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Verfahren zur Herstellung von Oximinoacet-o-toluidid Die vorliegende
Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung des bekannten
Oximinoacet-o-toluidids, welches, als Vorstufe des 7-Methylisatins'als Zwischenprodukt
für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden kann.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß man 7-Methylisatin auch erhält,
wenn man o-Toluidin mit Oxalylchlorid zu Tolyl oxamidZ säurechlorid kondensiert,
unter'Zuhilfenahrne von aäurebindenden Mitteln, und dieses mit Aluminiumchlorid
zu 7-Methylisatin zyklisiert (siehe Formelschema 1 und Berichte 46 (1913) Seite
3915 und Deutsches Relchspatent 514 594).
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Dieses Verfahren hat jedoch mehrere Nachteile. Zunächst besteht ein
Teilschritt aus einer Friedelkrafts-Reaktion, die technisch nicht leicht durchführbar
ist. Außerdem ist das Ausgangsprodukt Oxalylchlorid technisch nur schwierig zugänglich.
Darüberhinaus werden die beiden Reaktionsschritte in Nitrobenzol als Lösungs- oder
Verdünnungamittel durchgeführt, das nur mit großem apparativem Aufwand wiedergewonnen
werden kann und bei Nichtwiedergewinnung Abwasserprobleme zur Folge hat.
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Weiterhin ist bekannt geworden, daß man Oximinoacet-o-toluidid herstellen
kann, wenn man o-Toluidin mit Chloral und Hydroxylammoniumsulfat umsetzt. Diese
kann dann mit Schwefelsäure zu 7-Methylisatin zyklisiert werden (vgl. Annales de
Chimie 1926 (10) 323! Archiv der Pharmazie 267/39, 578 (1929) Journal fUr praktische
Chemie 9 23 (1964) 301-308).
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Dieses Verfahren ließ sich bis jetzt technisch deshalb nicht durchführen,
weil das Oximinoacet-o-toluldid ständig ölig oder harzig-klebrig anfiel und die
Ausbeute unbefriedigend war (vgl. Journal für praktische Chemie [4] 23 (1964) 304
Zeile 9 und eigene Versuche).
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Es wurde gefunden, daß man das bekannte Oxiniinoacet-o-toluidid der
Formel I
erhält, wenn man o-Toluidin-hydrochlorid der Formel II
mit Chloralhydrat der Formel III Cl3C-CH (OH)2 (III) und Hydroxylammoniumsulfat,
der Formel IV H2NOH .- H2S04 (IV) in Gegenwart von wasserfreiem Natriumsulfat und
Äthylalkohol unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen
ca. 20 und 1200C umsetzt.
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Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß nach der
erfindungsgemäßen Umsetzung das Oximinoacet-o-toluidid in kristalliner Form und
in so guter Ausbeute gewonnen werden kann, weil man im Hinblick auf den Stand der
Technik erwarten mußte, daß die Substanz immer in öligem und harzigem Zustand erhalten
wird.
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Es war nicht zu erwarten, daß durch den Zusatz von Natriumsuifat und
Äthanol die Nachteile des bereits bekannten Verfahrens aufgehoben werden und die
erfindungsgemäße VerblnAung
erstmals in eo reiner, kristalliner
Form technisch herstellbar wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf.
So sind die Ausgangsstoffe technisch leicht zugänglich und sehr preiswert. Als Lösungs-
und Verdünnungsmittel werden nur anorganische Chemikalien wie Schwefelsäure und
Wasser verwendet, die ohne Schwierigkeiten entfernt werden können.
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Das Verfahren ist technisch leicht durchführbar. Das Endprodukt fällt
in guter Ausbeute und hoher Reinheit an.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind bereits bekannt.
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Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von
Wasser als Lösungsmittel durchgeführt.
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Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C, vorzugsweise
zwischen 70-1000C, vorgenommen.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck,
durchgerührt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
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Bei der Durchftlhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol o-Toluidinhydrochlorid etwa 1 bis 1,3 Mol Chloralhydrat, etwa 2 bis 4 Mol
Hydroxylammoniumsulfat, 1,5 bis 3 Mol Äthanol und 0,2 bis 0,8 Mol Natriumsulfat
ein.
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Zur Isolierung des o-Methylisonitrosoacetanilids wird die Reaktionslösung
auf 40 bis 500C abgekühlt, gegebenenfalls angeimpft und unter kräftigem Rühren weiter
abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Er ist
für weitere Umsetzungen von genügend großer Reinheit.
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Oximinoacet-o-toluidid kann danach in üblicher Weise (vgl.
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Archiv der Pharmazie 267/39, 578 (1929)) mit Schwefelsäure und Eiswasser
zu 7-Methylisatin umgesetzt werden.
