DE1795653C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden

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DE1795653C3 DE1795653A DE1795653A DE1795653C3 DE 1795653 C3 DE1795653 C3 DE 1795653C3 DE 1795653 A DE1795653 A DE 1795653A DE 1795653 A DE1795653 A DE 1795653A DE 1795653 C3 DE1795653 C3 DE 1795653C3
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Description

OCH3
(I)
H2N
H, N
CO—NH — A
OCH3
(II)
CO —NH-A
OCH.,
(D
H,N CO NH - Λ
H, N OCH
in der A die 2-Diäthylaminoäthyl- oder die 1-Methyl- bzw. 1 -Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyI-gruppe bedeutet, der optischen Antipoden von N-[I- Methyl- bzw. -Äthyl - pyrrolidinyl - (2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid sowie deren Salze mit Säuren und Methylammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Methoxy-4,5-diaminobenzamid der allgemeinen Formel II mit einem Alkalinitrit in saurer Lösung unisetzt unc gegebenenfalls die so erhaltenen Salze in die Baser oder die Methylammoniumderivate überrührt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeiner Formel II kann durch Nitrierung des 2-Methoxy· 4-acetylaminobenzoesäuremethylesters mit Salpetersäure, Umsetzung des so erhaltenen 2-Methoxy-4-acety)amino-5-nitrobenzoesäuremethylesters mil Diäthylaminoäthylamin bzw. racemischem oder optisch aktivem 1-Methyl- bzw. -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und Reduktion des so erhaltenen Derivats des 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzamids mit Zinn und Salzsäure erfolgen. Diese Herstellungsweise wird durch die folgenden allgemeinen Gleichungen wiedergegeben, in welchen A die angegebenen Bedeutungen aufweist:
COOCH3
3° OCH3
mit einem Alkalinitrit in saurer Lösung umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Salze in die Basen oder die Methylammoniumderivate überführt.
40
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden der allgemeinen Formel I
HNO3
45
50 O, N
NHCOCH3
H,N —A
in der A die 2-Diäthylaminoäthyl- oder die 1-Methyl- bzw. l-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methylgruppe bedeutet, der optischen Antipoden von N-[I-Methyl- bzw. -Äthyl - pyrrolidinyl - (2) - methyl] - 2 - methoxy-4,5-azimidobenzamid sowie deren Salze mit Sauren und Methylammoniumsalze.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und können insbesondere als antiemetische, spasmogene oder analgetische Mittei verwendet werden, die bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung überlegen sind.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein O, N
NH,
Sii/HCI
H1N
MH.
NaNOwHCl
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden einer Reihe von pharmakologischen und klinischen Tests unterzogen, um einerseits ihre Toxizität und andererseits ihre antiemetische Wirksamkeit zu bestimmen. Es wurden untersucht:
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-
4,5-azimidobenzamid (I),
N-[I -Äthyl-pynOlidinyl-(2)-methyl]- Verbindung
2-methoxy-4,5-azimidobenzamid (II) 20 —
sowie dessen rechts- oder linksdrehende Isomere sowie
N-[ 1 -Methyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid (III).
Als Vergleichsverbindung diente N-(Diäthylaminoäthyl) - 2 - methoxy - 4 - amino - 5 - chlorbenzamid (IV), das unter dem internationalen Freinamen Metoclopramid als anerkannt gut wirksames Antiemetikum im Handel ist.
Die ermittelten Toxizitätswerte (DL50) sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
25,7 μg. kg. Der entsprechende Wert für die Vergleichsverbindung IV beträgt 11 μβ^.
Die Verbindung I gewährt in einer Dosis von 50 ug'kg einen antiemetischen Schutz von 35%. Die entsprechende Dosis für IV beträgt 44 ag kg. Alle erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ergeben bei einer Dosis von 250 μ§ leg (Base) einen antiemetischen Schutz von 100%.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen außerdem die interessante pharmakologische Eigenschaft, daß sie nicht kataleptisch sind. Für zwei dieser Verbindungen geht die kataleptische Wirksamkeit aus den in Tabelle 2 aufgerührten Ergebnissen hervor, die bei maximaler Wirkung, d. h. nach 30 bis 360 Minuten subkutaner Verabreichung, gemessen wurden.
Tabelle 2
Wirksamkeil
Wirkung von 20% bei 200 mg kg
DE50 84,8 mg/kg
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, als Tabletten oder injizierbare Ampullen verabreicht werden. Außerdem kommt eine Verabreichung in Form von Aerosolen, Suppositorien, granulierten Zuckern, Sirupen mit Süßstoffen od. dgl. in Frage.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Tabelle 1
Verbindung I III p.o. DL50 (mg/k g/Maus i.p. S. C.
II (Racemat) IV 1500 i.v. 387-400 576-600
II (rechts 1517 143-146 214-216 321-330
drehend) — 69 248 339
II (links 84-89
drehend) — 207 243
83-84
3500 300 305
629 85-90 138,3 233
37,9
35
40
Beispiel 1
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid (I)
Stufe A
Wie aus Tabelle 1 entnommen werden kann, sind die Verbindungen I bis 111 unabhängig von der Art ihrer Verabreichung wesentlich weniger toxisch als Metoclopramid (I V).
Die antiemetische Wirkung der Verbindungen I bis IV auf das Erbrechungszentrum wird nach der Methode von Chen und E η s ο r, bearbeitet von Ducrot und P. Decourt, an Hunden mittels Apomorphin bestimmt. Dabei wird mit Gruppen zu vier Hunden gearbeitet.
Das Apomorphin wird dabei subkutan in einer Dosis von 0,1 mg/kg verabreicht. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vorher ebenfalls subkutan injiziert. Die Erbrechungen werden 30 Minuten nach der Injektion des Apomorphins gezählt.
Der nach dieser Methode ermittelte DEM)-Wert für die Verbindungen Il und III beträgt 9 bzw. In einen 2-1-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. werden 223 g (IMoI) Methyl-2-methoxy-4-acelylaminobenzoat, 350 ml Essigsäure und 337 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird auf etwa 40° C erwärmt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird auf 15 bis 20° C abgekühlt, worauf tropfenweise mittels des Tropftrichters 106 g (1,5 Mol) Salpetersäure (d = 1,49) zugesetzt werden. Nachdem die Salpetersäurezugabe beendet ist, wird noch V2 Stunde lang bei 40° C gerührt, worauf abgekühlt wird und die Reaktionsmischung in 5 1 Wasser gegossen wird.
Man erhält 182 g (Ausbeute = 68%) Methyl-2-methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoat (F. 163 bis 165° C).
Stufe B
In einen 2-1-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 182 g (0,68 Mol) Methyl^-methoxy^-acetylamino-S-nitrobenzoat und 600 ml Glykol eingeführt, worauf 236 g (3mal 0,68 Mol) Diäthylaminoäthylamin zugegeben werden. Die Reaktion ist leicht exotherm (T = 310C). Man erhält eine Suspension, die auf 55°C erhitzt wird. Nach einer 3/4 Stunde ist alles gelöst, worauf man '/2 Stunde später die
Niederschlages beobachtet.
Bildung eines starken
Die Reaktionsmischung wird 95 Stunden lang auf 55 C gehalten. Dann löst sich das Ganze in verdünnter Essigsäure.
Unter Rühren werden dann 600 ml Wasser mit einer Temperatur von 40 bis 45°C zugegeben. Dann wird abgekühlt, worauf das erhaltene Produkt abgenutscht, mit 1,3 1 Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet wird. Man erhält 152 g (= 63,5%) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-rr.ethoxy ^-amino-S-nitrobenzamid (F. 206 bis 208 C).
Stufe C
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 152 g (0,49 Mol) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzan <id, 230 ml Wasser und 49 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Man erhält eine dicke Masse, welcher 94 g Zinn zugesetzt werden. Anschließend wird auf 50' C erhitzt, worauf 390 ml Chlorwasserstoffsäure portionsweise zugesetzt werden. Die Reaktion ist stark exotherm. Die Temperatur erreicht 80 bis 100 C. Gegebenenfalls wird gekühlt.
Nach beendeter Zugabe wird auf dem Wasserbad so lange erhitzt, bis sich das ganze Zinn gelöst hat.
In einen 3-1-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 915 ml Natriumhydroxyd eingeführt, worauf allmählich die vorstehend beschriebene Lösung unterhalb 40 C zugesetzt wird. Die Base scheidet sich in Form eines braunen Öls aus. Nach dem Abkühlen wird sie abdekantiert, worauf die wäßrige Lösun;1. mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die erhaltene organischc Lösung wird einmal mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird anschließend abdestilliert, wobei die Destillation unter Vakuum beendet wird. Man erhält 137 g (= 100%) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-diaminobenzamid, das in üblicher Weise in das Dihydrochlorid übergeführt wird.
Stufe D
45
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 116 g (0,284 Mol) N-(Diäthylaminoäthyl)-2 - methoxy - 4,5 - diaminobenzamid - dihydrochlorid, 568 ml Wasser und 28 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Zur Auflösung der Mischung wird auf 40 bis 45° C erhitzt. Dann wird auf 00C abgekühlt, worauf tropfenweise mittels des Tropftrichters 20 g (0,284 Mol) Natriumnitrit zugesetzt werden. Nach beendeter Zugabe wird noch eine weitere Stunde gerührt, worauf man die Temperatur erneut auf 2O0C ansteigen läßt. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 400 ml siedendem Äthanol aufgenommen. Das zurück- ' bleibende Natriumchlorid wird abfiltriert. Durch Abkühlen und Konzentrieren der alkoholischen Lösung kristallisier! das N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-hydrochlorid aus. Es &5 wird abgenutscht und mit Alkohol gewaschen. Es stellt einen weißen Feststoff dar (F. 189 bis 19I11C. Ausbeute = 77.5%).
Beispiel 2
N-[l-Älhyl-pyrrolidinyI-(2)-mcthyl]-2-metho: <y-4,5 azimidobenzamid (II)
Stufe B
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 140 g (0.52 Mol) Methyl^-mcthoxy^-acetylamino-S-nitrobenzoat, 500 ml Glykol und 201 g (dreimal 0.52 Mol) l-Äthyl-2-aminoniethylpyrrolidin gegeben. Man erhält eine gelbe dicke Suspension, die auf 55" C erhitzt wird und auf dieser Temperatur während einer Zeitspanne von 120 Stunden gehalten wird. Es wird keine Umwandlung des anfänglichen Niederschlags festgestellt, vielmehr zeigt sich, daß nach Beendigung der Reaktion eine Probe vollständig in verdünnter Essigsäure löslich ist.
Anschließend wird auf 400C abgekühlt, worauf 500 ml Wasser unter Rühren zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen auf 20" C wird das erhaltene Produkt abgenutscht, mit I I Wasser gewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält 134g (= 80%) N-[1-ÄthylpyTolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nilrobenzamid (F. 188 bis 190 C).
Stufe C
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. werden 120 g (0.372 Mol) N-[l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid. 170 ml Wasser und 37 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben, worauf auf 50° C erhitzt wird. Das gebildete Hydrochlorid ist vollständig löslich. Dann werden 71 g Zinn zugesetzt, worauf sich die Zugabe von 290ml konzentrierlerChlorwasserstoffsäureanschließt. Die Reaktion ist leicht exotherm. Die Temperatur erreicht 65° C. Nach Beendigung der Zugabe bildet sich ein dichter Niederschlag. Dann wird so lange auf dem Wasserbad erhitzt, bis sich das ganze Zinn aufgelöst hat.
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 680 ml Natriumhydroxyd gegeben, worauf, ohne 40 C zu übersteigen, der vorstehend beschriebene Brei zugesetzt wird. Die Base scheidet sich in Form eines braunen Öls aus, wobei außerdem die Ausscheidung von einigen Zinnsalzen erfolgt. Zur Auflösung der Base werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf die Mineralsalze abfiltriert werden.
Die organische Lösung wird abdekantiert, worauf die wäßrige Lösung einmal mit 200 ml Methylenchlorid und einmal mit 100 ml Wasser extrahiert wird.
Die organische Lösung wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird anschließend destilliert, wobei die Destillation unter Vakuum beendet wird. Man erhält 100 g (= 93%) N-[1-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobenz- amid.
Stufe D
In einen 2-l-Kolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 112 g (0,278 Mol) N-[1-ÄthyI-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobcnzamid-hydrochlo- rid, 580 ml Wasser und 28 ml konzentrierte Chlorwasserstnffsäure liepehon Das CfAme u/irH auf A(\ hi«
45° C erhitzt, um eine vollständige Auflösung zu erzielen. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt. Dann werden tropfenweise 19 g (0,278 Mol) Natriumnitrit, gelöst in 28 ml Wasser, mittels des Tropftrichters zugegeben. Das Rühren wird 1 Stunde lang bei 00C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 200C ansteigen gelassen wird. Dann wird bis zur Trockne eingedampft, worauf der feste Rückstand in 400 ml absolutem Alkohol aufgenommen wird. Das gebildete Natriumchlorid wird in der Wärme abfiltriert. Die alkoholische Lösung wird konzentriert, wobei das N-[1-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenz- amid auskristallisiert. Es wird abgenutscht, mit Wasser und anschließend mit Äther gewaschen. Man erhält 55 g (= 85%) des Produktes in Form von weißen Kristallen (F. 197 bis 2000C).
Beispiel 3
N-[ 1 -Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid rechtsdrehend (II)
Stufe B
In einen 2-1-Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, werden 80 g (0,3 Mol) Methyl - 2 - methoxy - 4 - acetylamino - 5 - nitrobenzoat, 285 ml Glykol und 84 g (2,2 · 0,3 Mol) rechtsdrehendes 1 -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin gegeben.
Man erhält eine gelbe Suspension, die auf 55° C erhitzt wird. Diese Temperatur wird während einer Zeitspanne von 216 Stunden aufrechterhalten.
Dann wird auf 400C abgekühlt, worauf 500 ml Wasser unter Rühren zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen auf 20° C wird das erhaltene Produkt abgenutscht, mit 1 1 Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet. Man erhält 45g (= 58%) N-[1-Äthylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitro- benzamid (rechtsdrehend) (F. 185 bis 1870C).
Stufe C
zugesetzt. Das Rühren wird 1 Stunde lang bei 00C fortgesetzt, worauf man die Temperatur der Mischung erneut auf Umgebungstemperatur ansteigen läßt.
Die alkoholische Lösung wird konzentriert. Das gebildete Benzamidhydrochlorid kristallisiert aus. Es wird abgenutscht und mit Wasser sowie anschließend mit Äther gewaschen. Man erhält 23 g (= 63%) des rechtsdrehenden Hydrochlorids von N-[1-ÄthylpyrroMdinyl - (2) - methyl] - 2 - methoxy - 4,5 - azimidobenzamid. F. 170 bis 172° C, [«]„ = +5° (wäßrige 5%ige Lösung).
Beispiel 4
N-[I -Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azidobenzamid linksdrehend (II)
Man verfährt nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch das rechtsdrehende Amin durch das linksdrehende Amin ersetzt wird. Dabei erhält man das linksdrehende Dihydrochlorid von N - [ 1 - Äthyl - pyrrolidinyl - (2) - methyl] - 2 - methoxy-4,5-azimidobenzamid. F. 170 bis 1720C, [a]0 = -5° (wäßrige 5%ige Lösung).
Beispiel 5
Jodmethylat von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid (I)
In einen 250-ml-Kolben werden 33 g (0,113MoI) N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5~azimidobenzamid, gelöst in 66 ml Methylalkohol, und 19 g (l,2mal 0,113MoI) Methyliodid, gelöst in 38 ml Methylalkohol, gegeben. Dann wird vermischt, worauf der Kolben 136 Stunden lang in gut verschlossenem Zustand stehengelassen wird. Das Produkt kristallisiert aus. Dann wird abgenutscht und getrocknet. Nach einer Umkristallisation aus Aceton erhält man schließlich N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamidjodmethylat (F. 2050C).
