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Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen und deren
Alkalimetallsalzeno Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen
und deren Salzen.
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Sie bezieht sieh insbesondere auf ein neues und verbessertes Verfahren
zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe,-Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe,
Carboxylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe mit 1 bis .5 Kohlenstoifatomen in
jedem Alkoxyteil bedeutet, und deren Alkalimetallsalzen.
| In der obigen Formel (I) kann der Substituent R durch |
| die folgenden Gruppen dargestellt werden: |
| Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl,-Isopropyl, |
| n-Butyl, Isobutyl, sec=Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, |
| n-Heptyl, n-Octyl, n-Decyl und dergleichen; Phenylgruppe; |
| substituierte Phenylgruppe, wie Alkylphenyl, wie o-, m- oder |
| p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Äthylphenyl, o-, m- oder |
| p-n-Propylphenyl, o-, m- oder p-n-Butylghenyl oder o-,
M- |
| oder p-n-Pentylphenyl, Alkoxyphenyl, wie o-, m- oder |
| p-Methoxyphenylr o-, m-- oder p-Äthoxyphenyl, o-, m- oder |
| p-n-Propoxyphenyl, o-, m- oder p-n-Butoxyphenyl oder |
| o-, m- oder p-Pentoxyphenyl, Halogenphenyl, wie o-, m- oder |
| p-Chlorphenyl oder-o-,-m- oder p-Bromphenyl, o-., m- oder |
| p-Ntrophenyl, o-, m- oder p-Cyanophenyl, phenylsubstitu- |
| iertes Phenyl, wie Biphenyl; Carboxylgruppe; Dialkoxymethyl- |
| gruppe, wie Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl, Di-(n-propoxy)- |
| methyl, Di-(n-butoxy)-methyl, Di-(n-pentoxy)-methyl und |
| dergleichen. - |
| Bisher sind mehrere Verfahren zur Herstellung von |
| 3-Hydroxyisoxazolverbindungen vorgeschlagen worden.=Über ein |
| typisches der bekannten Verfahren wurde berichtet von |
| P. Bravo et a1. in Gazzetta Chimica Italiana Vol. 91 _('1961'), |
| 47; dieses Verfahren schließt ein die Stufen der Reaktion |
| von Phenylacetylenmagnesiumbromid mit Dichlorformaldoxim, |
| wobei 3-Chlor-.-phenylisoxazol gebildet wird, die Reaktion |
| der letzten Verbindung mit Methanol in Gegenwart von Kalium- |
| hydroxyd' wobei 3-Methoxy-5-phenylisoxazol gebildet wird, |
| und-dann die Behandlung der letzten Verbindung mit Brom- |
| Wasserstoffsäure, wobei man 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol erhält. |
Dieses bekannte Verfahren ist jedoch in kommerzieller Hinsieht
nachteilig wegen der Schwierigkeiten bei der Beschaffung und der.hohen Kosten des
Ausgangsstoffes, Dichlorformaldoxim, ebenso wie wegen der Zahl der einzelnen getrennten
erforderlichen Verfahrensstufen.
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Ein weiteres bekanntes Verfahren ist vorgeschlagen worden von I. Iwai
et a1. in Chemical & Pharmaceutical Bulletin Vol. '!4 ('1966), 127'7, welches
auch in dem französischen Patent 1 446 728 beschrieben ist, das I. Iwai et
&l. am 13.6.1966 erteilt wurde. Dieses bekannte Verfahren umschließt die Reaktion
des Carbonsäurealkylesters der allgemeinen Formel R@ . C C - COQR2 (=I) unworin
Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine substituierte oder substituierte Phenylgruppe
oder eine Dialkoxymethylgruppe und R2 eine Alkylgruppe ist, mit Hydroxylamin in
Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, wobei die 3-Hydroxyisoxazolverbindung der
allgemeinen Formel
entsteht, wobei R1 die oben beschriebene Bedeutung hat. Obwohl dieses bekannte Verfahren
als kommerziell verwertbar angesehen werden kann, verbleiben noch einige Nachteile,
die zu überwinden oder zu .verbessern sn1; insbesondere ist es unter den wegebenen
Umständen schwierig, das Ausgangsmaterial,
Carbonsäurealkylester,
in wirtschaftlichem Maßstab und zu niedrigem Preis zu erhalten. Aus diesen Gründen
kann auch dieses bekannte Verfahren nicht als vorteilhaft angesehen werden.
