DE2611788A1 - Fluorprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Fluorprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
- Publication number
- DE2611788A1 DE2611788A1 DE19762611788 DE2611788A DE2611788A1 DE 2611788 A1 DE2611788 A1 DE 2611788A1 DE 19762611788 DE19762611788 DE 19762611788 DE 2611788 A DE2611788 A DE 2611788A DE 2611788 A1 DE2611788 A1 DE 2611788A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- fluoro
- dehydro
- trinor
- pgf
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 p-phenylbenzoyloxy group Chemical group 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxyalumane Chemical compound COCCO[AlH2] VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 101100381997 Danio rerio tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100381999 Mus musculus Tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALAEKOZRMRBKD-UHFFFAOYSA-M [Li+].P(OC)([O-])=O Chemical compound [Li+].P(OC)([O-])=O NALAEKOZRMRBKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N butylphosphonic acid Chemical compound CCCCP(O)(O)=O UOKRBSXOBUKDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N cyclopentaneacetic acid Natural products OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N triphenylstibine Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sb](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
50 250 - BR
Anmelder: CARLO ERBA S.p.Α., Via Carlo Imbonati 24-,
1-20159 Mailand/Italien
Fluorpr ο st aglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und
sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue Fluorprostaglandine, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Bei den einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Pluorprostaglandinen
handelt es sich um optisch aktive oder racemische Prostaglandine der allgemeinen Formel
COOR
(D
worin bedeuten:
R Wasserstoff, eine C^-G^^-Alkylgruppe oder ein Kation
einer pharmazeutisch verträglichen Base,
das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
wobei dann, wenn das Symbol eine Doppelbindung
ist, R7, ein Wasserstoff atom bedeutet und R^ und Rg
gemeinsam eine Oxogruppe bilden, während dann, wenn
das Symbol eine Einfachbindung ist, R^ Hydroxy
und einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere
Hydroxy oder Acyloxy oder R^ und Ep gemeinsam eine Oxogruppe
bedeuten,
A fcrans-CH=CH- oder -C-C-,
einer der Reste R^ und R1- Hydroxy und der andere Wasserstoff,
Rg Wasserstoff, Methyl oder Fluor,
η die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
R7 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Rxngkohlensto ff atomen,
wenn A = trans-GH=CH-, oder eine Methylgruppe, eine
GycIoalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder
eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Sub-■
stituenten aus der Gruppe Halogen, C^-Cg-Alkoxy und
Trihalogenmethyl, wenn A = -CH^C-.
Bei der Doppelbindung in der 5(6)-Stellung handelt es sich um
eine cis-Doppelbindung.
In den hier angegebenen Formeln geben die unterbrochenen Linien (' ' ' ' ' ' ' ) an, daß die Substituenten in der α-Konfiguration, d.h.
unterhalb der Ringebene oder der Kettenebene, vorliegen, während die ausgezogenen dicken Linien (-ββββί) anzeigen, daß die Substituenten
in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene
oder der Kettenebene, vorliegen; die durch eine Wellenlinie (?) angedeutete Bindung zeigt an, daß die Gruppen entweder
in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ring- oder Kettenebene, oder in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ring-
809840/1157
oder Kettenebene, vorliegen können.
Wie aus der oben angegebenen allgemeinen Formel I hervorgeht, kann die an das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung gebundene
Hydroxygruppe entweder in der α-Konfiguration ( 15 :15 S-Ole)
oder in der ß-Konfiguration ( 1 P 5 . 15R-OIe) / \
^'V · H OH
H *0H
vorliegen. Wenn an das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung nur
ein Fluoratom gebunden ist, kann es sich b.ei diesen Substituenten entweder um ein 16S-Fluoratom (α-Konfiguration) oder um
ein 16R-Ii1IuOratom (ß-Konfiguration) oder um ein 16(S,R)-Fluoratom,
d.h. eine Mischung aus den beiden 16S- und 16R-Diastereoisomeren, handeln. Analog gilt dann, wenn an das Kohlenstoffatom
in der 16-Stellung eine Methylgruppe gebunden ist, dieser Substituent entweder eine 16S-Methyl~Gruppe oder eine 16R-Methylgruppe
oder eine 16(S,R)-Methylgruppe sein kann.
Aus der Formel I geht auch hervor, daß dann, wenn das Symbol — eine Doppelbindung bedeutet und R-, daher ein Wasserstoffatom
darstellt, dieses Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom
gebunden ist, das nicht mehr asymmetrisch ist, offensichtlich nur in einer fixierten Position, d.h. in der Ringebene
vorliegen kann, und deshalb kann es weder in der α-Position (d.h. unterhalb der Ringebene) noch in der ß-Position (d.h.
oberhalb der Ringebene) vorliegen.
Bei den Alkyl- und Alkoxygruppen kann es sich um verzweigtkettige oder geradkettige (unverzweigte) Gruppen handeln. Wenn
R eine C^-C^-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise
um eine Methyl-, Äthyl-, PropyIrr oder Heptylgruppe.
Einer der Reste R^ und R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff und
der andere Hydroxy oder R/| und R2 bilden gemeinsam eine Oxogruppe.
Wenn einer der Reste R^ und R2 Acyloxy bedeutet, handelt
es sich dabei vorzugsweise um eine Alkanoyloxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine
p-Phenylbenzoyloxygruppe. Wenn R-, Methyl bedeutet,steht ri vor-
fc Π ö JU Π / 1 1 5 7
zugsweise für die Zahl 3 oder 4-, wenn E1, Cycloalkyl oder
Phenyl bedeutet, steht η vorzugsweise für die Zahl 1. Wenn E eine Cycloalkylgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise
um Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Wenn E7 eine Trihalogenmethyl-substituierte Phenylgruppe bedeutet,
handelt es sich bei der Trihalogenmethylgruppe vorzugsweise um Trifluormethyl oder Trichlormethyl.
Beispiele für Kationen von pharmazeutisch verträglichen Basen sind Metallkationen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumkationen,
oder Kationen von organischen Aminen, wie Trialkylaminen.
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind
folgende:
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(S,E)-18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(S,E)-fluor-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-PGF^,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16E-fluor-PGF2a,
ein 16-Fluor-18,19,20-tr inor-17-cyc lopentyl-PGF2a,
ein 16-FIuOr-Ie, 19,20-tr inor-17-cyc lope nt yl-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16,16-difluor-PGF2a,
18,19,20-Trinor-17-cyc lopentyl-16,16-dif IuOrein
16-Fluor-13,14-dehydro-PGF2 ,
ein 16-Fluor-13,14-dehydro-PGE2,
ein 16-Fluor-13,1/i~dehydro-PGA2,
ein 16-Fluor-13,14-dehydro-PGF2ß,
16S-Methyl-16E-fluor-13,14-dehydro-PGE2, 16E-Methyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGE2, 16S, 20-Dimethyl-16E-f luor-13,1 ^--de hydro-PGE2,
ein 16-Fluor-13,14-dehydro-PGE2,
ein 16-Fluor-13,1/i~dehydro-PGA2,
ein 16-Fluor-13,14-dehydro-PGF2ß,
16S-Methyl-16E-fluor-13,14-dehydro-PGE2, 16E-Methyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGE2, 16S, 20-Dimethyl-16E-f luor-13,1 ^--de hydro-PGE2,
6Q984G/115 7
16R,20-Dimethyl-16S-fluor-13,14-dehy dro-2
ein 16-Methyl-16Tfluor-13,14~dehydro-PGF2a,
ein 16-Methyl, 16-f luor-13 ,14~dehydro-PGF2ß,
ein 16-Methyl,16-fluor-13,14-dehydro-PGA2,
16,16-Difluor-13,14~dehydro-PGE2,
16,16-Dif luor-13,14-dehydro-PGF201,
16,16-Difluor-13,14-dehydro-5GA2,
18,19,20-TrInOr-IV-CyClOtIeXyI-Ie(R,S)-f luor-13,14-dehydro-PGF2a,
18,19,2O-Trinor-17-cyclohexyl-i 6R-fluor-13,14--dehydro-PGF2 ,
18,19,20-Tr inor-17-cyclohexyl-i 6S-f luor-13,14-dehy dro-PGF2a,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2a,
ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-13,14~dehydro-PGF2a,
ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-13,14-dehydro-PGF2a,
ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGE2,
ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-13,1^-dehydro-PGE2,
ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-13,1^-dehydro-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,1^-dehydro-PGF2a,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-13,1^-dehydro-PGF2a,
18,19,20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclopenty1-16,16-difluor-13,1^-dehydro-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16,16-difluor-13,14~dehydro-PGE2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden
Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen
der allgemeinen Formel
8Ö9840/1157
■Κ
OH
2) -7
worin η, Rg und Rr7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
A1 -C=C- oder -CH=CX-, worin X Wasserstoff oder Halogen ist,
Y Hydroxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoff atom an den Ring gebunden ist, und einer der Reste
R1^ und R'c Hydroxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über
ein Äthersauerstoff atom an die Kette gebunden ist, und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten,
mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel COOR
aufweist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
(III)
worin R, Y, A, R1^, EV, Rg, Rr7 und η die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
die dann, wenn Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R1^ und RV eine wie oben definierte bekannte
Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, gegebenenfalls verestert werden kann unter Bildung des 9ot- oder
9ß-Acyloxyderivats und
609840/1157
daß .man anschließend die Verbindung der Formel III, worin
Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und/oder einer der Reste RV und RV eine wie oben definierte bekannte
Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, entäthert oder das 9a- oder 9ß-Acyloxyderivat der Verbindung der Formel
ΙΙΓ entäthert unter Bildung einer Verbindung der Formel I1
worin R^ eine Hydroxygruppe, das Symgol —
eine Einfachbindung, einer der Reste R^, und Rp Wasserstoff und der
andere Hydroxy oder Acyloxy und einer der Reste R^, und Rjeine
Hydroxygruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, oder
daß man gewünscht enf alls die 9oc- oder.9ß-Hydroxygruppe in einer
Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
(HIa)
worin R, A, R^, Rr7 und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben, einer der Reste RV, und RV Wasserstoff und der andere
Hydroxy, Yf eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe
und einer der Reste R"^ und R1V eine wie oben definierte bekannte
Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, oxydiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
B0 9840/1157
worin S, Y1, A, R"^, E1V, R^, Rr7 und η die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
die ihrerseits in den 11- und 15-Stellungen entäthert werden
kann unter Bildung, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen,
entweder einer Verbindung der Formel I, worin das
Symbol -r eine Einfachbindung, R^ Hydroxy bedeuten und
R^ und R2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder einer Verbindung
der Formel I, worin das gymbol eine Doppelbindung, R^ Wasserstoff bedeuten und R^ und R2 gemeinsam eine
Oxogruppe bilden, und/oder
daß man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin
R ein Wasserstoffatom bedeutet und die Hydroxygruppe in der 11- und/oder 15-Stellung(en) gegebenenfalls wie oben angegeben
geschützt ist (sind) mit einer Base umsetzt und erforderlichenfalls anschließend entäthert unter Bildung einer Verbindung
der Formel I, worin R ein Kation ist, oder
daß man eine Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und die Hydroxygruppe in der 11- und/oder 15-Stellung(en)
gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt ist (sind)>verestert und anschließend erforderlichenfalls entäthert
unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R C^-C12-Alkyl
bedeutet, oder
eine Verbindung der Formel I, worin R (L·-C^2-Alkyl bedeutet und
die Hydroxygruppe in der 11- und/oder 15-Stellung(en) gegebenenfalls
wie .oben angegeben substituiert ist, hydrolysiert und
erforderlichenfalls anschließend entäthert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel I, worin R^, und Rp gemeinsam
eine Oxogruppe bilden und R eine CL-C^p-Alkylgruppe bedeutet,
unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R,,
ft Π Q R UD/1 15 7
und Rp gemeinsam eine Oxogruppe bilden und R Wasserstoff "bedeutet,
kann auch auf enzymatischem Wege, beispielsweise unter Verwendung einer Efef eesterase, durchgeführt werden·»
Die_ bekannten Schutzgruppen (z.B. Äthergruppen) sollten unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse,
in Hydroxygruppen überführbar sein. Geeignete Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Bevorzugte Gruppen
sind folgende:
Si-O-
CH-C-CH,
o-
Ii 0_ ι ro-Aik
worin W -0- oder -GHp- und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
Wenn in dem Lactol der Formel II A' -GH=CH- bedeutet, handelt es
sich dabei um eine trans-CH=CH-Gruppe. Wenn in dem Lactol der
Formel II A1 -CH=CX- bedeutet, worin X Halogen, vorzugsweise
Chlor, Brom oder Jod darstellt, können das Wasserstoffatom,
das in der 13-Stellung an das Kohlenstoffatom gebunden ist,
und das Wasserstoffatom, das in der 14—Stellung an das Kohlenstoffatom
gebunden ist, entweder in der trans-Stellung (geometrische
trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische
cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in der transStellung
vor. Wenn in dem Lactol der Formel II A1 trans-CH=CH-bedeutet,
erhält man Verbindungen der Formel III, worin A
609840/1157
trans-CH=CH- bedeutet; in diesem Falle kann die Wittig-Reaktion
durchgeführt werden unter Verwendung von etwa 2 bis etwa 3 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol und die Reaktion dauert
etwa 1 Stunde.
