ｈ）、６．０１ （ｍ、 ０Ｈ２
）および８．４４（第３級ブチルプロトン）。

調製例 ８ Ｎ−（１−第３級ブチルオキシカルボニル−２−メチル
オキシエトキシ）フタルイミド メタンスルホニルクロライド（１，３５ｍ１）をピリジ
ン（２５ｍｌ）中のＮ−（１−第３級ブチルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエトキシ）−フタルイミド（２
，６５，９）溶液に添加し、その混合物を１８時間室温
において攪拌した。

溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解さ
せ、次に順次水、希塩酸、重炭酸す） ＩＪウム溶液そ
して水で洗浄した。

乾燥酢酸エチル溶液の蒸発により残留物が得られ、これ
をエタノールから晶出させることにより表題化合物（０
，４７＆）が得られた。

融点１０８．０〜１０９．２°０ τ（ＤＭＳＯ−ｄａ
：６０ＭＨｚ ） ２．０８ （ｓ、フタルイミドプロ
トン）、４．８８（ｍ、０−ＣＨＣ０２−第３級ブチル
）、５．３４ （ｍ、−０Ｈ２−）、６．７０ （ｓｌ
ＣＨ３）および８．５１（ｓ、第３級ブチル）。

調製例 ９ Ｎ−（１−第３級ブチルオキシカルボニルビニル）オキ
シフタルイミド 酢酸エチル（２０ｍＡ’）中に溶解させたＮ−（１−第
３級ブチルオキシカルボニル−２−メシルオキシエトキ
シ）−フタルイミド（１，４４，９）およびトリエチル
アミン（０，６０ｍ１）の混合物を室温において２４時
間攪拌した。

この混合物を順次水、希塩酸そして水で洗浄した。

乾燥酢酸エチル溶液の蒸発により固体（０，９６７，９
）が得られ、これをエタノールから晶出させることによ
り表題化合物（０，４９１，９）が得られた。

融点１１５．４〜１１６．２°０τ（ＤＭＳＯｄａ ：
６０ ＭＨｚ ） ２．０９（ｓ、フタルイミドプロト
ン）、４．５４ （ｑ、Ｊ４Ｈｚ ニー ０旦、）およ
び８．４６（ｓ、第３級ブチル）。

調製例 １０ 第３級ブチル３−フタルイミド−オキシ−△１−ピラゾ
リンー３−カルボキシレート エーテル（４００ｍｌ）中Ｎ−（１−第３級ブチルオキ
シカルボニルビニル）オキシフタルイミド（８０，？）
の攪拌溶液を０°において［Ｎ−メチル−Ｎ−二トロン
尿素（１２，１１）からの］エーテル性ジアゾメタンで
永久的な黄色になるまで部分的に処理した。

その混合物を室温において一夜攪拌し、次に追加のエー
テル性ジアゾメタンで処理し、さらに２日間攪拌した。

この間に若干の溶媒が蒸発によって失なわれ、そして白
色固体が分離した。

これを集めてエーテルで洗浄することにより上記のピラ
ゾリン（５，６９７，９）が得られた。

融点１２３．１°０λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２３６．５ｉ
ｎｆ１（ε１０，９００）および２９４ｎｍ（Ｃ１，９
００）。

調製例 １１ 第３級ブチル１−フタルイミド−オキシシクロプロパン
カルボキシレート トルエン（５１０ｍｌ）中第３級ブチル３−フタルイミ
ドーオキシ−△１−ビラプリンー３−カルボキシレート
（１７，０，！ＩＺ）の溶液を５時間還流加熱し、その
後溶媒を減圧下蒸発させた。

酢酸エチル中の残留物を順次２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液そして水で洗浄し、乾燥および蒸発させ
た。

残留黄色固体（１６，Ｏｎ）を溶離剤としてエーテルを
使用する、シリカゲル（メルク社製：４０１）上のクロ
マトグラフ処理に付すことによりコム物質が得られ、こ
れをエーテル／石油エーテルから晶出させることにより
表題化合物（８，７ｉ）が得られた。

融点７８．６’、、λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２３６．５１
ｎｆｌ （ε１０，６００）および２９３ｎｍ（Ｃ１，
９００）。

調製例 １２ 第３級ブチル１−アミノ−オキシシクロプロパンカルボ
キシレート 乾燥ジクロロメタン（５５１ｒＬｌ）中の第３級ブチル
ｌ−フタルイミドーオキシシク口プロパンカルボキシレ
ート（３，４，９）を室温において１時間ヒドラジン水
和物（１，１７ｍＡ）と共に攪拌した。