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Im@Hinblick auf die beschriebenen Nachteile der bekannten Verfahren
wurden umfangreiche Untersuchungen-angestellt, um einneues Verfahren zur wirtschaftlichen
Gewinnung von 3-Hydroxysoxazolverbindungen aufzufinden. Als Ergebnis dieser Untersuchungen
ist nun unerwarteterweise gefunden worden- daß ein Alkalimetallsalz der-3-Hydroxyisoxazolverbindung
leicht hergestellt werden kann, wenn man von einem gesättigten o(#,ß-dihalogenaliphatischen
Carbonsäurealkylester oder von einem ungesättigten aG-(oder ß-)-monohalogenaliphatischen
Garbonsäurealkylester ausgeht, die billig und leicht in industriellem: Maßstab erhältlich
sind, durch Reaktion mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds,
und, wenn gewünscht, kann das so erhaltene Alkalimetallsalz bequem in die entsprechende
freie 3-Hydroxyisoxazolverbindung durch Behandlung mit einer Säure umgewandelt werden.
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Es ist daher- ein hauptsächlicher Zweck der Erfindung, ein--neues
und verbessertes Verfahren zur Herstellung der 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der
obigen Formel (I) und deren Alkalimetallsalzen aufzuzeigen, wobei von preiswerten
und leicht erhältlichen Ausgangsstoffen ausgegangen wird.
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Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden
spezielleren Beschreibung.
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Die Erfindung bezieht sich-auf ein neues und verbessertes Verfahren
zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen
der obigen Formel
(I) sowie deren Alkalimetallsalzen, welches Verfahren umschließt die Reaktion einer
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem gesättigten d,ß-dihalogenaliphatisthen
Carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel
worin R die oben beschriebene Bedeutung hat, R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopröpyl, oder n-Pentyl, ist und X ein Halogenatom,
wie Chlor, Brom oder Jod darstellt, und aus einem ungesättigtent4 -(oder ß-)-monohalogenaliphatischen
Carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel
worin R und R' die oben beschriebene Bedeutung haben und Y und Z untereinander verschieden
sind und Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellen, mit Hyäroxylamin in Gegenwart
eines Alkalimetallhydroxyds, wobei das entsprechende Alkalimetallsalz der 3-Hydröxyisoxazolverbindung
der obigen Formel (I) gebildet.wird, wonach gewünschtenfalls das so erhaltene -Alkalimetallsalz
in die freie 3-Hydroxyisoxazolverbindung der obigen Formel (T) durch Behandlung
mit einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend-aus anorganisehen und organischen
Säuren, umgewandelt werden kann.
