DE2454137A1

DE2454137A1 - Verfahren zur herstellung von 3-methylpyrazolcarbonsaeure-(5)

Info

Publication number: DE2454137A1
Application number: DE19742454137
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Busch; Manfred Dipl Chem Dr Tauscher
Original assignee: WUELFING J A FA
Current assignee: WUELFING J A FA
Priority date: 1974-11-14
Filing date: 1974-11-14
Publication date: 1976-05-20
Also published as: HU173296B

Description

"Verfahren zur Herstellung von 3-Methylpyrazolcarbonsäure-(5)" Die 3-Methylpyrazolcarbonsäure-(5), im folgenden MPC genannt, ist als Reaktionskomponente für eine Vielzahl von Derivaten, die pharmazeutischen Zwecken dienen, von grosser Bedeutung.
Ihre Darstellung kann nach den Reaktionen, die in den Arbeiten von Nax Coenen et al (J. prakt. Chem., 4. Reihe, 27, (1965), Seiten 239 bis 250 und C. Ringel et al (J. prakt. Chem., 4. Reihe, 26 (1964), Seiten 333 bis 339, beschrieben sinn erfolgen. Dies Methoden haben jedoch für die grosstechnische Durchführung noch nicht befriedigt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein wirtschaftliches Verfahren zur Darstellung dieser Verbindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl pyrazolcarbonsäure-(5) ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) Acetylaceton mit einem Uberschuss von Trichoracetonitril zu 1,1,1-Trichlor-2-aminopenten-2-on-(4) umsetzt, b) anschliessend mit conc. HC1 unter Gewinnung von 1,1,1-Trichloracetylaceton behandelt, c) mit conc. Hydrazinhydrat den Ringsohluss zu 3-Nethyl-5-trichlormethylpyrazol durchführt und d) zu der gewünschten Carbonsaure hydrolysiort und diese gegebenenfalls reinigt.
Das neue Verfahren luft demgemäss über folgende Zwischen stufen a) 1,1,1-Trichlor-2-aminopenten-2-on(4) b) 1,1,1-Trichloracetylaceton c) 3-Methyl-5-trichlormethylpyrazol.
Der Vorteil dieser neuen Darstellungsmethode liegt darin, dass die einzelnen Zwischenprodukte nicht separat aufgearbeitet werden müssen, sondern sie können direkt der nächsten Reaktronsstufe zugeführt werden. Dadurch erreicht man ausser einem Minimum an wirtschaftlichem Aufwand auch bessere und höhere Ausbeuten.
Dieser Syntheseweg entspricht dem nachstehenden Formel schema In der Arbeitsstufe (a) verwendet man vorzugsweise einen 60 bis 80 prozentigen Überschuss an Trichloracetonitril.
Es ist ausserdem zweckmässig, einen Katalysator mitzuverwenden, z.B. eine Natriumacetatlösung.
In der Arbeitsstufe (c) wird gleichfalls mit Vorteil ein Uberschuss der Reaktionskomponente, nämlich an Hydrazinhydrat eingesetzt. Dieser Überschuss beträgt zweckmässig 30 bis 60 Prozent. Es kann ein 80 prozentiges wässriges Hydrazinhydrat verwendet werden. In dieser Arbeitsstufe empfiehlt es sich, die Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C zu halten.
Eine Temperatur von +10°C ist sehr geeignet.
Di.e Umsetzungsprodukte der.Arbeitsstufen (a), (b) und (c) können in Form der gewonnenen Rohprodukte weiterverarbeitet werden, insbesondere braucht das in Stufe (b) erhaltene 1,1,1-Trichloracetylaceton nicilt destillativ gereinigt zu werden.
Die rohe 3-Methylpyrazolcarbonsäure-(5) kann aus Wasser u,nkristallisiert werden. Vorzugsweise fällt man sie jedoch aus einer sauren, insbesondere einer essigsauren methanolischen Lösung, mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus. Besonders geeignet für diesen eck ist Chloroform. Auf diese Weise lässt sich die gewünschte Carbonsäure in hoher Reinheit darstellen.
Ausführungsbei spiel Stufe a) : 1,1,1-Trichlor-2-aminopenten-2-on-(4) 100,12 g Acetylaceton und 132,26 g Trichloracetonitril werden in 470 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden langsam 215 ml einer gesättigten Natriumacetatlösung zugegeben. Dabei erwärmt sich die Reaktionslösung auf etwa 60°C. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2400 ml Wasser gegossen.
Das zunächst ölige Produkt verfestigt sich allmählich. Nach einer halben Stunde scharfen Rührens wird abgesaugt und mit viel Wasser nachgewaschen.
Das 1,1,1-Trichlor-2-aminopenten-2-on-(4) wird auf der- Nutsche angetrocknet und anschliessend direkt der nächsten Reaktionsstufe zugeführt.
Die Ausbeute liegt bei 90 Prozent der Theorie.
Der Schmelzpunkt beträgt 670C (Hexan).
Stufe b) : 1,1,1-Trichloracetylaceton 202,49 g 1,1,1-Trichlor-2-aminopenten-2-on-(4) werden kräftig mit 430 ml conz. Salzsäure verrührt.
Unter Erwärmung scheidet sich Arnmonchlorid und öliges 1,1,1-Trichloracetylaceton ab. Nach dem Erkalten wird mit 360 ml Wasser versetzt und die ölige Schicht abgetrennt. Diese wird in Essigsäureäthylester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet.
Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
Die AUsbeute beträgt 90 Prozent der Theorie.
Der Brechungsindex liegt bei [n]D20 = 1,5244.
Stufe c) : 3-Methyl-5-trichlormethyl-pyrazol 203,50 g 1,1,1-Trichloracethylaceton werden vorsichtig in eine Lösung von 77,18 g Hydrazinhydrat (80 prozenti-g) in 2600 ml Wasser, welches auf 100C temperiert ist, unter Rühren eingetragen. Nach dem Auskristallisieren von 3-Methyl-5-trichlormethylpyrazol, nach ca. 1 1/2 bis 2 Stunden, werden die weissen Kristalle abgesaugt und mit viel Wasser nachgenfaschen.
Stufe d) : 3-Methylpyrazolcarbonsäure-(5) Das noch wasserfeuchte Produkt wird anschliessend sofort in 500 ml siedendes. Wasser eingetragen. Nun wird solange auf Siedetemperatur gehalten, bis keine sauren Dämpfe mehr entweichen.
Die wässrige Lösung wird im Vakuum eingeengt.
Man erhält die rohe MPG in einer Ausbeute von 80 bis 90 Prozent.
Die Reindarstellung des Rohproduktes kann wie folgt vorgenommen werden a) Durch Umkristallisieren aus Wasser.
Dazu löst man 200 g Rohprodukt ion~500 ml Wasser und kristallisiert nach bekannten Methoden um.
b) Durch ausfällen mit Chloroform aus einer sauren methanolischen Lösung.
Dazu löst man 10 g getrocknetes Rohprodukt unter Rühren in 80 ml Methanol, erhitzt zum Sieden und gibt 6 ml Eisessig dazu. Man filtriert ab, setzt 400 ml Chloroform zu, erhitzt erneut zum Sieden, um anschliessend bei Raumtemperatur oder unter Kühlung auskristallisieren zu lassen.
Der Schmelzpunkt der reinen MPC liegt bei 2420C.