沈殿を済別してジクロロメタンで洗浄し、溶液を順（Ｘ
５ Ｎ’−水酸化アンモニウム、水そしてブラインで
洗浄し、乾燥および蒸発させることにより上記のオキシ
アミンが黄色油（１，８３２，９）として得られた。

τ（ＣＤＯ１！３） ４．２ （２Ｈ１広いｓ 、ＮＨ
２）。８．５０ （９Ｈ，ｓ、 −Ｃ（ＯＨａ ）３）
、８．７５（４Ｈ，ｍ、 ０Ｈ２Ｃ！Ｈ２）。

調製例 １３ （１−第３級ブチルオキシカルボニルシクロプロビル）
オキシイミノフルー２−イル酢酸エタノール中の第３級
ブチル１−アミノ−オキシシクロプロパンカルホキシレ
ー）（１，８ｉ）を水（２７，５ｒＩｌｌ）中のフルー
２−イルグリオキシル酸（１，３３，９）の溶液に添加
した。

２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを４．５に調整
し、均質な溶液を生成させるのに充分な量のエタノール
を添加した（エタノールの総容積：約３０ ｍｌ ）。

その混合物を室温において５時間攪拌し、その間ｐＨを
４．５に保持するために２Ｎ水酸化ナトリウムを必要に
応じて添加した。

＠記のエタノールを減圧下除去し、残留物を水で希釈し
、そして２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを９に
調整した。

その溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸でｐＨ１，５に酸
性化しそしてエーテルで抽出した。

抽出物を水洗し、乾燥および蒸発させることにより黄緑
色のゴム物質（１，９５７＆）が生成した。

ニトロメタンからの晶出により表題化合物（４２６７７
２？）が得られた。

融点１１８〜１１９．５°。νｍａｘ （ＯＨＢ ｒ３
）３５００〜２４００（ＣＯ２Ｈ）、１７５６（ＣＯ
２Ｒ）および１６９０ＣｒｒＬ’ （００２Ｈ）。

実施例 １ （６Ｒ，，７Ｒ，）−３−カルバモイルオキシメチル−
７−［２−（１−カルボキシシクロブチ−１−イルオキ
シイミノ）−２−（フルー２−イル）−アセトアミド〕
セフー３−エム−４−カルボン酸（シン異性体） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）およびトリエチ
ルアミン（０，４５ｍ１）を含有するメチレンクロライ
ド（２３ｍＡ’）中の２−第３級ブトキシカルボニルシ
クロブト−１−オキシイミノ−２（フルー２−イル）酢
酸（シン異性体）（０，９３ｇ）の溶液を約１時間５′
７こおいてオキザリルクロライド（０，３０ｍ１）で処
理した。

ついで混合物を蒸発乾固させた。

残留物をアセトン（２５ｍｌ）中に懸濁させそしてこれ
を炭酸水素ナトリウム（０，８）３５１）を含有するア
セトン（３０ｍｌ）と水（４０ｍのとの混合物中におけ
る（６Ｒ，７Ｒ）７−アミノ−３−カルバモイルオキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸（０，９０，
９）の攪拌水冷された溶液に加えた。

反応混合物を１時間攪拌し、温度を室温に昇温せしめ、
その後アセトンを減圧下で除去した。

ｐＨを１．５に調整し、生成物をエーテル中に抽出した
。

有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥させつい
で蒸発させて旋光度および分光学により特徴づけられる
（６Ｒ１７Ｒ，）−３−カルバモイルオキシメチル−７
−〔２−第３級ブトキシカルボニル−シクロブト−１−
オキシイミノ−２−（フルー２−イル）−アセトアミド
〕セフー３−エム−４−カルボン酸（シン異性体）（１
，５Ｃ１）を得た。

上記第３級ブチルエステル（１，１３，９）を５分間室
温においてアニソール（１ｍｌ ） 含有ト’）フルオ
ロ酢酸（５ｍＡ’）で処理することにより保護基を除去
した。

反応混合物を真空中で蒸発させ、生成物を酢酸エチルお
よび炭酸水素ナトＩＪウム水溶液の間に分配させ、水性
抽出液を分離し、これらの抽出物を酢酸工千ル下で酸性
にし、ついで表題ジカルボン酸を単離することにより単
離した（０．９９ｇ）。