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7-Methylisatin ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von
indigoiden Farbstoffen und Arzneimitteln. Es dient z.B. zur Herstellung von Isatinthiosemicarbazonen,
die als viruzide und virus statische Mittel angewandt werden (vergleiche Britische
Patentschrift 1 026 401), weiterhin zur Herstellung von antimalariawirksamen Chinolinen
(J.med.Chem.
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11, 1968, 2, 273 - 77), von Röntgenkontrastmitteln auf Isophthalsäurebasis
(Journal für praktische Chemie 4 (23), 1964, S. 301) und von Lokalanästhetika wie
2-(Diathylaminoacetylamino)-3-methyl-benzoesäuremethylester-hydrochlorid (vergleiche
Deutsche Auslegeschrift 1 018 0709 Beispiel 3).
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Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand des folgenden Beispieles
noch besser erläutert werden.
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Beispiel
230 1 Wasser werden unter Rühren mit 16,2 kg (110 Mol) Chloral versetzt. Die Temperatur
soll während des gesamten Lösevorgangs nicht über 30°C steigen.
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Dann werden in einem 2. Kessel 40 1 Wasser unter Rühren mit 10,1 kg
= 8,6 1 (100 Mol) konzentrierterSalzsäure versetzt und anschließend unter Rühren
10,8 kg (100 Mol) o-Toluidin zugegeben. Die so hergestellte o-Toluidinhydrochloridlösung
läßt man bei Raumtemperatur in die Chlorallösung einlaufen.
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Dazu wird eine Lösung von 26,8 kg (320 Mol) Hydroxylammoniumsulfat
in 80 1 Wasser gegeben.
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Schließlich werden noch 2,5 1 90 %iges Äthanol hinzugefügt und 75
kg wasserfreies Natriumsulfat eingerührt.
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Unter kräftigem Rühren wird die Reaktionsmischung auf 70 0C Innentemperatur
gebracht. In den nächsten Minuten wird sie auf 90 0C erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung
im Temperaturbereich 92 bis 95 0C weitere 10 Minuten gehalten.
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Die erhaltene dunkelrote Flüssigkeit wird unter starkem Rühren auf
450C abgekühlt, mit 40 g Oximinoacet-o-toluidid angeimpft und weiter agbekühlt.
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Nach Auskristallisation wird der erhaltene Niederschlag scharf abgesaugt
und getrocknet. Man erhält 17,8 kg (quantitative Ausbeute) Oximinoacet-o-toluidid
vom Schmelzpunkt 98 - 1000C.
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Verwendungsbeispiele:
4 kg Eis werden mit 79 kg 96%iger Schwefelsäure versetzt.
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Danach werden 17,8 kg (100 Mol) Oximinoacet-o-toluidid unter kräftigem
Rühren eingetragen. Die Mischung wird 15 Minuten lang auf 70 bis 75 0C erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsiösung auf 150 kg zerstoßenes
Eis gegeben, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen
Reaktion des Filtrats gewaschen.
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Nach Trocknen erhält man 12,5 kg (78 , der Theorie bezogen auf o-Toluidin)
7-Methylisatin vom Schmelzpunkt 264 - 266°C.
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(Lokalanasthetikum) 16,5 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-methylbenzoesäuremethylester
(hergestellt aus 7-Methylisatin durch Oxidation mit H202 nach der in J. Am. Soc.
, 1802 (1943) beschriebenen Methode) werden in 80 ml Eisessig gelöst und 12 g (0,1
Mol) Chloracetylchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Reaktions rührt man die Reaktionslösung
in 200 ml einer wäßrigen, 20 % wasserfreies Natriumacetat enthaltenden, Lösung ein
und erhält, nach Absaugen und Trocknen, 21,8 g (91- der Theorie) Chloressigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid),
das nach dem Umlösen aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch bei 86 bis 87,50C schmilzt.
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16 g (0,07 Mol) Chloressigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) werden
in 100 ml trockenem Benzol suspendiert. Nach Zugabe von 10 g (0,14 Mol) Diäthylamin
wird die Suspension 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird
vom ausgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Die benzolische Lösung
wird mit etwa 2 n Salzsäure extrahiert und die Base aus der salzsauren Lösung mit
Kaliumcarbonat gefällt.
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Die Fällung wird in Äther aufgenommen, über Kaliumcarbonat getrocknet,
und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Man erhält
12 g (62 , der Theorie) Diäthylaminoessigsäure-(2-carbomethoxy-6-methylanilid) vom
Kp5 190 - 1920C. Fp (des Hydrochlorids 139 - 140, 5;0).