Claims

Patentansprüche

9 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylpyrazolcarbonsäure-(5), d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t dass man a) Acetylaceton mit einem Uberschuss von Trichloracetonitril zu 1,1,1-Trichlor-2-aminopenten-2-on-(4) umsetzt, b) anschliessend mit conc. HCl unter Gewinnung von 1,1 ,1-Trichlorcetylaceton handelt, c) mit conc. Hydrazinhydrat den Ringschluss zu 3-Methyl-5-trichlormethylpyrazol durchführt und d) zu der gewünschten Carbonsäure hydrolysiert und diese gegebenenfalls reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Arbeitsstufe (a) mit einem Überschuss von 60 bis 80 Prozent an Trichloracetonitril gearbeitet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Arbeitsstufe (c) mit einem Überschuss an Hydrazinhydrat gearbeitet wird, vorzugsweise mit einem Uberschuss von 30 bis 60 Prozent.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Arbeitsstufe (c) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzungsprodukt der Arbeitsstufe (a) als Rohprodukt weiter verarbeitet,
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeiclmet5 dass man das Umsetzungsprodukt der Arbeitsstufe (b) als Rohprodukt, insbesondere ohne destillative Reinigung, weiter verarbeitet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzungsprodukt der Arbeitastufe (c) als Rohprodukt hydrolysiert.
8. Verfahren nach..
Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Arbeitsstufe (d) gewonnene 3-Methylpyrazolcarbonsäure-5 durch Ausfällen mit einem organischen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise mit Chloroform, aus einer sauren, vorzugsweise essigsauren methanolischen Lösung, in hoher Reinheit darstellt.