〔α〕Ｄ＋２６°（ＤＭＳＯ）、λｍａＸ（ｐＨ６りん
酸塩バッファー）２７７．５Ｒｍ（ε１５，１００）、
νｍａｘ（ヌジョール）１７８８ｃｍ、−１ｏτ（ｄ６
＝ＤＭＳＯ）値は０．３４（ＮＨ）、４．１２（７−Ｈ
）ならびに７．５６および８．１０（シフロブ千ルプロ
トン）を包含する。

実施例 ２ （６Ｒ，７Ｒ，）−３−カルバモイルオキシメチル−７
−〔２−（２−カルボキシプロプ−２−イルオキシイミ
ノ）−２−（フルー２−イル）アセトアミド〕セフー３
−エム−４−カルボン酸ジナトリウム塩（シン異性体） 前記実施例１の方法に従って、２−第３級ブトキシカル
ボニルプロプ−２−イルオキシイミノ−２−（フルー２
−イル）酢酸（シン異性体）をオキザリルクロライドと
反応させ、その生成物を（６Ｒ，，７Ｒ，）−７−アミ
ノ−３−カルバモイルオキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボ゛ン酸ト縮合させた。

得られたジカルボン酸のアセトン溶液をナトリウム２−
エチルヘキサノエートのアセトン溶液で処理することに
より、前記ジカルボン酸をそのジナトリウム塩に変換し
た。

沈殿した生成物を洗浄、乾燥することにより表題化合物
が得られた。

〔α〕Ｄ＋４４°（Ｈ２０） 、λｍａｘ（ｐＨ６りん
酸塩バッファー）２７４．５ｎｍ（ε１４，９５０）、
νｍａｘ（ヌジョール） １７８８ｃｆｒＬ’ 。

実施例 ３ （６Ｒ，７Ｒ）−３−力Ａ／托イルオキシメ千ルー７−
〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（フルー２−イ
ル）アセトアミド〕セフー３−エム４−カルボン酸（シ
ン異性体） ジフェニルメチル（６Ｒ，７ＦＬ）−７−アミノ−３−
カルバモイルオキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレートのトルエン−ｐ−スルホン酸塩（２，０８，
＆）を酢酸エチル（６０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（６０１ｒＬｌ）との混合物中に溶解した。

酢酸エチル層を分離し、水洗し、乾燥させついで蒸発さ
せてフオームを得た。

少量の無水ジクロロメタン中に溶解させた２第３級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ−２（フルー２−イル）
酢酸（シン異性体）（１，１）およびジシクロへキシル
カルボジイミド（０，７６ｇ）を無水ジクロロメタン（
２０ｍｌ）中に溶解させた上記アミンの溶液に加えた。

反応混合物を３“ご３５分間攪拌腰その間にＮ、Ｎ’−
ジシクロヘキシル尿素が晶出した。

これを流過し、流液を蒸発させて油状物を得、これをジ
イソプロピルエーテルと磨砕して固化させた。

固体生成物をエタノール中に溶解し、ついで木炭で脱色
した。

この溶液を蒸発させてジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）
３−カルバモイルオキシメチル−７−［２−第３級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ−２−（フルー２−イル
）アセトアミド］セフー３−エム４−カルボキシレート
（シン異性体）（２，０８，！ｊ、８６％）を得た。

融点９７〜９８°、〔α］Ｄ ＋ ５５゜（ｃｌ、００
、ＤＭＳＯ）、λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７６．５ｎｒｒ
ｌ（Ｃ１７，２５０）。

アニソール（６ｍＯ中における上記ジエステル（２，０
８，９）のスラリーにトリフルオロ酢酸（６ｍｌ ）を
加え、反応混合物を２０°で２５分間攪拌した。

溶液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との混合
物中に注ぎ、水溶液層を分離しついで酢酸エチルで洗浄
した。

ｐＨを２に下げるために酢酸エチル（１００Ｔｌｌ）お
よび２Ｎ−塩酸を加えた。

ついで有機層を分離し、水洗し、乾燥させそして蒸発さ
せて黄色油状物を得た。

ｐｍｒ （プロトン磁気共鳴）はこの生成物が（６Ｒ，
７Ｒ，）−３−カルバモイルオキシメチル−７−〔２−
第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（フル
ー２イル）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）であることを示した。

上記酸を３０分間２０°でアニソール（４ｍのおよびト
リフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理し、その反応混合物を
酢酸エチルと炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液との間に分
配させた。