Wenn in dem Lactol der Formel II A1 -G=C- oder -CH=CX- bedeutet,
erhält man Verbindungen der Formel III, worin A -C=^J-bedeutet.
Wenn A1 -C=O- oder -CH=CX-, worin X Brom oder Jod
darstellt, bedeutet, kann die Wittig-Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung von etwa 2 Mol Wittig-Reagens pro
Mol Lactol und es reicht aus, wenn die Reaktion 10 bis 20
Minuten dauert. :
Wenn A1 -CH=CX-, worin X Chlor darstellt, bedeutet, muß beispielsweise
bei Verwendung von 1,5 bis 2,5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol die Reaktionszeit auf bis zu 10 Stunden verlängert
werden, oder es muß dann, wenn kürzere Reaktionszeiten erwünscht
sind, ein großer Überschuß an Wittig-Reagens (mindestens 5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol für eine Reaktionszeit von etwa
30 Minuten) verwendet werden.
Die Wittig-Reaktion wird durchgeführt unter Anwendung der Bedingungen, wie sie allgemein für diesen Reaktions-Typ angewendet
werden, d.h. in. einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthylather, Hexan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Katriumhydrid und Kalium-tert.-butylat,
bei O0C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung,
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter.
Der hier verwendete Ausdruck "Wittig-Reagens" umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel
(E ) -'P - GH. - CH9 - CH - CH - COOR Hal
a i ί e. c. c.
509640/1151
worin R Aryl oder Alkyl, Hal Brom oder Chlor und E Wasserstoff
oder Alkyl bedeuten. Wenn E Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Äthyl. Die Herstellung des
Wittig-Eeagens wird von Tripett, "Quart. Rev.", 1963, XVII, Nr., 4-, 406, näher beschrieben.
Wenn in dem Lactol der Formel II A1 -CH=GX-, worin X Brom,
Chlor oder Jod darstellt, bedeutet, erfolgt während der Umsetzung mit dem Wittig-Reagens ebenso leicht eine Dehydrohalogenierung,
wenn das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in
der 14-Stellung gebundene Halogenatom in der trans-Stellung
vorliegen, wie wenn sie in der cis-Stellung vorliegen.
Die gegebenenfalls durchgeführte Acylierung der 9oc-Hydroxygruppe
in der Verbindung der Formel III kann auf übliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung
mit einem Anhydrid oder einem Chlorid einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base. In diesem Falle erhält man ein 9<x-Acyloxyderivat.
Wenn dagegen die Acylierung der 9oc-Hydroxygruppe
in der Verbindung der Formel III mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel M Y;,, worin Mv ein
Metalloid der Gruppe V des Periodischen Systems der Elemente und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeuten,
und in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors durchgeführt wird, erhält man ein 9ß-Acyloxyderivat, d.h. im letzteren Falle
tritt bei der Veresterung eine vollständige Inversion der Konfiguration der Hydroxygruppe in der 9-Stellung auf. Diese
Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise
aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, der linearen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther,
Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, ausgewählt wird. Alle verwendeten Reagentien, d.h. die Verbindungen
der Formel M Y^, die Veresterungs-Carbonsäure und der Wasserstoffakzeptor,
werden in einer Menge von mindestens 1,5 Mol
9^40/1157
pro Mol Alkohol verwendet, wobei vorzugsweise 2 bis 4- Mol der Reagentien pro Mol Alkohol verwendet werden.
In der Verbindung der Formel M Y, steht M vorzugsweise für
P, As, Sb, insbesondere für P. Wenn in dieser Verbindung Y Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um
Methyl, während dann, wenn Y Aryl bedeutet, es sich dabei vorzugsweise um Phenyl handelt; wenn Y Dialkylamino bedeutet,
handelt es sich dabei vorzugsweise um Dimethylamino. Die Verbindung
der Formel MVY^ wird vorzugsweise ausgewählt aus der
Gruppe Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin
und Hexamethyltriaminophosphin der Formel [(CH^oNÜ^P.
Bei dem verwendeten Wasserstoffakzeptor handelt es sich vorzugsweise
um einen Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure, vorzugsweise
um Äthylazodicarboxylat, es können aber auch andere Wasserstoffakzeptoren verwendet werden, wie z.B. 2,3,5,6-Tetrachlor-benzochinon,
2,3-Dicyano-5i6-dichlorbenzochinon oder
Azobisformamid.
Die Entätherung der Verbindung der Formel III oder des 9<x- oder
9ß-Acyloxyderivats dieser Verbindung, worin Y und/oder einer
der Reste R'^ und EV eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe
bedeutet (bedeuten), wird unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von
Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure, in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und niederen aliphatischen Alkoholen, durchgeführt. Vorzugsweise wird eine
0,1 bis 0,25 η Polycarbonsäure (z.B. Oxal- oder Zitronensäure)
in Gegenwart eines geeigneten niedrigsiedenden Colösungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und das im Vakuum nach Beendigung
der Umsetzung leicht entfernt werden kann, verwendet.
Die Oxydation der 9a- oder 9ß-Hydroxygruppe zu einer Oxogruppe
kann beispielsweise mit dem Jones-Reagens oder dem Moffatt-
Γι Q R 4 O / 1 1 5 7
Reagens durchgeführt werden.
Wie oben angegeben, kann durch Entätherung der Verbindung
der Formel IV, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen,
entweder eine Verbindung der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung, R, Hydroxy bedeuten und R^ und R2 gemeinsam
eine Oxogruppe bilden, oder eine Verbindung der Formel I,
worin das Symbol eine Doppelbindung, R^ Wasserstoff
bedeuten und Rp und R, gemeinsam eine Oxogruppe bilden, erhalten
werden. Die zuerst genannte Verbindung kann als einziges Produkt erhalten werden, wenn man bei Temperaturen innerhalb
des Bereiches "von etwa 25 bis etwa 35 his 38 G arbeitet,
während man beim Arbeiten bei höheren [Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur für einen Zeitraum von etwa
3 Stunden die zuletzt genannte Verbindung als einziges Produkt erhält.
Das Lactol der Formel II kann seinerseits nach einem Mehrstufenverfahren
hergestellt werden unter Verwendung eines optisch aktiven oder racemischen Lactons der nachfolgend angegebenen
Formel als Ausgangsmaterial
/T"^*CH=CX-C-C-( CHJ -R7
5 ν» Ii ^n/
F (V)
Y'
worin Y" Hydroxy, Acyloxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom
an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet und X9 Rg, Rn und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und
worin das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung
(nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Halogenatom entweder in der trans-Stellung oder in der cis-
809840 / 1157
Stellung vorliegen. Das Mehrstufenverfahren zur Herstellung
der "Verbindung der allgemeinen Formel II, das von dem Lacton der Formel V ausgeht, umfaßt die folgenden Stufen:
a) Reduktion der 15-Oxo-Gruppe (nach der Prostaglandin-Numerierung)
des Lactons der Formel V unter Bildung einer Mischung
von 15s- und .15R-0len der allgemeinen Formeln
,0 0
en = ex - α - c-(cF2)n-R7 ^r^r c.u= cx -.c -c-
H Y" H(A
R6
(Via) " (15S-O1)
worin X", X, Rj-, R7 und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
wonach das I5S-OI von dem I5R-OI getrennt wird und woran sich
gewünschtenfalls eine Dehydrohalogenierung der voneinander getrennten Alkohole, worin X Halogen bedeutet, anschließt unter
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder eine:· Verbindung der allgemeinen Formel
(VIIb)
sC-C - C-(CH0) -R7
OH H R6
8 4
worin Y", Rg, Rr7 und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben.
GewünschtenfalIs kann die Reduktion der Dehydrohalogenierung
folgen. Die Reduktion der 15-Oxo-Gruppe kann zweckmäßig in
einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Benzol oder Mischungen davonvunter
Verwendung von beispielsweise Metallborhydriden, insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid,oder Eatriumtrimethoxyborhydrid,
durchgeführt werden.
Die Trennung des 15S-OIs von dem I5R-OI kann auf chromatographischem
Wege, beispielsweise durch SilicagelQhromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation, erfolgen. Die Dehydrohalogenierung
kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das vorzugsweise aus der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphoramid ausgewählt wird, in Gegenwart einer Base,
bei der es sich beispielsweise um einnAlkalimetallamid, Kalium-
tert.-butylat oder das Anion CEU-S CE^ handeln kann.
b) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
A._G_ C- (CHJ-I
worin Y", Rg, Rr7, A1 und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben und einer der Reste R1^ und Rr ein Wasserstoffatom und
der andere eine Hydroxygruppe bedeuten, in eine Verbindung
der allgemeinen Eormel
B ο 9 R A 0 / 1 1 5 7
(IX)
R" ϊ1
L =4 \
L =4 \
HY'
worin A', Rg, Rr7 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Y1 eine über ein Äthersauerstoffatom an den Sing gebundene
bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R% und RV eine
über ein,Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte
Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten.
Wenn in der Verbindung der Formel VIII Y" eine Acyloxygruppe
bedeutet, geht der Verätherung der Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel IX eine Verseifung,
beispielsweise durch eine milde Behandlung mit einem Alkali , voraus, bei der eine Verbindung der Formel VIII entsteht, in
der Y" eine Hydroxygruppe bedeutet. Die Verätherung wird vorzugsweise mit einem Vinyläther der Formel
worin W -O- oder -CH2- bedeutet, in Gegenwart von katalytischen
Mengen von beispielsweise Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure
oder Benzolsulfonsäure, oder mit einem Silyläther, z.B.
durch Umsetzung eines trisubstituierten Chlorsilans in Gegenwart
einer Akzeptorbase (wie z.B. eines Trialkylamins) für den
gebildeten Halogenwasserstoff, oder mit einem Enolather, z.B.
durch Umsetzung mit einem 1,1-Dialkoxycyclopentan oder -cyclohexan
in Gegenwart eines Säurekatalysators bei der Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel und Abdestillieren
des gebildeten Alkohols unter Bildung von gemischten Dialkoxyäthern oder Enoläthern, je nach Menge des verwendeten Katalysators
oder je nach der angewendeten Erhitzungszeit, durchgeführt
.
R09R40/1157
_ 17 _ 2611738
c) Reduktion der Verbindung der Formel IX unter Bildung eines Lactolderivats der allgemeinen Formel
OH
R» F
= 4?