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Bei der Ausführung dieses erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Stufe,
in welcher der Ausgangsester der obigen
Formeln (IV) oder (V) der
Reaktion-mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds unterworfen wird,
bevorzugt durchgeführt werden, indem als Reaktionslösungsmittel ein geeignetes Lösungsmittel
verwendet wird, beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, zyklische
Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, wäßrige Alkohole, wie wäßriges Methanol und
wäßriges Äthanol, wäßrige zyklische Äther, wie wäßriges Dioxan und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele von Alkalimetallhydroxyden, die in dieser Stufe verwendet werden
können, sind Natriumhydroxyd Kaliumhydroxyd und dergleichen. Obwohl das Reagenz,
Hydroxylamin, in dieser Stufe in der Form einer freien Base eingebracht werden kann,
ist es gebräuchlich und bevorzugt, das anorganische oder organische Säureadditionssalz
davon zu verwenden, beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat und dergleichen. In dieser
Stufe kann der Ausgangsester der obigen Formeln (IV) oder (V) und das Hydroxylamin
(als freie Base) im allgemeinen in einem molaren Verhältnis von etwa 1:1
bis
etwa 1:wenig über 1 angewendet werden. Es ist in dieser Stufe wesentlich, das Alkalimetallhydroxyd
in einer Menge von wenigstens etwa 3 Mol, und bevorzugt wenigstens etwa 4 Mol, und
am vorteilhaftesten etwa 5 bis 7 Mol pro Mol des Ausgangsesters mit der obigen Formel
(IV) anzuwenden, oder in einer Menge von wenigstens etwa 2 Mol, und vorzugsweise-wenigstens
etwa 3 Mo1, und am vorteilhaftesten etwa 4 bis 6 Mol pro Mol des Ausgangsesters
mit der obigen Formel (V) anzuwenden, weil eine geriere Menge unterhalb der oben
angegebenen Grenzen des verwendeten Al kalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds
in jedem Falle die zu hemmende
Entwicklung einer Reaktion auslösen
kann, bei der die . Isoxazol-Ringbildung mit Halogenwasserstoffabspaltung eintritt
und so zur eventuellen-Bildung unerwünschter Zwischenprodukte führt, was eine erheblich
niedrigere Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt zur Folge hätte.
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Die Reaktionstemperatur ist in dieser Stufe kein kritisches Merkmal,
es ist aber üblich und bevorzugt, daß die Reaktion in einem Temperaturbereich von
etwa 30 bis '!'20 0g durchgeführt wird, und unterwirtschaftlichem Gesichtspunkt
ist es besonders vorteilhaft, daßnachdem die freie Hydroxylaminbase ih situ bei
verhältnismäßig niedriger Temperatur, beispielsweise unterhalb etwa 30 0C,. gebildet
wird, die Reaktion anfänglich bei etwa'30 0G und dann bei Rückflußtemperatur des
verwendeten Reaktionslösungsmittels durchgeführt wird. Die Reaktionsdauer kann variieren
hauptsächlich in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und der angewendeten
Reaktionstemperatur, jedoch kann die Reaktion üblicherweise in etwa 3 bis 't6 Stunden
beendet werden. In dieser Stufe kann jede Reihenfolge des Hinzufügen, der Reaktionsteilnehmer
angewendet werden, es ist aber üblich und erwünscht, ein geeignetes Hydroxylamin-Säureadditionssalz
zu einer Lösung eines geeigneten Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise bei unterhalb
30 oC, hinzuzufügen, um die verschwenderische Vergeudung des gebildeten freien Hydroxylamins
zu vermeiden, und dann den Ausgangsester der obigen Formeln (IV) oder (V) zu dem
erhaltenen Gemisch zu geben. Alternativ kann gewünschtenfalls auch eine erforderliche
Menge eines Alkalimetallhydroxyds zu einem Gemisch des Ausgangsesters der obigen
Formeln (IV) oder (V)
mit einem Hydroxylaminsäureadditionssalz hinzugefügt
werden.
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Als Endprodukt erhält man in dieser ersten Stufe das entsprechende
Alkalimetallsalz der 3-Hydroxyisoxazolverbindung der obigen Formel (I); dieses Salz
kann durch die Formel
dargestellt werden! worin R die oben beschriebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom
ist.
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Das in dieser Stufe erhaltene Produkt (VI) kann gewünschtenfalls aus
dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen Methoden, beispielsweise durch Filtration,
Konzentration, Umkristallisation und dergleichen abgetrennt und gereinigt, und dann
der Säurebehandlung unterworfen werden, wobei die entsprechende freie 3-Hydroxyisoxazolverbindung
(I) gebildet wird.