水溶液層を酢酸エチルで洗浄し、ついで酢酸エチル下に
おいて２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性にした。

酢酸エチル層を蒸発させて固体を得、これをジイソプロ
ピルエーテルで酢酸エチルから沈殿させることにより精
製し、ついで流過して上記表題ジカルボン酸（６２０■
、４４％）を得た。

融点１５９〜１６１°、〔α］” ＋ ３５゜（ｃｌ、
ｏ、ＤＭＳ Ｏ）、λｍａ＞（（ｐＨ６ホスフエートバ
ツフアー） ２７５ ｎｍ（ε１５，４００）、煽ａｘ
（ヌジョ−／Ｌ／） １７７８ｃｍ−’ｏ ｒ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）値はｏ、２０（ｄ、Ｎ旦）、４．１５（ｄｄ
、７一旦）、５、３２ （ｓ 、 ＯＨ２Ｃ０２Ｈ）を
包含する。

実施例４および５ ジシクロへキシルカルボジイミドを使用する（６Ｒ，，
７Ｒ）−７−［２−カルボキシ−Ｒ，（１−オキシイミ
ノ−２−（フルー２−イル）アセトアミド〕−３−カル
バモイルオキシメ千ルセフー３−エム−４−カルボン酸
（シン異性体）の一般的製法。

（１）０〜２５°で無水メチレンクロライド中における
ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ，） −７−７ミノー３
−カルバモイルオキシメチルセフ−３−エム−４−カル
ボキシレート（１当量）とジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１〜１．３当量）との溶液に無水メチレンクロラ
イド中における適当な２−第３級ブトキシカルボニル−
Ｒｑオキシイミノ−２−（フルー２−イル）酢酸（（シ
ン異性体）（１〜１．１５当量）の溶液を加えた。

０．５〜５．０時間攪拌後、ジシクロヘキシル尿素を流
過により除去し、その溶液を蒸発させた。

酢酸エチルあるいはメチレンクロライド中における残留
物を炭素水素ナトリウム水溶液、水オヨび塩水で順次に
洗浄し、乾燥させそして蒸発させた。

上記ジエステルをシリカ上でのクロマトグラフィーによ
り精製するかあるいは木炭で脱色後磨砕あるいは晶出に
より精製した。

生成物はそのｐｍｒスペクトルおよび薄層クロマトグラ
フィーにより特徴づけられた。

（１１）方法Ａ こうして誘導された中間体ジエステルはトリフルオロ酢
酸（３〜１０ ｍ１７１ ＆のジエステル）およびアニ
ソール（０，８〜１２ｍ１／１＆のジエステル）の混合
物中に溶解させることにより脱保護されそして５分〜２
．５時間ｏ０ないし室温の間に放置された。

混合物を減匡下で濃縮味これを酢酸エチルあるいはエー
テルおよび過剰の炭丹米酸水素す） ＩＪウム水溶液の
混合物に加え、その水溶液層を酢酸エチルで洗浄した。

水溶液相を酢酸エチルでおおい、塩酸でｐＨ１〜２の酸
性にした。

有機層を洗浄し、乾燥させついで蒸発させて目的のジカ
ルボン酸を得た。

（１：）方法Ｂ トリフルオロ酢酸による処理が保護基を完全に除去する
のに不十分である場合には中間体モノエステル（第３級
ブトキシカルボニル基はジフェニルメトキシカルボニル
基よりも一層徐々に***される）を再びトリフルオロ酢
酸およびアニソールで処理し、ジ酸を前述のようにして
単離した。

反応生成物の性質を表２に記載する。

実施例 ６ （６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシｙｔ−ｙ−ル
ーフ ［（Ｚ） （１−カルポキシシクロプロビル
オ牛ジイミノ）フルー２−イノげセトアミドコセフー３
−エムー４−カルボン酸 塩化オキサリル（ｏ、３９ｒＩｌｅ）を０°におイテ、
Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（３／ｉ＃）およびトリエチ
ルアミン（０，５２ｍ１）を含有するジクロロメタン（
２５ｄ）中の（１−第３ａブチルオ牛ジカルボニルシク
ロプロピル）オキシイミノフルー２−イル酢酸（１，１
，９）の溶液に添加した。