A'-C- C-(CH2)n-R7
A'-C- C-(CH2)n-R7
RI5R6
worin Y1, A1, R"^, R"t» Rc» Rr7 und η die oben angegebenen
Bedeutungen haben. Die Reduktion kann durchgeführt werden durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumbis-(2-methoxyäthoxyaluminiumhydrid)in
einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, n-Heptan, η-Hexan oder Benzol oder Mischungen
davon bei einer Temperatur unterhalb 30°G.
d) Gegebenenfalls Entätherung der Verbindung der Formel X unter Bildung einer Verbindung mit den freien 11- und 15-Hydroxygruppen.
Die Entätherung kann durch milde Säurehydrolyse in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer Lösung
einer Mono- oder Polycarbonsäure durchgeführt werden.
Alle unter den obigen Abschnitten (a) bis (d) genannten Verbindungen
können entweder optisch aktive Verbindungen sein oder es kann sich um racemische Gemische davon handeln.
Das Lacton der Formel V kann seinerseits in einer einzigen Stufe hergestellt werden durch Umsetzung eines optisch aktiven
oder racemischen Aldehyds der Formel
CHO
H V"
H V"
609840/1 157
worin Y" die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem
optisch, aktiven oder racemischen Phosphonatcarbanion der allgemeinen Formel
οχ ρ
^ _ c - co - c -(CH2)n-R7 (XU)
worin R-, niederes Alkyl bedeutet und X, Rg, Rr7 und η die oben
angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt,
bei dem es sich vorzugsweise um trockenes Benzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen
davon handelt, und unter Verwendung einer Suspension von 1,1 bis 1,2-Moläquivalenten des Halogenphosphonatcarbanions.
Wenn in dem Aldehyd der Formel XI Y" eine Acyloxygruppe bedeutet, kann es sich beispielsweise um Acetoxy, Propionyloxy,
Benzoyloxy und p-Phenylbenzoyloxy handeln.Wenn Y" eine über
ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe
ist, kann es sich dabei beispielsweise um eine der oben angegebenen ätherischen Schutzgruppen handeln.
Der Aldehyd der Formel XI kann im wesentlichen so hergestellt werden, wie es von E.J. Corey et al in "Ann. of New York Acad.
of Sciences", 180, 24- (1971), beschrieben ist.
Das Phosphonatcarbanion der Formel XII kann seinerseits hergestellt
werden durch Umsetzung eines Phosphonats der allgemeinen Formel
R,0 OXF
^P-C-C-C- CH2 n-PT
RLÖ K G 8,
609840/1 1
worin R-,, X, E6, Rr7 und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Äquivalent einer Base, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Natriumhydrid, Lithiumhydrid,
Calciumhydrid, eines Alkyllithiumderivats und des Anions
Das Phosphona-t der Formel XIII, worin X Halogen bedeutet, kann hergestellt werden durch Halogenierung eines Phosphonats
der allgemeinen Formel
RiO 0 H F
\ f ι I
P-C-C-I-(CM ) -R7
R1(
worin R-, , R^-, Rn und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Halogenierung kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung der
ß-Ketoester arbeitet. Das Phosphonat der Formel XIV kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie es beispielsweise
von E.J. Corey et al in "J. Am. Chem. Soc", 90, 324-7 (1968),
und E.J. Corey und G. K. Kwiatkowsky in "J. Am. Chem. Soc",
88, 5654- (1966), beschrieben ist. Das Phosphonat der Formel
XIV wird vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Lithiummethylphosphonat
mit einem niederen Alkylester der gegebenenfalls substituierten aliphatischen Säure. Wenn die aliphatische
Säure asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, kann entweder
die racemische Säure oder einer ihrer optischen Antipoden verwendet werden. Der niedere Alkylester der gegebenenfalls substituierten
aliphatischen Säure kann nach konventionellen Verfahren hergestellt werden.
Alternativ kann das Phosphonatcarbanion der Formel XII, worin X Halogen bedeutet, in situ hergestellt werden durch Umsetzung
eines Phosphonatcarbanions der Formel XII, worin X Wasserstoff bedeutet und R^, R6, Rr7 und η die oben angegebenen
1 1 57
Bedeutungen haben, mit einem Äquivalent eines Halogenierungsmittels
aus der Gruppe N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid,
F-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid.
Bei der Herstellung des Halogenlactons der Formel V, worin A1
-CH=CX- "bedeutet, erhält man sowohl Verbindungen, in denen das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom
und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung
(nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Halogenatom in der trans-Stellung vorliegen (geometrische trans-Isomere) ,
als auch-Verbindungen, in denen diese Atome in der cis-Stellung
vorliegen (geometrische eis—Isomere). Die geometrischen transisomeren
werden in einem weit höheren Prozentsatz (92 bis 95 %)' erhalten, während die geometrischen cis-Isomeren in einem weit
geringeren Prozentsatz (5 bis 8 %) erhalten werden.
Die geometrischen trans-Isomeren der allgemeinen Formel
können von den geometrischen cis-Isomeren der allgemeinen Formel
O F
„ γ. τ = C-C- C - CCH2)^ - R7
„ γ. τ = C-C- C - CCH2)^ - R7
B 09 8 A 0 / 1 1 57
leicht dadurch, unterschieden werden, daß die H^-Viny!.protonen
der beiden Isomeren in verschiedenen Stellungen miteinander resonieren und daß die Kupplungskonstanten des H^-Vinylprotons
mit dem H-g-Proton deutlich verschieden sind (9 Hz für das
trans-Isomere und 1C-,2 Hz für das cis-Isomere). Sowohl die
trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren stellen Zwischenprodukte
für diensynthese der erfindungsgemäßen 13,14--Dehydroprostaglandine
dar.
Das Lactol der Formel II, worin A1 -C=C- bedeutet, kann ebenfalls
durch Dehydrohalogenierung des Lactols der Formel II,
worin A1 -CH=CX- bedeutet, worin X für Brom, Chlor oder Jod
steht, hergestellt werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Losungsmittel,das vorzugsweise aus der Gruppe
Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid
ausgewählt wird, durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, die vorzugsweise aus der Gruppe Kalium-tert.-butylat,
eines Alkalimetallamids und des Anions
ausgewählt wird.
Unter den hier beschriebenen Zwischenprodukten stellen die nachfolgend
angegebenen Verbindungen neue Verbindungen dar, die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden:
1.) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'c'-
(XV)
609840/1157
worin Z ^C=O oder s^0H , einer der Reste R" 1^. und B.nt,z
Wasserstoff und der andere Hydroxy oder eine über ein Äthersauerstoff atom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe
oder dann, wenn Z /O=O, gemeinsam eine Oxogruppe bilden, bedeuten
und worin- Y, Af, Rg, R1-, und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben.·'
2.) Eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI
,COOR P
worin Y Hydroxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den
Ring gebundene bekannte Schutzgruppe „ einer der Reste R"^ und R1V
eine über ein Athersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte
Schutzgruppe und der andere Wasserstoff, einer der Reste
R^ und Rp Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy oder
gemeinsam eine Oxo gruppe bedeuten und R, Rg, Rr7, A und η die
oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen wie natürliche
Prostaglandine verwendet werden, denengegaaüber sie
jedoch den Vorteil haben, daß sie keine Substrate für das Enzyn^
15-P^ostaglandin-dehydrogenase darstellen, das bekanntlich
natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert, und außerdem sind sie durch eine selektivere therapeutische Wirkung charakterisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hemmen (inhibieren) ferner in konkurrierender Weise die Verwen-
809840/1 157
dung von natürlichen Prostaglandinen als Substrat durch das
gleiche Enzym.
Insbesondere haben die Verbindungen der Formel I, worin R~ und
R^ Hydroxy bedeuten, eine hervorragende luteolytische Aktivität,
d.h. sie eignen sich als abortive Mittel, wie die nachfolgende Tabelle I zeigt, aus der hervorgeht, daß durch die
Anwesenheit eines Fluoratoms an CL,- die luteolytische Aktivität
unverändert beibehalten wird und daß gleichzeitig die kontrahierende Aktivität in den Uterusmuskeln vermindert wird, so daß
eine Trennung zwischen den beiden Aktivitäten möglich ist, während die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin
R^, und Rp gemeinsam eine Oxogruppe bilden und R, Hydroxy bedeutet,
insbesondere bemerkenswerte luteolytische und Antigeschwüraktivitäten
aufweisen, wie die folgende Tabelle II zeigt, aus der hervorgeht, daß durch die Anwesenheit eines Fluoratoms
an C^g die Antigeschwüraktivität verbessert und eine gute
luteolytische Aktivität erzielt wird, während gleichzeitig die Fähigkeit, die glatten Muskeln, wie z.B. daslleumvon
Meerschweinchen und den Uterus von Ratten, zu stimulieren, dadurch vermindert wird.
G09R40/1157
untersuchte
Verbindung en
Verbindung en
Potenzierungs
verhältnis
Eattenuterus
Aborte bei Ratten* (Anzahl der Aborte/Anzahl der Ratten)
| PGF2oL . | 1 | θ/ΙΟ |
| I8,19,20-Trinor-17- . | 3.22 | 7/IO |
| cyclohexyl-PGF | ||
| i8,19,20-iD.rinor-17- | 0.33 | 6/12 |
| -cyclohexyl-16(S1R)- | ||
| -fluor -PGF | ||
| I8f19,20-g}rinor-17- | 10.59 | IO/IO |
| -cyclohexyl-13,14- | ||
| -dehydro-PGF^ | ||
| 18,19,20-T, r inor-17- | 3.29 | IQ/10 |
| -cyclohexyl-13,14- | ||
| -dehydro-16(S1R)- | ||
| -fluor -PGF |
In diesem und in den nachfolgend beschriebenen Antifertilitätsversuchen
wurden alle Verbindungen subkutan in einer Dosis von 2 mg/kg b.w. (0,2 ml/100 g b.w.) an weibliche Ratten am
10. Tage der Trächtigkeit nach der Untersuchung des Uterus verabreicht und am gleichen Tage wurden die implantierten
Föten gezählt. Die Tiere wurden am 21. Tage der Trächtigkeit
getötet und die Anwesenheit irgendeines Fötusteilstückes wurde als kein Abort gezählt.'
609840/ 1 1 57
— 23 ~
untersuchte
Verbindungen
Verbindungen
Potenzierungsverhältnis
Ileum Uterus
bei Ratten
bei Ratten
Antigeschwür- Anzahl der aktivität Aborte/Anzahl
der Ratten
| PGE2 | 1 | . 1 | 1 | 0/10 |
| I8,19,20-Trinor-17- -cyclohexyl-PGE |
0.27 | 0.75 | 0.40 | O/IO |
| iß,19t20-Trinor-17- -cyclohexyl-16(S1R)- -fluor ,-PGE |
0.11 1 |
0.55 | 1.20 | IQ/12 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, parenteral oder auf intravenösem oder intrauterinem
(extraamniotischem oder intraamniotischem) Wege, durch rektale Suppositorien oder durch Inhalierung verabreicht werden.
Sie können beispielsweise durch intravenöse Infusion einer, sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01
bis 10, vorzugsweise von 0,05 bis 1/ug/kg Körpergewicht des
Säugetiers pro Minute verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I,gegebenenfalls in Kombination
mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel., enthält.
Die pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) können nach konventionellen
Verfahren hergestellt werden und sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien
oder Zäfpchen (Bougies), oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
609840/1 1 57
Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, sind Wasser, Gelatine, Lactose,
Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol
und Cholesterin.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu«*
tert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin verwendeten Abkürzungen THP, DIOX, DMSO, THF, DMF, DlBA, HMPA,
EtpO und DME stehen für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dimethylsulfoxid,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diisobutylaluminiumhydrid, Hexamethylenphosphoramid, Äthyläther bzw.