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Die Stufe der Säurebehandlung in dem erfridurigsgemäßen Verfahren
kann vorzugsweise durchgeführt werden durch Behandlung des in der oben beschriebenen
Stufe erhaltenen Produktes mit einer geeigneten anorganischen oder organisehen Säure
in situ. Geeignete Beispiele einer zu verwendenden anorganischen Säure schließen
ein Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Geeignete
Beispiele der zu verwendenden organischen Säuen schließen ein Ameisensäure, Essigsäure
und dergleichen. Bevorzugt sind Salzsäure und Schwefelsäure anwendbar. Die Menge
und
Konzentration dieser verwendeten anorganischen oder organischen
Säure können vom Fachmann beliebig bestimmt werden.
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Nach Beendigung der Behandlung kann das Reaktionsprodukt, die 3-Hydroxyisoxazolverbindung
der obigen Formel (I), aus dem Reaktibnsgemisch durch eine der üblichen Methoden
gewonnen werden. Beispielsweise können die abgeschiedenen anorganischen Salze aus
dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Äther und
dergleichen,- extrahiert werden. Das Lösungsmittel kann vom Extrakt abdestilliert
und der Rückstand aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, Tetrachlorkohlenstoff,
Benzol und dergleichen, umkristallisiert werden, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
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Die freien 3-Hydroxysoxazo:lverbindungen (I), welche in der oben beschriebenen
Weise erhalten wurden, können erforderlichenfalls in die entsprechenden Alkalimetallsalze
durch eines der üblichen Mittel, beispielsweise durch:Behandlung derselben mit einem
geeigneten Alkalimetallhydroxyd oder. Alkoholat, umgewandelt werden.
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Die 3-Hydroxysoxazolverbindungen der obigen Formel (I) und ihre entsprechenden
Alkalimetallsalze, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden,
sind wertvolle Verbindungen. Sie sind beispielsweise bemerkenswert Wirksam zur Verhütung
und Kontrolle verschiedener Typen von Pflanzenerkrankungen, die durch eine Anzahl
pathogenischer Pilze, wie solche der Gattungen Pellicularia, Fusarium, Pythium und
dergleichen, beispielsweise Pellicularafilamentosa,
Fusarium axysporum
oder Pythium aphanidermatum, hervorgerufen werden. Im besonderen sind in den bevorzugten
Gruppen der 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der obigen Formel (I) eingeschlossen:
3-Hydroxy-5-methylisoxazol, 3-Hydroxy-5-äthylisoxazol> 3-Hydroxy-5-n-propylisoxazol,
3-Hydroxy-5-isopropylisoxazol, 3-Hydroxy-5-n-butylisoxazol, 3=Hydroxy-5-isobutylisoxazol,
3-Hydröxy-5-decylisoxazol, 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddiäthylacetal und dergleichen,
und 3-Hydroxy-5-methylisoXazol ist äußerst wirksam für die erwähnten pestiziden
Zwecke. Diese bevorzugten Verbindungen sind ferner praktisch nicht toxisch gegenüber
Pflanzen und Säugetieren. Die 3-Hydroxyisoxazolverbindungen der obigen Formel (I)
sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die synthetische Herstellung von "ibotenic
acid", einer neuerdings gefundenen zweibasischen Aminosäure, von der kürzlich festgestellt
wurde, daß sie sehr nützlich als ein Würzstoff (seasoning) ist und kräftige, Fliegen
tötende sowie Narkose-Aktivitäten besitzt. Zum Beispiel sind unter den 3-Hydroxyisoxazo-lderivaten
die 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole, beispielsweise 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddimethylacetal,
3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddiäthylacetal oder 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddi-(n-propyl)-acetal,
besonders geeignete Zwischenprodukte für die Synthese der "ibotenic acid1r.