その溶液を室温において１時間攪拌し、次に蒸発乾固さ
せた。

残留物を乾燥アセトン（２０ｍｌ）中に溶解させ、そし
て水（２５ｍ）およびアセトン（５就）中の（６Ｒ，７
Ｒ）−３−カルバモイルオ牛ジメチル−７−アミツセフ
ー３−エム−４−カルボン酸（１，０３５，９）および
炭酸水素す） ＩＪウム（７８４７７２！ｉ＋）の溶液
に添加した。

以上の混合物を室温において４時間攪拌し、その後アセ
トンを減圧下除去した。

残留物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、そして酢酸
エチルと共に攪拌しながら２Ｎ塩酸で酸性化した。

水性相−を酢酸エチルで抽出し、そして有機溶液を合し
て水洗し、乾燥および蒸発させることにより（６Ｒ，７
Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−
（１−ｉ３級ブチルオキシカルボニルシクロプロピルオ
キシイミノ）−フルー２−イルアセトアミド〕セフ３−
エム−４−カルボン酸が黄色の泡（１，９５，？）とし
て得られた。

この化合物を室温において２０分間アニソール（１，９
５ｍ７？）およびトリフルオロ酢酸（５，０７ｒ／１１
）で処理した。

次に前記の溶媒をトルエンの助けによって蒸発させ、゛
残留物を酢酸エチルと炭酸水素すｌラム水溶液との間に
分配した。

水性相を酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性化し、そ
して酢酸エチルで抽出した。

抽出物を水洗し、乾燥および蒸発させることにより黄色
の泡（１，７８９ｇ）が生成した。

エタノールからの２回の再結晶により表題化合物が白色
固体（５４０η）として得られた。

〔α」甘＋３５．３゜（ｃ １．００１ＤＭＳＯ）。

λｍａｘ （ｐＨ６，０、ホスフェートパンファー）２
７６ｎｍ（ε Ｉ８，４００）。

実施例 ７ （ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−３−ヒト加キシメチル−７
〜［２−（１−第３級ブトキシカルボニルシクロブト−
１−オキシイミノ）−２−（フルー２−イル）〜アセト
アミドクセツー３−ニムー４〜カルボン酸（シン異性体
） （６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７−し２−（
，１−第３級ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキ
シイミノ）−２−（フルー２〜イル）−アセトアミド」
セフ−３−エム−４−カルボン酸（シン異性体）（２１
６，３，！ｉ＋）を酵素的加水分解に付し、有機塩基を
添加することにより表題酸の塩が得られた（上記酸１７
３ｇに等しい）。

τ（ＤＭＳＯ−ｄ６）値は５．７２．５．９４ （２ｄ
、１２Ｈｚ、 ＣＨ２０Ｈ）、８，５８（ｓ、Ｃ（Ｃ
旦、）３）を包含する。

（ｂ） （６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメ
チル−７−［２−（１〜カルボ゛牛ジシクロブドー１−
オキシイミノ）−２−（フルー２−イル）〜アセトアミ
ド」 セフ−３−エム−４−カルボン酸（シン異性体） （６Ｒ，７Ｒ）−３−ヒト七キシメチル−７〜［２−（
１−第３級ブチルオキシカルボニルシクロブト−１−オ
キシイミノ）−２−（フルー２−イル）−アセトアミド
」セフ−３−エム−４−カルボン酸（シン異性体）（２
５，４ｇ、有機塩基との塩として）をメチルイソブチル
ケ）７（２９０ｍｌ）、：！：クロロスルホニルイソシ
アネート（８９ｄ）との混合物に攪拌下−１０’ないし
一５°の温度において２０分間にわたって少量ずつ添加
した。

得られる溶液を一５°において２０分間攪拌した。

水（５０ＴＬｌ）を添加し、２０゜に加温しながら攪拌
を１５分間継続した。

各層を分離し、有機層を水（５０ｍ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。

この溶液に有機塩基を添加することにより（６Ｒ，７Ｒ
）−３−カルバモイルオキシメチル−７−〔２−（１−
第３級ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（フルー２−イル）−アセトアミ ド〕 セ
フ−３−エム−４−カルボン酸（シン異性体）の塩が得
られた（前記酸２６．４ｇに等しい）。

τ（ＤＭＳＯｄａ）値は３．４４（ｓ 、ＣＯＮＨ２）
、５，０６．５．２７（２ｄＪ１３ Ｈｚ 、ＣＨ２Ｏ
）、８．５５ （ｓ 、 Ｃ（ＣＨ３）５）を包含する
。

上記の生成物は前記実施例１に記載の方法と同様の方法
で脱保護されて表題化合物を生成する。

実施例 ８ （６Ｒ，７１（）−３−カルバモイルオキシメチル−７
−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（フルー２−
イル）−アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボン
酸（シン異性体）前記実施例７に記載の方法と同様の方
法により、（６Ｒ、７Ｒ）−７−［２−第３級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ−２−（フルー２−イル）−
アセトアミド〕−３−ヒドロキジメチルー−セフ−３−
エム−４−カルボン酸（シン異性体）を相当する３−ア
セトキシメチル化合物の酵素的加水分解により製造した
。

（６Ｒ、７Ｒ） −７−［２−第３級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（フルー２−イル）−アセトア
ミド」−３−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（７，２，ｌ、有機塩基との塩
として）を酢酸エチル（４５ｍｌ）中のクロロスルホニ
ルイソシアネー） （２，６１ｗｌＩりの溶液に攪拌下
最初−２５℃において添加した。

−１５°において４５分間保持した後、０°の水（２５
ｍｌ）を添加し、混合物を１時間周囲温度において攪拌
した。

重炭酸す） ＩＪウム溶肢を添加し、２相をｐＨ７，５
において分離した。

酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、水性抽出物を合
して酢酸エチル下ｐＨ２に酸性化した。

酢酸エチル相をブラインで洗浄し、乾燥そして蒸発させ
た。

残留物をメチルイソブチルケトン（７５ｍｌり中に溶解
させ、そして有機塩基を添加した。

固体物質を濾過により集めて乾燥させることにより（６
Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチル−７−〔２
−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（フ
ルー２−イル）−アセトアミド〕セフー３−エム−４−
カルボン酸（シン異性体）の塩が得られた（前記の酸５
．９ｅｌに等しい）。

τ値（ｄ６−ＤＭＳＯ）は３．４８ （Ｓ 、ＮＨ２）
および５．０６および５．２９（２ｄ 、 Ｊ １３
Ｈｚ 、 ＣＨ２−０−）を包含する。

上記の生成物は前記実施例３に記載の方法と同様の方法
で脱保護されて表題化合物を生成する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ１は水素またはカルボキシル基の保護基であり
   、Ｒ３は水素または離脱可能ｆ、ＸＮ−保護基である）
   の化合物あるいはその酸付加塩またはＮ−シリル誘導体
   を式（ＩＩＩ） ＬＩ （式中Ｒおよびａｂは両者共水素原子であるか、または
   両者共メチル基であるか、あるいはそれらが結合する炭
   素原子と共に０３〜．シクロアルキリデン基を形成し、
   Ｒ２はカルボキシル基の保護基である）の酸に相当する
   アシル化剤と縮合させ、そしてもし存在する場合にはカ
   ルボキシル基の保護基またはＮ−保護基を除去し、そし
   て所望により後記一般式（１）の化合物をその生理学的
   に許容されうる塩に変換した後、一般式（１）（式中Ｒ
   およびＲｂは前記の意味をあられす）の所望の化合物を
   回収することを特徴とする特許ン異性体であるかまたは
   シン異性体を少なくとも９０％含有するシンおよびアン
   チ異性体の混合物として存在する前記一般式（Ｉ）の抗
   生物質化合物ま未来たはその生理学的に許容されうる塩
   の製法。 ２一般式ＱＶ） （式中ＲおよびＲｂは両者共水素原子であるか、または
   両者共メチル基であるか、あるいはそれらが結合する炭
   素原子と共に０３〜．シクロアルキリデン基を形成し、
   各Ｒ１はそれぞれ独立して水素またはカルボキシル基の
   保護基をあられす）の化合物をカルバ壬イル化剤と反応
   させて前記化※※合物の３位においてカルバモイルオキ
   シメチル基またはＮ−保護されたカルバモイルオキシメ
   チル基を形成させ、そしてもし存在する場合にはカルボ
   キシル基の保護基またはＮ−保護基を除去し、そして所
   望により後記一般式（１）の化合物をその生理学的に許
   容されうる塩に変換した後、一般式（Ｉ）（式中Ｒａお
   よびＲは前記の意味をあられす）の所望の化合物を回収
   することを特徴とする、シン異性体であるかまたはシン
   異性体を少なくとも９０％含有するシンおよびアンチ異
   性体の混合物として存在する前記一般式（Ｉ）の抗生物
   質化合物またはその生理学的に許容されうる塩の製法。