Dimethoxyäthan.
609840/1157
Eine Suspension von 1220 g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl)
in 30 ml trockenem DMSO wurde unter Stickstoff und unter Ausschluß von Feuchtigkeit so lange auf 58 bis 65°C erhitzt,
bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde. Nach dem Abkühlen auf 4- bis 80C wurden 8,92 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid
zugegeben und die Mischung -wurde gerührt, bis alles gelöst war, wobei eine dunkelrote Lösung des Ylids gebildet
wurde, während die Temperatur durch äußere Kühlung auf etwa 10 bis 120C gehalten wurde. Dazu wurde eine Lösung von
1,2 g 2-{3öL,5a-Dihydroxy-(3a-THP-äther)-2^-['(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-A-(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]-1
cL-cyclopentylj äthanal-y-lactöl in 5 ml wasserfreiem
DMSO zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, dann wurde sie mit 30 ml Wasser verdünnt und wiederholt
(16mal mit jeweils 5 ml) niit Äthyläther extrahiert zur
Entfernung des gebildeten Triphenylphosphoxids. Die vereinigten Ätherextrakte wurden erneut (5mal mit 5 ml) mit 0,5 η
NaOH extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten wässrigen alkalischen Extrakte wurden mit 2 η Schwefelsäure auf pH 4-,5
angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert. Diese
organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man
nach dem Trocknen über Na2SO^ 1,3 g 7-{3dL ,5dL-Dihydroxy-(3-THP-äther)-2/3-[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]
-Λβ -cyclopentyl} -5-cis-heptensäure fi8,19,20-Trinor-i7-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2 11,15-bis-THP-äther]
erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren erhielt man, ausgehend von den einzelnen 16S-Fluor- und 16R-Fluor-Isomeren sowie einem der
folgenden Aldehyde:
2-{3d ,5d -Dihydroxy-(3dL-THP-äther)-2/3 - [(3S)-3-hydroxy-(3-
609840/ 1 1 57
2 6 I I / ö
THP-äther-4(R,S)-fluor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenyl]-1
oL -cyclopentyl] -äthanal- y- -lactol,
2-(3oL ,5dL-Dihydroxy-(3oL -THP-äther)-2/3 -((3S)-3-hydroxy-(3-THP-at
her)-4,4' -difluor^-cyclopentyl-trans-i-pentenyl] 1
d -cyclopentyl] -äthanal- v--lactol,
2-{3oL , 5 ol-Dihydroxy-(3 oL-THP-ätner)-2/3 _f(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4,4'
-dif luor^-cycloh-exyl-trans-i-pentenylj 1
oL -cyclopentylj -äthanal- / -lactol
die folgenden Verbindungen:
18,19,20-Tr inor-17-cyclohexyl-i 6S-f luor-PGF2 -11,15-"bis-THP-äther,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16R-f luor-PGF2 ^-11,15-"bis-THP-äther,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-IlUOr-PGF2^-11,15-bis-THP-äther,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-i6,16-difluor-PGF2 ^-11,15-bis-THP-äther,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16,16-difluor-PGF2 -11,15-bis-THP-äther.
Zu einer Lösung des wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Ylids wurde, ausgehend von 612 mg NaH (80%ige Dispersion
in Mineralöl) und 4,52 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid
in 25 ml wasserfreiem DMSO, eine Lösung von 934 mg
2-f 3 oL, 5dl-Dihydroxy-(3-THP-äther)-2/3 - [2-brom-(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4(R,S)-fluor-trans-1-nonenyl]
-1oL-cyclopentyIj
-äthanal-T-lactol in 8 ml DMSO zugegeben. Es wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann wurde
mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, um das
6098AO / 1 157
Triphenylphosphoxid zu entfernen. Die vereinigten Ätherphasen wurden wiederholt mit 0,5 η NaOH extrahiert und dann verworfen.
Die vereinigten wässrigen alkalischen Phasen wurden auf pH 4,5 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan (1/1) extrahiert.
Diese organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung bis zur
Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 860 mg 13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-20-methyl-11
,^-bis-THP-äther-PGi^ ·
Zu einer Lösung von 0,5 g 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(E,S)-fluor-PGF2cl-11,15-bis-THP-äther
in 8 ml Aceton wurden 10 ml einer 0,25 η wässrigen Oxalsäurelösung zugegeben
und es wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige
Aceton wurde unter Vakuum eingedampft, die wässrige Phase wurde mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid/lthylacetat
(8/2) eluiert, wobei man 320 ml reines 18,19,20-Trlnor-17-cyclohexyl-16TR,S)-fluor-PGF2 ^,
j-^EtOH = +^1O1 [α]^1ψ = +46,8°, erhielt. Die Dioxanyläther
wurden nach dem gleichen Verfahren entacetalisiert.
Zu einer Lösung von 3*4-6 6 Triphenyl-(4- carboxybutyl)phosphoniumbromid
in 25 ml DMSO wurde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa i5°Cj unter einem Inertgas und unter konstantem
Rühren eine Lösung von 1,75 g frisch sublimiertem
609840/ 1157
Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem DMSQ zugegeben. Zu der
dunkelroten Lösung des Ylids, das sich gebildet hatte, wurde eine Lösung von 770 mg 2-{3dL , 5 Qi--Dihydroxy-(3d-DIOX-ät her)-
2ß -[2-Brom-(3S)-hydroxy-(3-DI0X-äther)-4-,4l -difluor-5-phenyl-trans-1-pentenylJ
-1 <λ. -cyclopentyl} -äthanal-y--lactol
in 10 ml einer DMSO/THF(1/1)-Mischung zugegeben. Es wurde 10
Stunden lang gerührt, dann wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und die wässrige Phase wurde mit Äthyläther extrahiert zur
Entfernung des Triphenylphosphoxids. Die Ätherextrakte wurden wiederholt mit 0,5 η NaOH extrahiert und dann verworfen. Die
wässrigen alkalisehen.Phasen wurden miteinander vereinigt,
mit 2 η H^SO^ auf pH 4,5 angesäuert und mit Äthyläther/Pentan
(1/1) extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen
und zur Trockne eingedampft, wobei man 700 mg 18,19j20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,14~dehydro-PGF2
^-11,15-bis-DIOX-äther
erhielt.
Nach den Verfahren des Beispiels 2 oder 3 erhielt man, ausgehend
von den folgenden Aldehyden:
2-{3d ^d-Dikyäroxy^/S -[~2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluortrans-1-octenylJ
-1 oL -cyclopentylj· äthanal-v- -lactol,
2-{3 OL , 5 dL -Dihydroxy-2/3 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4R-fluor-4S-methyl-trans-1-octenylj
-1 öl -cyclopentyl] äthanal-y-lactol,
und seinen 4-R-Methyl-4S-f luor-Isomeren,
2-[3et ,5oL -Dihydroxy-2yS - j2-brom-(3S)-3-hydroxy-4-,4-dif luortrans-1-octenyl]
-lot -cyclopentyl] äthanal- ff -lactol,
2-{3dL ,5c^-Dihydroxy-2y3 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluortrans-1-nonenyl]
-lot -cyclopentyl·] äthanal- νΛ-lactol,
2-(3d ,5d -Dihydroxy-2/3 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4S-fluor-4-R-methyl-trans-1-nonenyl]
-let -cyclopentyl]äthanal-y -lactol
und setaen 4S-Methyl-4R-f luor-Isomeren,
2- {3 öl ,5oL-Dihydroxy-2y^-[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4,4-difluor-
609840/1157
31 " 2611783
trans-1-nonenyl] -ld- -cycle-pentenyIj äthanal-/--lactol,
2-{3dL ,5ct-D±hydro3sy-2y3 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(E,S)-fluortrans-1-decenyl]
-1ol -cyclopentyl) äthanal- ν* -lactol,
2-{3o(. ^oL-Dihydroxy^y? -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4,4-difluortrans-i-de.cenylj
-1 dl -cyclopentylj äthanal- ^ -lactol,
2-{3d ,5dL-Dihydroxy^ -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4S-fluor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenyl]
-1cL -cyclopentylj äthanal- Y-lactol,
2-[3d-,5 ci-Dihydroxy-2/5 -L2-brom-(3S)-3-hydroxy-4,4-difluor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenyl]
-1 οι -cyclopentylj äthanal- -lactol,
<l-Dihydroxy-2/3-[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-i-pentenyl]
-1 cL -cyclopentylj äthanal- rlactol und den einzelnen 4S-ITuor- und 4R-Fluor-Isomeren,
2-f3dL ,5 oL-Dihydro3qy-2y3 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4-,4~difluor-5-cyclohexyl-trans-1
-pentenyl] -1 oL -cyclopentylj äthanal-ylactol,
2-[3oL ,5OL-Dihydroxy-2y3 -f2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-phenyl-trans-1-pent
eny I] -1 öL -cyclopentylj äthanal- V-lactol,
2- (3 ÖL ,5 ei-Dihydro3qy-2/i -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans-1
-pentenyl] -1 oL -cyclopentylj äthanal- v-lactol, t
2-{3d- ,5cL-Mhydroxy-2/3 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-/}._(4'
-fluor)phenyl-trans-1 -pentenyl] -1 OL -cyclopentyl] äthanal-y-lactol,
2-{3dL ,5ciL-Dihydroxy-2/3 -[2-brom-(3S)-3-hydro^-4(R,S)-fluor-4_(3
· -chlor)phenyl-trans-1 -pentenyl] -1 et -cyclopentylj äthanal-Ψ-lactol,
2-[3d ,5 ÖL -Dihydroxy-2/3 -f2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-'
-trifluormethyl)-phenyl-trans-1-pentenyl] -1cd -cyclo-
ß 0 9 8 AO/1157
261 ' / -■ υ
pentylj ath.an.al- v--lactol
die folgenden Verbindungen, entweder in !Form der 11,15-Bis-THP-äther
oder in Form der 11,15-Bis-DIOX-äther:
13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-PGF2^,
13,14-Dehydro-16S-methyl-16R-fluor-PGF2 und sein 16S-Fluor
16R-methyl-Isomeres,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-PGF2 ,
13,14-Dehydro-i6,16-difluor-20-methyl-PGF2 ,
13,14-Delr/dro-16S-fluor-16R,20-dimethyl-PGF2 ^ und sein 16R-Fluor-16S-methyl-Isomeres,
13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-20-methyl-PGF2 ^,
13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-20-äthyl-PGF2 ^,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-20-äthyl-PGF2 ^,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGF2 ^
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-13,1ii-dehydro-
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGFp^
und die einzelnen 16S-Fluor- und 16R-Fluor-Isomeren,
18,19,2O-Trinor-17-cyclohexyl-i6,16-difluor-13,14~dehydro-
^2 dl»
18,19,2O-Trinor-17-phenyl-16(R,S)-fluor-13,14~dehydro-PGF2 ^, 18,19,20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2 ^,
18,19,2O-Trinor-17-phenyl-16(R,S)-fluor-13,14~dehydro-PGF2 ^, 18,19,20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2 ^,
18,19,20-Trinor-16(R,S)-fluor-17-(4I-fluor)phenyl-13,14-dehydro-PGF2
^,
18,19,20-Trinor-16(R,S)-fluor-17-(3'-chlor)phenyl-i3,1^-dehydro-PGF2
^,
18,19,20-Trinor-16(R,S)-fluor-16-(3'-trifluormetnyl)phenyl-13,14-dehydro-PGF2
^,
26117S 8
die dann nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren entacetalisiert
wurden unter Bildung der nachfolgend angegebenen freien Hydroxamsäuren:
13,14-DehydrQ-16(R,S)-fluor-PGF2 ,
13,14-I)ehydro-16S-inethyl-i6R-fIuOr-PGF2 r* "1^ sein 16S-FluorlöR-methyl-isomeres,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-PGF2^,
13,lA-Dehydro-ie,16-difluor-20-methyl-PGP2dL,
13,14-Dehydro-16S-fluor-16R,20-diInethyl-PGF2cL und sein 16R-Fluor-16S-iaethyl-Isotneres,
13,14-Dehydro-16(R1S)-fluor-20-methyl-PGF2 ^,
13ti4-Dehydro-i6(R,S)-fluor-20-äthyl-PGF2 ^,
i3,izt-_Dehyclro-i6,16-difluor-20-äthyl-PGFp ,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGF2 ^
18,19,2Q-Trinor-i7-cyclopentyl-i6,16-difluor-13,1/*-dehydro-
18,19,20-TrInOr-Iy-CyClOhOXyI-I6(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGFp^
und die einzelnen 16S-Fluor- und 16R-Fluor-Isomeren,
18,19,20-Trinor-17-cyclohe3qfl-16,16-difluor-i3,14-dehydro-
18i19,20-Trinor-17-phenyl-16(R,S)-fluor-i3,1^-dehydro-PGF2al,
18,19,20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2 ,
18,19,20-Trinor-16(R,S)-fluor-17-(4'-fluor)phenyl-i3,14-dehydro-PGF2
^,
18,19,20-Trinor-i6(R,S)-fluor-17-(3l-chlor)phenyl-13,14-dehydro-PGF2
^,
18,19,20-Trinor-16(R,S)-fluor-16-(3I-trifluormethyl)phenyl-13,14-dehydr0-PGF2
^.