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Diese 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole beispielsweise " werden
mit konventionellen Mitteln hydrolysiert, um 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyd zu liefern,
und die letzte Verbindung wird zur Reaktion gebracht mit Ammoniumhalogenid und Alkalmetallcyanid
mit anschließender Hydrolyse, um die gewünschte "ibotenic arid" zu erhalten:
Wie-oben
dargestellt wurde, können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren einige bedeutsame
Vorteile erreicht werden. Besonders können die in dem erfindungsgemäßen Verfahren
ver-'-wendeten Ausgangsester .der obigen Formeln (IV) und (V) leicht "aus billigen
und handelsüblichen Chemikalien, wie ungesättigten oG.ß-aliphatischen Carbonsäureestern
und ß-Keto-carbonsäureestern, in industriellem Maßstab und mit geringen Kosten erhalten-
werden, welche Verfahren dem Fachmann wohl bekannt sind. Beispielsweise sind von
den Ausgangsestern der obigen Formel -(IV) Methyl- und Äthyl-2,3-dibrom-3-phenylpropionate
und Methyl- und Äthyl-2,3-dichlor-3-phenylpropionate bevorzugt.
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Diese bevorzugten Phenylpropionate können leicht durch ." ein einfaches
Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Chlorierung oder Bromierung aus
den entsprechenden zimtsauren Salzen' die allgemein als billig und handelsüblich
erhältlich bekannt sind. Geeignete Beispiele für die Ausgangsester der obigen Formel
(V) sind ferner Methyl- und Äthyl-3-chlorcrotonate, welche in befriedigender Weise
hergestellt werden können ,durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid aus üblichen
und billigen Chemikalien, wie den entsprechenden Acetoacetaten. Außerdem können
gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die gewünschten 3-Hydroxyisoxazolverbindungen
der obigen Formel (I) und deren Alkalimetallsalze mit guten Ausbeuten erhalten werden.
Demzufolge sind erhebliche Verbesserungen und befriedigende Ergebnisse bei der Herstellung
von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen und ihrer Alkalimetallsalze mit der Anwendung
des erfindungsgemäßen Verfahrens verbunden:.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel
1
Zu einer Lösung von 90,8 g (1,8 Mol) Kaliumhydroxyd in Methanol (450 m1)
wurde eine Lösung von 31,3 g (0,45 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in Wasser (30 ml)
hinzugefügt, und zu dem erhaltenen Gemisch wurde dann tropfenweise unter Kühlen
eine methanolische Lösung*von 43,9 g (0,3 Mo1) Äthyl-3-chlorcrotonat gegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde unter Kühlen 1 Stunde stehengelassen, die Temperatur
wurde -allmählich auf die Temperatur der Umgebung erhöht und dann weitere 4 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde durch Hinzufügen von konzentrierter
Salzsäure auf einen pH 2.bis 3 eingestellt, und das Reaktionsgemisch filtriert;
um den Niederschlag zu entfernen, der sich in sitze ausgeschieden hatte.
Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat abdestilliert, und der Rückstand mehrmals
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet, und der Äther
wurde abdestilliert, wobei ein Rückstand verblieb, der dann aus n-:Hexan umkristallisiert
wurde, wobei man 25,8 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol als blaß-gelbe Nadeln erhielt,
die bei 81 bis 82 °C schmelzen. Ausbeute: 8'7 %.
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Beispiel f Zu einer Lösung von 60,5 g (192 Mol) Kaliumhydroxyd
in Methanol (3Ö0 ml) wurden 16,6 g (0,24 Mol) fein verteilte Iiydroxylaminhydrochlord-Kristalle--hinzu
;efügt, und die erhaltene Lösung wurde eine Weile bei-Raumtemperatur stehenge-'lassen:
Dann wurde zu dieser Lösung tropfenweise unter etwa 5 OG eine-Lösüng von 29,2 g
(n,20 Moll Äthyl-2--bromcrotonätin Methanol-(20 ml) hinzugefigt. Das erhaltene Gemisch
wurde
in der gleichen Weise behandelt wie in dem obigen Beispiel
1, wobei man 11.,6 g 3-lIydroxy-5-methylisoxazol erhielt. Ausbeute: 58,5 @.