40
Die Reduktion von 150 g (0,4 Mol) des rechtsdrehenden Hydrochlorids von N-[l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid erfolgt in einem Autoklav in Alkohol bei einer Temperatur von 95° C sowie in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator. Die Reaktion dauert 1 Stunde. Der Wasserstoffdruck beträgt zu Beginn 64 kp/cm2 bei einer Temperatur von 45° C.
Nach Beendigung der Reaktion erreicht die Temperatur 83° C. Dann wird das Nickel in der Wärme abfiltriert, worauf das Hydrochlorid unter Verwendung von 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hergestellt wird. Nach einer Umkristallisation aus Alkohol erhält man HOg des rechtsdrehenden Dihydrochloride von N-[l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobenzamid (Ausbeute = 70%,F.215°C).
Stufe D
In einen 1-1-Kiolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 43 g (0,107 Mol) des rechtsdrehenden Dihydrochloride von N-[l-Äthyl-2-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid, 215 ml Wasser und 11 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Ganze wird auf 55° C zur Auflösung erhitzt, worauf auf 00C abgekühlt wird. Dann werden tropfenweise mittels des Tropftrichters 7,5 g (0,107MoI) Natriumnitrit, gelöst in 10 ml Wasser,
Beispiel 6
N-[I-M ethyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-hydrochlorid
Stufe B
In einem 2-1-Kolben mit Rührer und Thermometer mischt man 187,5 g (0,7 Mol) 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoesäuremethylester, 700ml Äthylenglykol und 240 g l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin (3 · 0,7 Mol). Man erwärmt 120 Stunden bei 55°C und verdünnt dann mit 700 ml Wasser. Man saugt ab, wäscht den erhaltenen Feststoff mit 1,51 Wasser und trocknet bei 500C. Man erhält 142 g (66%) N-[l-Methyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215° C.
Stufe C + D
Das Hydrochlorid der so hergestellten Verbindung, das durch Zugabe von Salzsäure erhalten wird, wird in einem Autoklav in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Man erhält 111g N-[I- Methyl - pyrrolidinyl-(2)-methyl]-2-methoxy-4,5-diaminobenzamid. Diese Verbindung wird in 700 ml Wasser gelöst. Dazu fügt man unter Kühlen 65 ml Salzsäure und an-
schließend tropfenweise eine Lösung von 24,5 g Natriumnitrit in 36 ml Wasser, wobei man die Temperatur bei 00C hält. Man rührt noch 1 Stunde bei 00C und läßt dann die Temperatur wieder nuf Umgeaungstemperatur steigen. Man verdampft das Reak-
tionsprodukl im Vakuum bis zur Trockne und nimmt es in kochendem absoluten Alkohol auf, um das erhaltene Produkt zur Kristallisation zu bringen. Die Kristalle werden filtriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Sie schmelzen bei 168 bis 171"C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden der allgemeinen Formel I 2-Methoxy-4,5-diaminobenzamid der allgemeine] Formel II
    CO — NH-A
DE1795653A 1967-08-17 1968-08-12 Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden Expired DE1795653C3 (de)

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FR127131 1967-11-06
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DE1795653A1 DE1795653A1 (de) 1973-02-08
DE1795653B2 DE1795653B2 (de) 1974-10-24
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US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
FR2297041A1 (fr) * 1975-01-11 1976-08-06 Ile De France N-(1'-allylpyrrolidinyl 2'methyl)2-methoxy 4,5-azimido benzamide, ses derives et ses procedes de preparation
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
US4255580A (en) * 1976-08-04 1981-03-10 Siociete D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2699533A1 (fr) * 1992-12-21 1994-06-24 Mouhtaram Mohamed Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications.
US5610265A (en) * 1996-02-02 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Armomatic polyimides derived from 2-(N-benzoylimino)-4,4-diaminobiphenyl

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