609840/1157
Eine Lösung von 0,37 g 18,19,20-Trinor-17-cyelohexyl-16(R,S)-fIuOr-PGF2^-11,15-bis-TBP-ät
her in 10 ml Aceton wurde auf -15 0C abgekühlt und es wurden 0,9 ml Jones-Reagens zugegeben.
Die Mischung wurde JO Minuten lang bei -10 bis -120C gehalten, dann wurde sie mit 70 ml Benzol verdünnt, wiederholt mit
einer gesättigten wässrigen AmmoniumsulfatIqsung bis zur
Neutralität (zehnmal mit 5 ml) gewaschen* Dann wurde sie über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wurde in 60 ml Aceton gelöst und mit 80
ml einer wässrigen 0,1 η Natriumoxalatlösung vereinigt. Die
Mischung wurde 10 Stunden lang bei 400C gehalten. Das Aceton
wurde unter Vakuum verdampft und die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden
bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an mit Säure gewaschenem
Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Äthylacetat eluiert, wobei man 0,2 g 18,19,2O-Trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGE2,
[AlD = -47,8°, [±\ ο = -291°
CEtOH), erhielt.
Unter Anwendung des obigen Verfahrens und ausgehend von Verbindungen,
die wie in den Beispielen 1, 2 und 3 beschrieben hergestellt worden waren und in Form der 11,15-bis-Acetale
vorlagen, erhielt man nach der Oxidation mit dem Jones-Reagens und nach der Entacetalisierung die nachfolgend angegebenen
PGEo-Derivate:
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-PGE2 und die einzelnen
16S- und 16R-Isomeren,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16,16-difluor-PGE2,
609840/1157
i3,14-Denydro-16(R,S)-fluor-PGE2, fa.]D = -3,6° (EtOH),
13,14-Dehydro-16S-metliyl-16R-fluor-PGE2 und sein 16R-Metnyl-16S-fluor-Isomeres,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-PGE2,
13,14~Denydr o-16(R,S)-fluor-20-methy1-PGE2,
i3,14-Dehydro-16S-fluor-16R,20-dimetnyl-PGE2 und sein 16S-Methyl-16R-fluor-Isomeres,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-20-metnyl-PGE2,
13,14-Dehydro-16(E,S)Tfluor-20-ätbyl-PGE2,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-20-äthy1-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-i3,1^-dehydro-PGE2,
18f19i20-iCriiior-17-cyclopeiityl-16,16-äifluor-13,14-dehydro-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGE2
und die einzelnen 16S-FIuOr- und löR-Fluor-Isomeren,
18,19,20-Trinor-17-cycloh.exyl -16,16-dif luor-13,14-dehydro-PGE2,
18,19,20-Trinor-17-pnenyl-16(R, S )-f luor-13, 1^-dehydro-p"GE2,
18,19,20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGE2,
18,19,20-Trinor-16(R,S)-fluor-17-(4'-fluor)phenyl-13,1A--dehydro-PGE2,
18,19,20-Trinor-16(R,S)-fluor-16-(3'-chlor)phenyl-13,1/i-denydro-PGE2.
Eine Lösung von 0,59 g 18,19,20-Trinor-17-cycloliexyl-16(R,S)·
fluor-PGE2-11,15-Uis-THP-äther in 80 ml Aceton wurde
609840/1157
2611783
6 Stunden lang mit 50 ml einer wässrigen 0,25 η Oxalsäurelösung
unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde wiederholt mit Äthyläther
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung gewaschen und zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert, mit Cyclohexan/Äthylacetat
(80/20) eluiert, wobei man 300 mg 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGA2
erhielt.
Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens und ausgehend- von Verbindungen, die wie in Beispiel 5 angegeben
hergestellt worden waren und entweder in Form der freien Alkohole oder in Form der 11,15-bis-THP-Äther oder in Form der
11,15-bis-DIOX-Äther vorlagen, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-PGA2,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGA2,
13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-PGA2,
13,14-Dehydro-16S-methyl-16R-fluor-PGA2,
13,14-Dehydro-16,16-difIuOr-PGA2,
13,14-Dehydro-i6(R,S)-fluor-20-methyl-PGA2,
13,14~Dehydro-16S-fluor-16R,20-dimethyl-PGA2,
13,14~Dehydro-16,16-difluor-20-methyl-PGA2,
i3,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-20-äthyl-PGA2,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-20-äthyl-PGA2,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGA2,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-13,14~dehydro-PGA2,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGA2
β O 9 ß 4 O / 1 157
■ 37 " 2611783
und sein 16R-Isameres,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6,16-dif luor-13,14-dehydro-
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6,16-dif luor-13,14-dehydro-
18,19,20-Trinor-17-phenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGA2,
18,19,20-Trinor-17-pheny1-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGA2.
Zu einer Lösung von 0,58 g 18,19,20-TrInOr-Iy-CyClOtLeXyI-16(R,S)-fluor-PG-:F2QL
-11,15-bis-THP-äther in 12 ml HMPA wurden
44 mg NaOH, gelöst in 1 ml Wasser, zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Dann wurden I50 ml 1-Brompropan
zugegeben und das Rühren wurde 12 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurden 25 ml Wasser zugegeben und es wurde mit Äthyläther
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man
mg 18,19,2Q-Trinor-17-cyclohexyl-i6(R,S)-fluor-PGP2 -11,15-bis-THP-äther-n-propylester
erhielt.
Nach diesem Verfahren können, ausgehend von den in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebenen 11,15-bis-Acetaläthern und
unter Verwendung einer anderen Halogenalkylverbindung (z. B. von Methyljodid, Äthyljodid, Brombutan, Bromoctan, Bromdecan)
anstelle von 1-Brompropan,die Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Octyl-
oder Decylester der entsprechenden 11,15-bis-Acetaläther hergestellt
werden, die dann nach dem Verfahren des Beispiels entacetalisiert werden können unter Bildung der freien
Hydroxyester.
O 9 8 40 / 1 157
Zu einer Lösung von G,6 g ISjig
(R,S)-fIuOr-PGF2^-11,15-bis-THP-äther-n-propylester in 15 ml wasserfreiem THF wurden 1,05 g Triphenylphosphin und 0,79 g p-Phenylbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmisehung wurde bei 20 bis 220C gehalten und gerührt, während eine Lösung von 0,7 g Äthylazadicarboxylat in 6 ml THF über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft wurde. Nach weiteren 10 Minuten wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 75 mi Äthyläther aufgenommen, mit einer gesättigten wässrigen Βίο arbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Aceton gelöst und es wurden 18 ml einer 0,2 η wässrigen Oxalsäurelösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, unter Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen, mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel Ghromatographiert, zuerst mit Cyclohexan/Äthyläther (6/4) und dann mit Äthyläther eluiert, wobei man 0,5 g I8,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6(R,S)--fluor-PGF2ß -9-p-phenylbenzoat-n-prQpylester erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung in 10 ml wasserfreiem Propanol wurde mit 140 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie neutralisiert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, zuerst mit Äthyläther und dann mit Äthyläther/Äthylacetat (1/) eluiert. Die Ausbeute betrug 37K) mg 18,19,20-Trinor-17-Cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2/3 -n-propylester. Diese Verbindung wurde in einer Methanol/Wasser(8/2)-Mischung gelöst und es wurden 215 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Es wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde in
(R,S)-fIuOr-PGF2^-11,15-bis-THP-äther-n-propylester in 15 ml wasserfreiem THF wurden 1,05 g Triphenylphosphin und 0,79 g p-Phenylbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmisehung wurde bei 20 bis 220C gehalten und gerührt, während eine Lösung von 0,7 g Äthylazadicarboxylat in 6 ml THF über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft wurde. Nach weiteren 10 Minuten wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 75 mi Äthyläther aufgenommen, mit einer gesättigten wässrigen Βίο arbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Aceton gelöst und es wurden 18 ml einer 0,2 η wässrigen Oxalsäurelösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, unter Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen, mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel Ghromatographiert, zuerst mit Cyclohexan/Äthyläther (6/4) und dann mit Äthyläther eluiert, wobei man 0,5 g I8,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6(R,S)--fluor-PGF2ß -9-p-phenylbenzoat-n-prQpylester erhielt. Eine Lösung dieser Verbindung in 10 ml wasserfreiem Propanol wurde mit 140 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie neutralisiert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, zuerst mit Äthyläther und dann mit Äthyläther/Äthylacetat (1/) eluiert. Die Ausbeute betrug 37K) mg 18,19,20-Trinor-17-Cyclohexyl-16(R,S)-fluor-PGF2/3 -n-propylester. Diese Verbindung wurde in einer Methanol/Wasser(8/2)-Mischung gelöst und es wurden 215 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Es wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde in
809840/1157
Wasser aufgenommen, auf pH 4,5 angesäuert und mit Äthylacetat
extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase erhielt
man 280 mg 18;i9,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6(R,S)-fluor-PGF2 ,, .
Unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 7 und 8 und ausgehend
von wie in den Beispielen 1,2 und 3 "beschrieben hergestellten Verbindungen wurden die nachfolgend angegebenen
Verbindungen.in Form der freien Säuren oder in Form der
Alkylester hergestellt:
18,19,20-Trinor-i7-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-PGF
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difIuOr-PGF2 α ,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6(R',S)-fluor-PGF2λ ,
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16,16-difIuOr-PGF2,, ,
13,14-Dehydro-i6(R1S)-fluor-PGF2 η ,
13,14-Dehydro-16S-methyl-16R-fluor-PGF2η und sein 16R-Methyl-16S-fluor-Isomeres,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-PGF2 α ,
13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-20-methyl-PGF2/3,
13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-20-methyl-PGF2/3,
13,14-Dehydro-16S-fluor-16R,20-dimethyl-PGF2-o und sein 16S-Methyl-16R-fluor-Isomeres,
'
13,14-Dehydro-16,16-difluor-20-methyl-PGF2y3 ,
13,14-Dehydro-16(R,S)-fluor-20-äthyl-PGF2/3 ,
13,14-Dehydro-16,16-difluor-20-äthyl-PGF2ο ,
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16(R,S)-fluor-13,1zi-dehydro-
18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2^
,
18,19,2O-0?rinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-
eO984O/1 157
18,19,20-Trinor-17-phenyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-PGF2
Unter Ausschluß von Feuchtigkeit und unter einer Inertgasatmosphäre
und unter konstantem Rühren wurde zu einer Suspension von 410 mg NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in
ml wasserfreiem Benzol eine Lösung von 3i82 g Dimethoxy-£2-oxo-3-fluor-4-cyclohexyl}butylphosphonat
in 10 ml wasserfreiem Benzol zugetropft. Es wurde 1 Stunde lang gerührt und
dann wurde eine Lösung von 2 g 2-{[2/3 -Formyl-3cL ,5cL~äihydroxy-(3
cL -p-phenylbenzoat)] -1 d_ -cyclopentyl} essigsäure-1,5-y-lacton
in wasserfreiem Benzol auf einmal zugegeben. Es wurde 15 Minuten lang gerührt und dann wurden 100 ml einer
gesättigten wässrigen Lösung von monobasischem Natriumphosphat zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, bis
zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert
und mit Cyclohexan/Äthylacetat(8/2) eluiert, wobei man 2,1 g 2-{3oL , 5 d--Dihydroxy-(3d- -p-phenylbenzoat )-2Jh -j[3-keto-4-f
luor-5-cyclohexyl-trans-i-pentenyl] -1 Ql -cyclopentyl} essigsäure-1,5-r-lacton,
F. 127 bis 129°C, erhielt.
Zu einer Suspension von 410 mg NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl)
in 140 ml wasserfreiem THF wurde eine Lösung von 3,82 g Dimethyl-f2-oxo-3(R,S)-fluor-cyclohexyl)butylphosphonat
in 10 ml THF zugetropft. Es wurde 1 Stunde lang gerührt, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte. Dann wurden
2,432 g N-Bromsuccinimid auf einmal zugegeben. Es wurde 15 Minuten lang gerührt und dann wurde eine Lösung von 2 g
2-[[2β -Formyl-3a ,5 oL-dihydroxy-(3et-p-phenylbenzoat)] -IcL-
6Ö98A0/1 1 57
2611738
cyclopentyl3 essigsäure-1,5- Y*-lacton in THF zugegeben. Die
Mischung wurde I.Stunde lang gerührt und dann mit 200 ml einer 6%igen wässrigen Lösung eines monobasischen Natriumphosphats
verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, bis"zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Nach der Chromatographie an einer Silicagelsäule erhielt man 1,9 g 2-{3cL,5cL~Dihydroxy-(3cL-p-phenylbenzoat)-
2ß -[2-brom-3-keto-4(E,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenylJ-1
cL-cyclopentyl} essigsäure-1,5- Y~-lacton.
Nach den Verfahren der Beispiele 9 iind 10 wurden die nachfolgend
angegebenen Säure-1,5-T -lactone erhalten:
2-{3oL ,5oL-Dihydroxy-(3oL-p-phenylbenzoat)-2y3 _[3_keto-4-(R,S)-fluor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenylJ
-1 cL -cyclopentylj essigsäure-1,5-/'-IaCtOn,
2-{3dL ,5oL-Dihydro3q5T-(3cJL-p-phenylbenzoat)-2/3 -[3-keto-4,4-difluor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenyl]
-1 cL -cyclopentylj^ essigsäure-1,5-y-lacton,
2-poL ,5dL-Dihydroxy-(3dL-p-phenylbenzoat)-2y3 -[3-keto-4-(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]
-1cL-cyclopentylf
essigsäure-1,5-^-IaCtOn,
2-{3cL ,5cL-Dihydroxy-(3ci-p-phenylbenzoat)-2/? -[3-keto-4,4-difluor-5-cyclohe3qyl-trans-1-pentenyl]
-1 cL -cyclopentyl|- essigsäure-1,5-x-lacton,
2-\3 oL ,5 cL-Dihydro3qjr-(3cl -p-phenylbenzoat )-2β - [2-brom-3-keto-4(R,S)-fluor-trans-1-octenyl]-1
oL-cyclopentyl] essigsäure-1
,5- v- -lacton,
2-^3 dL , 5 0L-Dihydro3qy-(3 cL -p-phenylbenzoat)-2^/3 -|f2-brom-3-keto-4,4-difluor-trans-1-octenyl|-1dL-cyclopentyljessigsäure-1,5--Y—lacton,
2-j3 cL ,5 <i -Dihydroxy-(3 oL -p-phenylbenzoat)-2 ß - |_2-brom-3-
keto-4S-methyl-4R-f luor-trans-1 -oct enyl] -1 dL-cyclopentyl] -
ßÖ 9 8AO/1157
essigsäure-1,5-τ-lacton und sein 4R-Methyl-4S-fluor-Isomeres,
2-{3 et, 5 oL-Dihydroxy-(3 oL-p-ph.enylbenzoat)-2y3 -f2-brom-3-keto-4(R,S)-f
luor-trans-1-nonenylJ -1 cL-cyclopentyl} essigsäure-1
,5- T-lacton,
2-{3 cL, 5 ÖL-Dihydroxy-(3 0L-p-ph.enylbenzoat)-2//3 -[2-brom-3-keto-4S-f
luor-4R-methyl-trans-1-nonenylJ -1 α -cyclopentylj· essigsäure-1,5-y-lacton
und sein 4S-Methyl-4R-fluor-Isomeres,
L ,5 dL-Dihydroxy-(3oL-p-plienylbenzoat)-2y? -f2-brom-3-keto-4,4-difluor-trans-1-nonenyl]-1
öl-cyclopentylj essigsäure-1 ,5-/^-IaCtOn,
2-{3 oL , 5 cL-Dihydroxy-(3 d--p-phenylbenzoat )-2.ß -Ϊ2-\>τοχά-3-keto-^(R,S)-fluor-trans-1-decenylJ-1CK-cyclopentylJ
essigsäure-1 ,5- v-lacton,
2- ρ cL ,5 dL-Dihydroxy-(3 oL-p-phenylbenzoat )-2/? - [*2-brom-3-keto-4,4-difluor-trans-1-decenyl3-1
ct-cyclopentyll· essigsäure-1
,5- V--lacton,
2- [3 OL ,5 OL-Dihydroxy-(3 oL -p-phenylbenzoat)-2 ß -[2-brom-3-keto-4(R,S)-fluor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenyl3-1
dL cyclopentylj essigsäure-1,5- y'-lacton,
2- {3 d-, 5 d-Dihydroxy-(3 d. -p-phenylbenzoat)-2/3 -[2-brom-3-keto-4-,4-dif
luor-5-cyclopentyl-trans-i-pentenylJ -1 d—
cyclopentylj· essigsäure-1,5- y-lacton,
2-(3cIl ,$ dL-Dihydroxy-(3d--p-phenylbenzoat)-2/3 -[2-brom-3-keto-4(R,S)-fluor-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]
-1 dl -cyclopentylj essigsäure-1»5-/-lacton und die einzelnen 4R- und
4S-IsomerenT
5&-Dihydroxy-(3dl-p-phenylbenzoat)-2/3 -f2-brom-3-keto-4,4-dif
luor-5-cyclohexyl-trans-i-pentenyl] -1 ÖL -cyclopentylj
essigsäure-1,5- V" -lacton,
609840/1157
2611738
2-J3 C^-»5 et -Dihydroxy- ( 3 Ct -p-phenylbenzoat) -2 β - /.-2-brom-3-keto-4(R,S)-fluor-5-phenyl-trans-i-pentenyl]-1dL-cyclopentylj
essigsäure-1,5- y-lacton,
2- J3 dL, 5 cL -Dihydroxy-(3 QL -p-phenylbenzoat)-2/3 - [2-brom-3-keto-4-,4-difluor-5-phenyl-trans-1-pentenylJ
-1 dl -cyclopentylj essigsäure-1,5- T'-lacton,
2-{3d ,5 dL-Dihydroxy-(3dL-p-phenylbenzoat )-2/? -[~2-brom-3-keto-4-(R,S)-fluor-5-(4-!
-f luor)phenyl-trans-1-pentenyl] 1 oL -cyclopentyljessigsäure-1,5- y-lacton,
2-J3 cL ,5 Ol-Dihydroxy-(3 dL-p-phenylbenzoat)-2/? -[2-brom-3-keto-4(R,S)-fluor-5-(3'-chlor)phenyl-trans-1-pentenylj
1 dL-cyclopentylj essigsäure-1,5- y^-lacton,
2-[3 d ,-5 cL-Dihydroxy-(3 dL -p-phenylbenzoat )-2/9 - f2-brom-3-keto-4-(R,S)-f
luor-5-(3' -trif luormethyl)phenyl-trans-1-pentenyij
-1 cl- -cyclopentylj essigsäure-1,5- 7—lacton.
2,03 g 2-{3 dL,5 dL-Dihydroxy-(3d -p-phenylbenzoat)-2/3 -/3-keto-4-(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenylJ
-1 d -cyclopentyl}essigsäure-1,5-J'-lacton
wurden in 120 ml einer 5:1-Mischung aus wasserfreiem Äthyläther und DME gelöst und unter
Rühren wurden 280 ml einer 0,07 M Lösung von Zn(BH^)2 in
Äthyläther bei Raumtemperatur zugetropft. Es wurde 30 Minuten
lang gerührt und dann wurden 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und danach 55 ml 2 η HgSO^ zugegeben.
Die organische Phase wurde abgetrennt und bis zur Neutralität gewaschen, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in einer Silicagelsäule chromatographiert, mit Methylenchlorid/Äther (9/1) eluiert. Dabei erhielt
man 1,18 g 2-{3oL ,5 CL-Dihydroxy-(3et -p-phenylbenzoat)-2
β - f(3S )-3-hydroxy-4-(R,S)-f luor^-cyclohexyl-trans-i pentenyl]
-1d- -cyclopentylj essigsäure-1,5- y-lacton und 780 mg
609840/1157
2-{3d-,5OL-Dihydroxy-(3ol-p-phenylbenzoat)-2//?- [(3R) -3-hydroxy-4-(R,S)-f
luor-5-cyclohexyl-trans-i-pentenyl] -1 cL-cyclopentyllessigsäure-1,5-7"-IaCtOn,
F. 116 bis 118°C, = -105° (CHCl3).
1,18 g 2-{3dL ,5dL-Dihydroxy-(3dL-p-pb.enylbenzoat)-2/3 -[(3S)-3-hydroxy-4(E,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]-1cL-cyclopentylj
essigsäure-1,5-Y-lacton wurden in 60 ml wasserfreiem
Methanol gelöst. Es wurden 360 mg wasserfreies K2C03
zugegeben und es wurde 4- Stunden lang gerührt. Dann wurde mit einer gesättigten Lösung von monobasischem Natriumphosphat
verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat extrahiert.
Dabei erhielt man 750 mg 2-{3oL ,5oL -Dihydroxy-2^ -
I (3S ) -3-hydroxy-/t-(R, S ) -f luor-5-cyclohexyl-trans-1 -pentenylj 1
d- -cyclopentylj essigsäure-1 »5-7" -lacton.
370 mg 2-{3dL ,5dl-Dihydroxy-2ß-["(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl_j
-1 cL -cyclopentyljr essigsäure-1,5-y*-lacton
wurden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Es wurden 2 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,3 ml 1,2-Dihydropyran
zugegeben. Es wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen,
dann wurde mit einer 3%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung
und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wurde getrocknet und eingedampft. Dabei erhielt man 560 mg
609ftAO/1157
2-j3 d ,5 α -Dihydroxy-(3d -THP-äther)-2y3 - f(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4(R,
S ^fluor^-cyclohexyl-t rans-1-pentenyl] -IcL-cyclopentylj
essigsäure-1,5- V'-lacton.