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' Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3990 g (0,475 Mol) Hydroxylaminsulfat
in 73 ml Wasser wurden 63e0 g (0,43 Mol) Äthyl-3-chlorcrotonat hinzugefügt, und
zudem erhaltenen Gemisch wurden allmählich 40 g Natriumhydroxyd unter dauerndem
kräftigen Rühren und bei einer Temperaturunter etwa 40 °C hinzugefügt. Nach Beendigung
des Hinzufügens wurden zu dem erhaltenen Gemisch 40 ml Methanol gegeben und nach
einstündigem Rühren 46,0 g Natriumhydroxyd hinzugefügt; das erhaltene Gemisch wurde
weitere 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen
und der pH des abgekühlten Gemisches durch Hinzufügen von 124 g 50 %iger H2 S04
auf einen pH von 1 eingestellt.
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Die ausgeschiedenen anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt
und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer
wurden vereinigt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde dann zum Abkühlen
stehengelassen, und die abgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration
abgetrennt mit anschließender Extraktion des Filtrats mit Äther.
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Der Ätherextrakt und die kristalline Substanz, die in der oben beschriebenen
Weise erhalten wurden, wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, und der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand, welcher nach dem Stehenlassen
kristallisiert war, wurde dann
aus n-Hexan umkristallisiert, wobei
man 345 g.3-Hydroxy-: 5-methylisoxazol als blaß-gelbe Nadeln erhielt, die bei 81
bis 82 0 0 schmelzen. Ausbeute: 8'l,1.
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Beispiel 4
Das gleiche Verfahren wie indem obigen Beispiel 3
wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß eine Gesamtmenge von c 150 g Caliumhydroxydverwendet
wurde anstelle von 86 g Natriumhydroxyd, wobei man das gewünschte 3-Hydroxy-5-methylisoxazol
erhielt, welches mit demjenigen des obigen Beispiels 3 durch eine Mischschmelzpunktprüfung
identifiziert wurde.
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Beispiel 5
Zu einer Lösung von 7,6 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid
in 100 ml einer 6n-Natriumhydroxydlösung wurde unter Kühlen eine Lösung von 26,2
g (0,1 Mol) Äthyl-2,3-dibrombutyrat in Äthanol (30 ml) hinzugefügt. Das erhaltene
Gemisch wurde etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde :der pH des
Reaktionsgemisches durch Hinzufügen von konzentrierter Salzsäure auf einen pH von
2 bis 3 eingestellt, und das saure Gemisch wurde mehrmals mit Äther extrahiert.
Die-vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Äther abdestilliert.
Der orangerote viskose Rückstand wurde noch warm in Petroläther extrahiert und'dann
auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur erhielt
man
6,0 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol als blaß-gelbe
| Nadeln-, die beiQ80 bis 82 oC schmelzen. Ausbeute.: 60,6r. |
| - - |
| iel. - |
| Zu einer Lösung von 39,3 g (0370 1M1.) Kaliumhydroxyd |
| in '150 'ml Methanol wurden 7,3 @ g --(0,'l2 Mol) Hydroxylamin- |
| hydröchlorid hinzugefügt,@und das erhaltene Gemisch wurde |
| eine Weie-stehengelassen.°Danach wurden zu .dem,Gemisch unter |
| Eiskühlung 3't.,4g (0,'10 Mol)- Athy'1-2,3-dibromisocaproat |
| hinzugefügt. ' Das- erhaltene Gemisch.@wurde während- einer
Dauer |
| von 3Ö-Miriüten allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und |
| dann' weitere 4Stunden @am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung |
| des Erhitzens wurde der pH,des Reaktionsgemisches durch Hin- |
| zufügen von konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf |
| einen pH von 2 bis 3 eingestellt. Die ausgeschiedene |
| kristalline Substanz-wurde abfiltriert,`das Methanol vom |
| Filtrat -abdestllert und darin der Rückstand aus Äther |
| extrahiert-. Der Ätherextrakt- wurde über wasserfreiem Natrium- |
| sulfat« getrocknet-, der Äther abdestilliert . und -dann nach
dem |
| Steherilassen bei Umgebungstempera atur "der Rückstand kristalli- |
| siert, der aus n-Hexän umTc:#ställisert-wurde und 7,2 g |
| (Ausbeütes 56,6 %) 5.-Isopropyl-3-hydroxyisoxazol als orange- |
| farbige Kristalle ergab; die bei. 39: bis 41 00 schmelzen, |
| Ein Teil- des Produktes wurde wiederholt @der-Umkristallisation |
| aus n-Hexan unterworfen, wobei man .das reine; 5-'Isopropyl.- |
| 3-hydroxyisoxazol für die Elementaranalyse äls-farblose |
| Platten erhielt, die bei 41-bis 42--p C= -schmelzen |
| Nach dem deichen- Verfahren, 'wie- |
| mit |
| der AusnrIimt-3 elaß die unten -angegeb-enenstx; äl"s |
| verwendet wurden.;-- erhielt man. in' #ihnla cher-Weise |
die folgenden 3-Hydroxyisoxazole in einer jeweils guten Ausbeute:
| Schmelzpunkt oder |
| Ausgangsester 3-Hydroxyisoxazole Siedepunkt
(oC) - |
| Äthyl-2,3--dichlor-t 3-Hydroxy-5-ph-enyl- Schmelzpunkt: '1.63-'165 |
| 3-phenylpropionat isoxazol. . |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-phenyl- " 163-165 |
| 3-phenylpropionat @isoxazöl . - - |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-(4- |
| 3-(4-methylphenyl)- methylphenyl)-isoxa- " 183-185 |
| propionat zol |
| Äthyl-2,3-dibrom- -- 3-Hydroxy-5-(4-chlor- |
| 3-(4-chlorphenyl)- phenyl)-isoxazol " 220-221 |
| propionat - (Zersetzung) |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydrox -5-(4'- `_ |
| 3-(4'-biphenylyl)- biphenyU-isoxa- Schmelzpunkt: 1'63-165 |
| propionat zol - y1 |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-(4- |
| 3-(4-methoxyphenyl)- methoxyphenyl)- " 2'(2-214 |
| propionat soxazol (Zersetzung) |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-(4- |
| 3-(4-nitrophenyl)- nitrophenyl)- Schmelzpunkt: 224-226 |
| propionat isoxazol (Zersetzung) - |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5- |
| 3-diäthoxymethyl- diäthoxymethyl- Schmelzpunkt:. 86=8e |
| propionat isoxazol |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy= 1@ 9g-99 |
| propionat isoxazöl |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5- @# . ,4.5-46: |
| 3-äthylpropionat äthylisoxazol |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5- |
| 3-isobutyl- - isobutyl- Siedepunkt: 't28='133 |
| propionat isoxazol (Radtemperatur) |
| Methyl-2,3-dibröm-- 3-Hydroxy-5-n- Schmelzpunkt: '66,5 |
| 3-n-decylpropionat decylisoxazol |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5-n- @@ 4.1-42 |
| 3-n-propylpropionat propylisoxazo |
| Äthyl-2"3=dibrom- 3-Hydroxy-5- |
| 3-carboäthoxy= carboxyisoxazol '' 258-263 |
| propionat (Zersetzung) |
| Äthyl-2'3-dibrom-@ 3-Hydroxy-5- - |
| 3-(4-cyanophenyl)- (4-cyanophenyl)- Schmelzpunkt: 245 |
| proponat isoxazol (Zersetzung) |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5- |
| 3-(3-nitrophenyl)- (3-nitrophenyl)- Schmelzpunkt: 243-245 |
| propionat isöxazol (Zersetzung) |
| Äthyl-2,3-dibrom- 3-Hydroxy-5- |
| 3-(2-methoxyphenyl)-- (2-methoxyphenyl)- Schmelzpunkt: 235-240 |
| propionat isoxazol |
Beispiel?
Das gleiche Verfahren wie in dem obigen Beispiel
3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch in der folgenden Weise
behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der pH des abgekühlten Gemisches
wurde durch Hinzufügen von 50 %iger H2 s04 auf einen pH von 8 bis eingestellt, die
unlösliche abgeschiedene Substanz abfiltriert,. das Filtrat mit einer kleinen Menge
Methanol gewaschen, das Filtrat mit den Waschwässern vereinigt und dann mit 10,0
g aktiver Holzkohle behandelt. Die erhaltene blaß-gelbe Flüssigkeit wurde unter
vermindertem Druck auf dem Wasserbad eingeengt, ein Gemisch der zurückbleibenden
Paste in 100 ml Äthanol erwärmt und dann noch warm filtriert, um die unlöslichen
Substanzen zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt, der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst und zu dem erhaltenen Gemisch
wurden 300 ml wasserfreier Äther hinzugegeben.
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Nach der Filtration, den Waschungen mit wasserfreiem Äther und dem
Trocknen erhielt man 5,2 g des Natriumsalzes von 3-Hydroxy-5-methylisoxazol, welches
bei etwa 250 0C braun gefärbt wurde und bei 300 °C nicht schmolz. -Analysenwerte:
| Berechnet für C4H4N02Na : C=39e68%; H=3233%; N=11,56%# |
| Gefunden : C=39,.75%; H=3y:61%; N=11,48%. |
Beispiel 8
Eine Lösung von 86 g Hydroxylaminsulfat in 130 ml Wasser wurde-bei
einer Temperatur unter ZO 0C zu einer Lösung von 342 g Kaliumhydroxyd in
1300 ml Methanol hinzugefügt.
Nach Beendigung des Hinzufügens
wurden 203 g (0,87 Mol) Methyl-2,,3-dichlor-3-phenylpropionat tropfenweise hinzugegeben.
Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur-gerührt und dann weitere
? Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der pH des Gemisches durch
Hinzugabe von konzentrierter H2S04 auf einen pH von 8 bis 9 eingestellt, das alkalische
Gemisch eine Weile erhitzt, die abgeschiedene unlösliche Substanz noch warm abfiltriert,
das Filtrat eisgekühlt und dann filtriert, wobei man 47,0g (27,4 %) des Kaliumsalzes
von 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol als farblose Schuppen-erhielt. Analysenwerte: __
| Berechnet für Cq%W2K : C=5492_5%; H=3, 04,°/0 ;
N='710_3%. |
| Gefunden - :-C=54,22%; H=2,94%; N=7,09%. |
Die Mutterflüssigkeit wurde durch Hinzufügen von konzentrierter H2S04 auf einen
pH von 1 angesäuert, die abgeschiedene unlösliche Substanz abfiltriert,-das Filtrat
eingeengt, dann der kristalline Rückstand durch Filtration abge-. trennt und getrocknet,
wobei man 9335 g 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol als blaß-gelbe Kristalle erhielt, die
bei
163 bis . 165 °C schmelzen. Ausbeute: 66,7.
-
Beispiel g Zu einer Lösung von 1,38 g metallischem Natrium
in 70 m1 absolutem Äthanol wurden 65 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol hinzugefügt, und
das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das erhaltene
Gemisch mit 150 ml wasserfreiem Äther behandelt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden,
die dann durch Filtration
| abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet ' wurde, #tiobei |
| man 4,5g (58;5 ;ö) des Natrumsalzes von 3-Hyd.roxy-5-methyl- |
| soxazol 'äls `weißes Pulver erhielt, welches Produkt mit dem- |
| jeni.en--cles obigen Beispiels -7 durch: Elementaranalyse |
| ideiniziert wurde: |