Beispiel 14 *
460 mg 2-{3 OL, 5 dL-Dihydroxy-(3 OL-THP-ät her)-2/3 -j(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4(E,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenylj
-1 CL-cyclopentyl} essigsäure-1,5- ^--lacton wurden in
20 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Diese Lösung wurde auf -7O0C
abgekühlt und bei Temperaturen von nicht oberhalb -60 C gehalten, während eine Lösung von 7,21 % DIBA in Toluol zugetropft
wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde weitere Minuten lang gerührt. Dann wurden 3,2 ml 2 M Isopropanol in
wasserfreiem Toluol zugegeben, die Temperatur wurde auf 0 C ansteigen gelassen und es wurden 2 ml Wasser zugegeben. Das
Rühren wurde etwa 20 Minuten lang fortgesetzt und dann wurden 500 mg Celit und 1,0 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben.
Es wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 400 mg 2-|3a,5dL-Dihydroxy-(3-THP-äther)-2/3 -[(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]
-1 OL-cyclopentylj äthanal-1,5-7^-IaCtOl erhielt.
Nach den Verfahren der Beispiele 11 bis 13 und ausgehend von "Verbindungen, die nach den in den Beispielen 9 und 10 angegebenen
Verfahren hergestellt worden waren, wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen (entweder in Form der bis-THP-Äther
oder in Form der bis-DIOX-Äther) hergestellt:
2-{3dL ,5d-Dihydroxy-2/3 - [(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-
cyclopentyl-trans-1-pentenyl] -1 oL -cyclopentyljäthanal-v- lactol,
2- {3 QL, 5 OL-Dihydroxy-2β - f(3S )-3-hydroxy-4,4-dif luor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenyl] -1CL
-cyclopentyl} äthanal- T -lactol,
609840/1 157
5 öL-Diliydroxy-2yg -f(3S)-3-hydroxy-4-(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]
-1 oL -cyclopentylj äthanal-V" lactol und die einzelnen 4S- -und 4-R-Isomeren,
2-{3dL ,5dL-Dihydroxy-2y3 -/"(3S)-3-hydroxy-4,4-difluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenyl]
-1 dL-cyclopentyl) äthanal-y--lactol,
2-{3dL ,5dL-Dihydroxy~2y3 -f2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluortrans-1-octenyl]
-1 oL -cyclopentyl} äthanal-Y'-lactol,
2-|3 Cl, 5 ο- -Dihydroxy-2/? -[2-brom-(3S)-3-hydro3qy-^S-metliyl-4R-fluor-trans-1-octenyl]
-1 QL -cyclopentyl^ äthanal-Y- -lactol
und das 4S-Fluor-4R-metnyl-Isomere,
2- [3 d-, 5 oL-Dihydroxy-2/3 -f2-trom-(3S)-3-hydroxy-4,4-dif luortrans-1-octenyl]
-1 cL-cyclopentylj"äthanal-v--lactol,
2- j3dL ,5 OL-Dihydroxy^ - J2--brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluortrans-1
-nonenyl] -1 oL-cyclopentyl} äthanal-/"-lactol,
2- {3 oL , 5 ÖL -Dihydroxy^/? - [2-brom ( 3S ) -3-hydroxy-4S-f luor-4R-methyl-trans-1-nonenylJ
-1 oL -cyclopentylj äthanal-r--lactol
und das AS-Methyl-^-R-fluor-Isomere,
2-{3dL,5 OL-Dihydroxy-2/3 -(2-brom-(3S)-3-hydroxy-^,4-difluortrans-1-nonenyl]
-1 Oi—cyclopentylläthanal- -f -lactol,
2-{3dL, 5 OL-Dihydroxy-2y6 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-f luortrans-1-decenyl]
-Λ cL-cyclopentyl] äthanal- y -lactol,
2-[3 et ,5 oL-Dihydroxy-2/^ -f2-brom-(3S)-3-hydroxy-4,4-difluortrans-1-decenyl]
-1 dL-cyclopentylj äthanal-^ -lactol,
2-^d-,5 d-Dihydroxy-2y3 -f2-"brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclopentyl-trans-i-pentenylJ
-1 O—cyclopentylj äthanal- ;f-lactol,
2- [3 oL ,5 a-Dihydroxy-2y5 - [2-brom-(3S)-3-hydroxy-4,4-dif luor-5-cyclopentyl-trans-1-pentenyl]
-1 öL -cyclopentyl} äthanaly-lactol,
2- {3 d,5oL-Dihydroxy-2yi -f2-brom-(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-i-pentenyl]
-1 ot-cyclopentylj äthanal-
609840/1157
2611738
•f-lactol und die einzelnen 4S- und 4-R-Isomeren,
2- {3 öl , 5 cL-Dihydroxy-2/3 -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4,4-difluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenylJ
-1 cL-cyclopentylj äthanal-^"-lactol,
2- {3 d , 5 α -Dihydroxy-2^ - [2-brom- ( 3S ) -3-hydro:xy-4( R, S ) -f luor-5-phenyl-tr'ans-1-pentenyl]
-1 cL -cyclopentyl] äthanal-ylactol,
2-{3 d-,5öL-Diliydroxy-2/3 -[2-brom-(3S)-3-hydro3q3r-4-,4-difluor-5-phenyl-trans-i-pentenyl]
-1 oL -cyclopentylj äthanal- ylactol,
2-{3 ÖL , 5 OL-Dihydroxy-2/3 - [2-brom-(3S)-3-hydroxy-4-(R,S)-f luor-5-(4-'
-f luor)phenyl-trans-1-pentenyl] -1 cL-cyclopentylj äthanal-
Y--I act öl,
2- {3 (jL, 5 d--Dihydroxy-2y3 - [2-brom- (3S) -3-hydroxy-A- ( R, S ) -f luor-5_
(3 · -chlor)plienyl-trans-1 -pentenylj -1 cL -cyclopentylj äthanal-T·
-lactol,
2- {3 d 15 oL-Dihydroxy-2/? -[2-brom-(3S)-3-hydroxy-4-(R,S)-fluor-5-(3'-trifluormethyl)phenyl-trans-1-pentenyl]-1
OL -cyclopentylj äthanal- r*-lactol.
Diese Verbindungen können wie in dem nachfolgend angegebenen Beispiel entacetalisiert werden (unabhängig davon, ob es sich
dabei um die bis-THP-Äther oder um die bis-DIOX-Äther handelt).
0,5 6 2-{3öL,5cL-Dihydroxy-(3a-THP-äther)-2//?^(3S)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-/1-pentenyl]-1
ct-cyclopentyl}äthanal-i^-lactöl in 10 ml Aceton
wurden mit 5 ml 0,25 η wässriger Oxalsäure behandelt und
609840/1157
90 Minuten lang unter Rückfluß erh.itzt. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum eingedampft und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert, wobei man 320 mg 2- \j>
.± , 5 ei -Dihydroxy-2β -[(3S)-3-hydroxy-4(R,S)-fluor-5-cyclohexyl-trans-'1-pentenylJ-1
oL-cyclopentylj äthanal- y-lactol erhielt.
0,78 g 2-{3oL,5oL-Dihydroxy-(3oL-p-phenylbenzoat)-2^-[(3R)-3-hydroxy-4S-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenylj
-1Ol-cyclopentyljessigsäure-1,5-y--lacton
in 25 ml wasserfreiem Methanol wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit I50 mg wasserfreiem
K0CO7 umgesetzt. Dann wurde neutralisiert und mit
einem Amberlit-Harz IR 120 (H+) behandelt, filtriert und das
Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
10 ml Dichloräthan aufgenommen und mit 0,8 ml 2,3-Dihydropyran und 4 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 2 Stunden
bei Raumtemperatur wurden 0,3 ml Pyridin zugegeben und es
wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 0,9 g 2-fe d. ,5 oL -Dihydroxy-
(3 oL -THP-äther)-2ß - [(3R)-3-hydroxy-(3-THP-äther)-4S-fluor-5-cyclohexyl-trans-i-pentenylJ-loL-cyclopentylj
essigsäur e-1,5- y-1acton erhielt. Dieses wurde in 10 ml Toluol gelöst,
auf -60 C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre
mit 6,5 ml DIBA (0,5 M in Toluol) behandelt. Nach 30
Minuten bei -600C wurde das überschüssige Reagens mit 7 ml
einer 2 M Lösung von Isopropanol in Toluol zerstört, wobei man 0,88 g 2-{3 öl ,5 QL-Dihydroxy-(3d-THP-äther)-2/? -[(3R)_3-hydroxy-(3-THP-äther)-/iS-fluor-5-cyclohexyl-trans-1-pentenylJ-1
oL-cyclopentylJäthanal-i^- v^--lactol erhielt. Diese Verbindung
wurde dann nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren
9 8 A 0 / 1 1 57
mit dem aus 0,92 g NaH und 6,7 S Triphenyl-(4~carboxybutyl)-phosphonium"bromi'd
in 20 ml DMBO hergestellten Ylid umgesetzt, wobei man 0,96 g 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-15-epi-PGF2<;k-11,i5-bis-THP-äther
erhielt. Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 3 angegeben in Aceton mit wässriger Oxalsäure
entacetalisiert, wobei man das 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16S-f
luor-15-epi-PGF2 ^, fdJD = +4,8° (EtOH), erhielt.
In einem parallelen Verfahren erhielt man durch Oxidation des 11,15-bis-Tetrahydropyranylätherderivats mit dem Jones-Reagens
nach dem Verfahren des Beispiels 5 und· anschließende
Entacetalisierung 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-15-
° Td]O 326°
epi-PGE2, /JcL]1) = -63,2°, Td]365O = -326° (EtOH).
8 ml 0,2 η Oxalsäure wurden zu einer Lösung von 380 mg 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGF2dL-11,i5-bis-THP-äther,
[d]B = +9°, Cd]365O = +102°
(Aceton) in 10 ml Aceton zugegeben. Nach 12 Stunden bei 380C
wurde das Aceton unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid/Äthylacetat
(5Ο/5Ο) eluiert und man erhielt 120 mg I8,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGF2oL,
fol]D = +38°
(EtOH).
0,65 6 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl~16(S,R)-fluor-i3,14-dehydro-PGF2
-11,15-bis-THP-äther wurden in 20 ml Aceton ge-
609840/ 1157
löst. Die Lösung wurde auf -I5 C abgekühlt und es wurden 1,3
ml Jones-Eeagens zugegeben. Nach I5 Minuten wurde mit 100 ml
Benzol verdünnt und mit einer 20%igen Ammoniumsulfatlösung
bis zur Neutralität gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,52 g
18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-i6(S,R)-fluor-13,14-dehydro-PGE2-11,15-bis-TKP-äther,
Td-J1, = -23° (Aceton), erhielt. Diese
Verbindung wurde in ^O ml Aceton gelöst, es wurden 12 ml
0,1 η Oxalsäure zugegeben und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei 37°C stehengelassen. Das Aceton wurde unter Vakuum
abdestilliert, der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und-die Äthylacetatextrakte wurden zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (0,39 g) wurde an 12 g Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Äthylacetat (80/20)
eluiert, wobei man 0,2 g 18,19,20-TrInOr-I
(S,R)-fluor-13,1/l~dehydro-PGE2, Jf0L]1, = -6,2° (EtOH), erhielt
609840/1157
Claims (6)
- Patentansprücheworin bedeuten:Wasserstoff, eine C^-C^p-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen Base,das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,wobei dann, wenn das Symbol eine Doppelbindungt ist, R^ ein Wasserstoff atom bedeutet und R^, und Rp gemeinsam eine Oxogruppe bilden, während dann, wenn dasSymbol eine Einfachbindung ist, R, Hydroxy undeiner der Reste R^ und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy bedeuten oder R^, und Rp gemeinsam eine Oxogruppe bilden,trans-CH=CH- oder -C=C-,einer der Reste R^ und Rr Hydroxy und der andere Wasserstoff, Rft Wasserstoff, Methyl oder Fluor,die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und609840/ 1157-SlEr7 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, wenn A = trans-CH=CH-, oder Methyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Hingkohlenstoffatomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, G^-Cg-Alkoxy und Trihalogenmethyl, wenn A = -C=C-.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-PGF2a, 18,19,20-Trino r-17-cyclohexyl-16(S,R)-fluor-PGE2, 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-PGF2 , 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16R-fluor-PG?2a, ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-PGF2 , ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-PGE2, 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16,16-difluor-PGF^, 18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-PGF2a, ein 16-Fluor-13,14~dehydro-PGF2a, ein 16-Fluor-13,1^-dehydr0-PGE2, ein 16-Fluor-13,14-dehydro-PGA2, ein 16-Fluor-13,14~dehydro-PGF2ß, 16S-Methyl-16R-fluor-13,14-dehydro-PGE2, 16R-Methyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGE2, 16S,20-Dimethyl-16R-fluor-13,14-dehydro-PGE2, 16R,20-Dime thyl-16S-fluor-13,14-dehydrο-PGE2, ein 16-Methyl,16-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, ein 16-Methyl,16-fluor-13,14-dehydro-PGF2ß, ein 16-Methyl,16-fluor-13,14-dehydro-PGA2, 16,16-Difluor-13,14-dehydro-PGE2,609840/ 115716,16-Difluor-13,14-dehydro-PGF2a,
16,16-Difluor-13,14-dehydro-PGA2,18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16(R,S)-fluor-13,14-dehydro-l^2a, 18,19,20-Trinor-17-cyclohexy1-16R-fluor-13,14-dehydro-PGF2a, 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16S-fluor-13,14-dehydro-PGF2 , 18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGFp , ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGF2 , ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-13,14-dehydro-PGF2a, ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGE2, ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydrο-PGE2, ein 16-Fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-13,14-dehydro-PGE2, 18,19,20-Trinor-17-phenyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2a, 18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGF2 , 18,19,20-Trinor-17-pheny1-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGE2, 18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGE2, 18,19,20-Trinor-17-cyclopentyl-16,16-difluor-13,14-dehydro-PGE2. - 3. Verfahren zur Herstellung der Fluor-prostaglandine der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung oder eine racemische Mischung von Verbindungen der allgemeinen FormelJL OHXrÜ ~R<7HY ^" ^ ^ n ' . R' 64 * ςBO 9 8 40/11572611783worin η, R,- und Rr7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, A1 -C=G- oder -CH=CX-, worin X für Wasserstoff oder Halogen steht, Y Hydroxy oder einen über ein Äthersauerstoff atom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe und einer der Reste RV und R'r Hydroxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten,mit einem Wittig-Reagens, welches eine Gruppe der Formelaufweist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine jj bedeutet, umsetzt unter Bildung einerVerbindung der allgemeinen Forme1(in)worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, R, Y, RV » R*5> E6> R7 un(i n d-le οΐ)βη angegebenen Bedeutungen haben,die dann, wenn Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste RV und RV eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, gegebenenfalls verestert werden kann unter Bildung des 9a- oder 9ß-Acyloxyderivats ?unddaß man dann die Verbindung der Formel III, worin Y eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und/oder einer der Reste R1^ und RV eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, entäthert oder das 9a- oder 9ß-Acyloxyderivat der Verbindung der Formel III entäthert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R, eine Hydroxygruppe, das Symbol eine Einfachbindung, einer609840/1157-S3der Reste Rx, und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyloxy und einer der Reste R^ und R1- eine Hydroxygruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, odergewünschtenfalIs die 9oc- oder 9ß-Hydroxygruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel(HIa)H 1' . /\*6
R»4 R"5worin R, A, Rg, R1-, und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R1,, und R1 ^ Wasserstoff und der andere Hydroxy, Y1 eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und einer der Reste R% und R1V eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe und·der andere Wasserstoff bedeuten, oxydiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formelρ Ii nilR4R5•COOR(IV)worin R, Y1, A, R"^, R"c, Rg, Rr7 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,die ihrerseits in den 11- und 15-Stellungen entäthert wird unter Bildung, ^e nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, entweder einer Verbindung der Formel I, worin das Symbol eine Einfachbindung, R, Hydroxy bedeuten und R^ und R gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder einer Verbindung der6098AO/1157~Se 26117B8Formel I, worin das Symbol eine Doppelbindung, R3,Wasserstoff bedeuten und R^ und R2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und/oder gewünschtenf alls eine "Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und die Hydroxygruppe in der 11- und/oder 15-Stellung gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt ist (sind),mit einer Base umsetzt, woran sich erforderlichenfalls eine Entätherung anschließt, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R ein Kation bedeutet, oder eine Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und die Hydroxylgruppe in der 11- und/oder 15-Stellung gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt ist, verestert, woran sich erforderlichenfalls eine Entätherung anschließt, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R C,j-CL o-Alkyl bedeutet, oder eine Verbindung der Formel I, worin R G^-G^p-Alkyl bedeutet und die Hydroxygruppe in der 11- und/oder 15-Stellung gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt ist, hydrolysiert, woran sich erforderlichenfalls eine Entätherung anschließt, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. - 4-, Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Fluor-prostaglandin nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel,enthält.
- 5. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel609RA0/1157worin Z ^C=O oder \s" einer der Reste R" \ und R1" ^ Wasser-stoff und der andere Hydroxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe bedeuten oder dann, wenn Z =y,C=0, R"\ und R" V gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und worin Y und A1 die in Anspruch 3 und Rg, R1-, und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
- 6. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelCOORworin Y Hydroxy oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe, einer der Reste R"^ und R11C- eine über ein Äthersauerstoff atom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff, einer der Reste Ry. und Rp Wasserstoff und der andere Hydroxy oder Acyl- . oxy bedeuten oder R^ und Ro gemeinsam eine Oxogruppe bilden, und R, Rg, R1-,, A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.609840/1157
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT149375 | 1975-03-21 | ||
| IT21493/75A IT1049373B (it) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | Fluoro prostaglandine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2611788A1 true DE2611788A1 (de) | 1976-09-30 |
| DE2611788C2 DE2611788C2 (de) | 1986-03-27 |
Family
ID=26325130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2611788A Expired DE2611788C2 (de) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Fluorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4338332A (de) |
| AT (1) | AT351189B (de) |
| AU (1) | AU501803B2 (de) |
| BE (1) | BE839789A (de) |
| CA (1) | CA1103663A (de) |
| CH (2) | CH629769A5 (de) |
| DE (1) | DE2611788C2 (de) |
| FR (1) | FR2313029A1 (de) |
| GB (1) | GB1493557A (de) |
| NL (1) | NL7602862A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998021181A2 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51877A (en) * | 1976-06-01 | 1981-09-13 | Carlo Erba Sa | -nor-16-benzyl or phenoxy-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation |
| DE3004795A1 (de) * | 1980-02-07 | 1981-08-13 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue prostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung |
| GB8324004D0 (en) * | 1983-09-07 | 1983-10-12 | Erba Farmitalia | 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids |
| SU1256394A1 (ru) * | 1984-04-24 | 1987-06-07 | Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Производные 15( @ + @ )-фтор-11,15-дидезоксипростагландина @ ,обладающие антиагрегационной активностью |
| ES2099822T3 (es) * | 1991-04-22 | 1997-06-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Analogo de prostaglandina e1. |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959346A (en) * | 1969-03-14 | 1976-05-25 | The Upjohn Company | Racemic prostaglandins of the 2-series and analogs thereof |
| GB1425961A (en) * | 1972-04-13 | 1976-02-25 | Erba Carlo Spa | Prostanoic acid derivatives |
| DE2317019A1 (de) * | 1972-04-27 | 1973-11-08 | Upjohn Co | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine |
| US3862979A (en) * | 1972-06-15 | 1975-01-28 | Erba Carlo Spa | 9-desoxy-prosta-5,9(10),13-trienoic acid derivatives |
| US3933899A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGE2 -oxa-phenylene compounds |
| US3914282A (en) * | 1973-01-16 | 1975-10-21 | Upjohn Co | Prostaglandin E{HD 1{B , F{HD 1{B , and A{HD 1 {B analogs |
| JPS5720305B2 (de) * | 1973-02-28 | 1982-04-27 | ||
| US3962293A (en) * | 1973-07-20 | 1976-06-08 | The Upjohn Company | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1 |
| US3932463A (en) * | 1974-06-03 | 1976-01-13 | American Cyanamid Company | 11-Deoxy-13-dihydro-prostaglandin-9-ketals |
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| IT1037126B (it) * | 1975-03-14 | 1979-11-10 | Erba Carlo Spa | 13.4 deidro ii desossi prosta glandine |
-
1976
- 1976-03-12 AU AU11917/76A patent/AU501803B2/en not_active Expired
- 1976-03-18 GB GB10988/76A patent/GB1493557A/en not_active Expired
- 1976-03-18 NL NL7602862A patent/NL7602862A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-19 FR FR7608070A patent/FR2313029A1/fr active Granted
- 1976-03-19 DE DE2611788A patent/DE2611788C2/de not_active Expired
- 1976-03-19 CH CH349276A patent/CH629769A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 BE BE165354A patent/BE839789A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 AT AT204576A patent/AT351189B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 CA CA248,218A patent/CA1103663A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-09-21 US US05/944,614 patent/US4338332A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-02 US US06/009,098 patent/US4320143A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-27 US US06/034,188 patent/US4229585A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-07 US US06/137,233 patent/US4338249A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-24 CH CH317880A patent/CH623570A5/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Kuschinsky-Lüllmann: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 6. Aufl., S. 243-245 * |
| Schröder - Rufer - Schmiechen: Arzneimittelchemie I, Stuttgart 1976, S. 229 u. 316 * |
| Spiegel, Nr. 42, 36. Jg., 18.10.82, S. 239-241 * |
| Umschau, 75, 1975, H. 7, S. 197-202 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998021181A2 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
| WO1998021181A3 (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-16 | Alcon Lab Inc | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU501803B2 (en) | 1979-06-28 |
| US4338249A (en) | 1982-07-06 |
| BE839789A (fr) | 1976-07-16 |
| US4320143A (en) | 1982-03-16 |
| NL7602862A (nl) | 1976-09-23 |
| CH629769A5 (de) | 1982-05-14 |
| FR2313029A1 (fr) | 1976-12-31 |
| AT351189B (de) | 1979-07-10 |
| US4229585A (en) | 1980-10-21 |
| DE2611788C2 (de) | 1986-03-27 |
| CA1103663A (en) | 1981-06-23 |
| CH623570A5 (de) | 1981-06-15 |
| US4338332A (en) | 1982-07-06 |
| FR2313029B1 (de) | 1979-09-21 |
| ATA204576A (de) | 1978-12-15 |
| GB1493557A (en) | 1977-11-30 |
| AU1191776A (en) | 1977-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2437388A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| DE2322673A1 (de) | Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2659215A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| CH628028A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
| DE2036471A1 (de) | ||
| DE2318785A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| DE2539116C2 (de) | &omega;-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2611788A1 (de) | Fluorprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| CH634831A5 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. | |
| DE2610718A1 (de) | Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen | |
| DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
| DE2830478C2 (de) | Prostaglandin-Analoge | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2716075A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga | |
| DE2704932A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2704960A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2542686A1 (de) | 2a,2b-dihomo-15-methyl- und -15- aethyl-pgf-und pge-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2121980C3 (de) | Epimere 15-Methyl-15(S)- und 15-Me thyl- 15(R)-Prostansäurederi vate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2715921A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2 | |
| DE2627422A1 (de) | 16,16-dimethyl-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2537406A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 9,11,15-trihydroxy-13,14-dehydro-prostaglandinen, die dabei erhaltenen produkte und deren pharmazeutische verwendung | |
| DE2217044C2 (de) | Optisch aktive Prostaglandinderivate und deren racemische Gemische sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2704958A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH630352A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A., 20159 MILANO, IT |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 40 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |