DE2207254C3 - 1 -Phenoxy-3-alkoxy-propanol-(2)-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1 -Phenoxy-3-alkoxy-propanol-(2)-Derivate und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Nach einem älteren Vorschlag, der inzwischen als DT-OS 21 20 396 veröffentlicht wurde, werden 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanoIge-(2),
deren Phenoxygruppe gegebenenfalls in 2, 3 bzw. 4 Stellung als Substituenten einen Methylrest oder Methoxy- oder Äthoxyrest bzw.
ein Chloralom aufweisen kann und dessen Alkoxygruppe
1 — 6 C-Atome enthält, als Wirkstoff für Arzneimittel erkannt. Es wurde nunmehr festgestellt, daß auch
1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2), bei denen der Phenoxyrest durch ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe
bzw. durch 2 niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen substituiert ist, ebenfalls eine sehr starke choleretische
Aktivität zeigen.
Diese neuen l-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen
Formel
45
O—CH,-CH-CH,-O—R
OH
in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1—6 C-Atomen bedeutet und entweder R1 und R2, die gleich
oder verschieden sein können, Chloratome, Methyloder Methoxygruppen bedeuten oder R1 ein Fluoratom
oder die Trifluormethylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe
bedeutet.
Bei neuen Verbindungen, bei denen der Phenoxyrest 2fach substituiert ist, also der Substituent R1 und R2 die
angegebenen Atome oder Gruppen sind, soll Vorzugs- (10
weise der Substituent R, d. h. also die Alkyl- oder Alkylenäthergruppe nicht mehr als 4 C-Atome aufweisen.
Die Verlängerung der Aihergruppe auf 5 und 6 C-Atome bei gleichzeitiger 2facher Substitution am
Phenoxyrest macht nämlich dann die erhaltene Verbin- (,-,
dung zu stark lipophil, so daß ihre choleretische Wirkung geringer ist als bei einer Länge des Alkyl- oder
Alkylenrestes von I—4 C-Atomen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist auf verschiedenen, an sich bekannten
Wegen möglich. Man kann sie in entsprechender Weise wie die Verbindungen der DT-OS 21 20 396 gewinnen
durch Umsetzung von 3-Alkoxy-1-chlorpropanol-(2) mit Phenolaten oder von l-Phenoxy-3-chlorpropanol-(2)
mit Alkoholaten, wobei in vorteilhafter Weise z. B. aliphatische Alkohole mittlerer Kettenlänge oder
aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel dienen. Bevorzugt entsteht zunächst der entsprechende
Glycidyläther, der sich dann mit dem anderen Reaktionspartner zum gewünschten Endprodukt umsetzt.
In vielen Fällen hat es sich bewährt, den Glycidyläther zunächst zu isolieren und dann die
Additionsreaktion im alkalischen Medium mit dem entsprechenden Alkohol bzw. substituierten Phenol
durchzuführen. Die zur Herstellung der Alkylglycidyläther benötigten 3-Alkoxy-1 -chlorpropanole-(2) können
durch sauer katalysierte Umsetzung von Epichlorhydrin mit Alkoholen erhalten werden. Die Gewinnung der
l-Phenoxy-3-chlorpropanole-(2) verläuft über die alkalisch katalysierte Umsetzung von Epichlorhydrin mit
Phenolen.
Im folgenden wird die Herstellung verschiedener der beanspruchten Verbindungen beschrieben. In der
Tabelle I sind dann diese und weitere in entsprechender Weise erhaltenen Verbindungen mit ihren Siedepunkten
aufgeführt.
Beispiel 1
l-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2)
l-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2)
Zu einer Lösung von 20,8 g (0,37 Mol) Ätzkali in 250 ml Isopropanol werden 37,4 g (0,3 Mol) 3-Methoxy-1-chlorpropanol-(2)
unter Stickstoff und Eiskühlung zugetropft. Unter Abscheidung von Kaliumchlorid wird
anschließena so lange (ca. 2 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt, bis z. B. gaschromatographisch keine
Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen ist.
Nach Zugabe von 40,3 g (0,33 Mol) 3,5-Dimethylphenol
zur Lösung des Glycidyläthers wird das Reaktionsgemisch in Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Äther
aufgenommen. Die ätherische Lösung wird sodann zur Entfernung von überschüssigem 3,5-Dimethylphenol
5mal mit je 30 ml 2 η-Kalilauge geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über
Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit. Die Vakuumdestillation des verbleibenden Rückstandes liefert eine
farblose Flüssigkeit vom Sdp. 127°/0.09 Torr.
Ausbeute: 46,4 g (74,6% d. Th.).
Beispiel 2
1-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-äthoxy-propanol-(2)
1-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-äthoxy-propanol-(2)
Analog Beispiel 1 wird aus 41,6 g (0,3 Mol) 3-Äthoxy-l-chlorpropanol-(2) 21,8 g (0,39 Mol) gepulvertem
Kaliumhydroxid und 300 ml Isopropanol zunächst der Äthylglycidyläther hergestellt und anschließend
mit einer Lösung von 40,3 g (0,33 Mol) 3,5-Dimethylphenol in 50 ml Isopropanol in Stickstoffatmosphäre
10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei
einc farblose Flüssigkeil vom ScIp. 12Γ70,' Torr
erhalten wird.
Ausbeute: 54,2 g (80,5% d. Th.)
Ausbeute: 54,2 g (80,5% d. Th.)
l-(3',5'-Dimethoxyphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2)
Entsprechend Beispiel 1 werden zunächst 16,6 g (0,13 to
Mol) 3-Methoxy-l-chlorpropanol-(2) mittels 7,48 g (0,13
Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid und 140 ml Isopropanol durch 4stündiges Rühren bei Raumtemperatur in
den Glycidyläther überführt. Dazu tropft man 30,8 g (0,2 Mot) Phloroglucindimethyläiher, gelöst in 80 ml Isopropano!
und erhitzt in Stickstoffatmosphäre 11 Stunden unter Rückfluß. Die weitere Behandlung erfolgt wie in
Beispiel 1, wobei eine wasserklare Flüssigkeit vom Sdp. 147°/0,05 Torr anfällt.
Ausbeute: 16,7 g (51,8% d. Th.) 20 CH3
unter Rückfluß läßt sich im Reaktionsgemisch z. B. guschromatographsich kein Glycidylüther mehr nachweisen.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei eine farblose Flüssigkeit vom Sdp.
80'70,03Torr (Kurzwegdestillaüons-Laboranlage KDL 1) erhalten wird.
Ausbeute: 65,0 g (71,6% d. Th.)
Ausbeute: 65,0 g (71,6% d. Th.)
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln wurde der Wirkstoff der Formel
Cl y~v
0-CH2-CH-CH2-O-CH3
OH
Beispiel 4 1-(4'-Fluorphenoxy)-3-n-butoxy-propanol-(2)
1-(4'-Fluorphenoxy-3-n-butoxy-propanol-(2) wird in der Weise hergestellt, daß zunächst 3,92 g (0,07 Mol)
gepulvertes Kaliumhydroxid in 300 ml Benzol suspendiert werden. Dazu fügt man in Stickstoffatmosphäre
erst 37,4 g (0,33 Mol) 4-Fluorphenol und schließlich
39.0 g (0,3 Mol) n-Butylglycidyläther hinzu und erhitzt so
lange (ca. 11,5 Stunden), bis z. B. dünnschichtchromatographisch
kein Glycidyläther mehr nachzuweisen ist. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1,
wobei eine farblose Flüssigkeit vom Sdp. 124°/0.07 Torr
erhalten wird.
Ausbeute: 64,6 g (89,0% d. Th.)
in folgender Mischung verwendet:
1 -(3'-Methyl-4'-chlorphenoxy)-
3-methoxy-propanol-(2)
Pflanzenöl
Wachsmischung
Sojalecithin
30
30
1-(3'-Methyl-4'-chlorphenoxy)-3-methoxypropanol-(2)
Entsprechend Beispiel 1 wird zunächst aus 37,4 g (0,3 Mol) 3-Methoxy-l-chlorpropanol-(2), 21,8 g (0,39 Mol)
gepulvertem Kaliumhydroxid und 300 ml lsopropanol der Glycidyläther hergestellt und anschließend mit einer
Lösung von 47,1 g (0,33 Mol) 4-Chlor-3-methylphenol in 50 ml lsopropanol in Stickstoffatmosphäre so lange
unter Rückfluß erhitzt, bis z. B. gaschromatographisch kein Glycidyläther mehr nachzuweisen ist (ca. 10
Stunden). Aufgearbeitet wird wie in Beispiel 1, wobei man eine farblose Flüssigkeit vom Sdp. 124°/0.06Torr
erhält.
Ausbeute: 36,8 g (53,1 % d. Th.)
Beispiel 6 l-(4'-Fluorphenoxy)-3-allyloxy-propanol-(2)
Entsprechend Beispiel 4 werden in Inertgasatmosphäre in die Suspension von 3,5 g (0,062 Mol)
gepulvertem Kaliumhydroxid in 330 ml Benzol zuerst 49,3 g (0,44 Mol) 4-Fluorphenol und dann 45,7 g (0,4 Mol)
AllylRlycidyläther eingetragen. Nach 8 Stunden Sieden 100,0 mg
300,0 mg
50,0 mg
3.0 mg
453,0 mg
Hierbei wird die Wirksubstanz zusammen mit den
beiden anderen Zusätzen in dem Pflanzenöl (Triglyzeridgemisch
gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren) gelöst
und nach dem Scherer-Verfahren in ovale Kapseln (7,5) zu 0,462ml Inhalt abgefüllt.
40
45 Beispiel 8 Der Wirkstoff der Formel
F-<^~\-O-CH2-CH-CH2-O-CH2-CH=CH2
OH
wurde auf folgende Weise zur Herstellung von Dragees, die jeweils
1 -(4'-Fluorphenoxy)-3-allyloxy- | 50,0 mg |
propanol-(2) | 150,0 mg |
Cellulosepulver | 46,5 mg |
Kolloidale Kieselsäure | 6,0 mg |
Magnesiumstearat | 300,0 mg |
Puderzucker ad. | |
55 enthielten, weiterverarbeitet: 50 kg Wirksubstanz, 45 kg
Kieselsäure, 150 kg Cellulosepulver und 55 kg Puderzucker wurden gleichmäßig vermischt und granuliert.
Das Granulat wurde mit weiteren 1,5 kg Kieselsäure und 6 kg Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen
von 300,0 mg Gewicht (9 mm Durchmesser) 6s verpreßt. Die Kerne können in üblicher Weise mit Hilfe
von Titandioxid, Calciumcarbonat, Gelb- und Orangelack, Talkum und Zuckersirup dragiert bzw. überzogen
werden.
1 - Phcnoxy-3-alkoxy-propanole-(2)
R4 R5
R4 R5
0-CH2-CH-CH2-OR
OH
Vcrb.-Nr. | Subsliluenlcn | R= | R3 | R4 | R5 | R | Siedepunkt C/Torr |
R! | Methyl | Methyl | H | H | Methyl | ||
1 | H | Methyl | Methyl | H | H | Äthyl | 107/0,007 |
2 | H | Methyl | H | Methyl | H | Methyl | 119/0,008 |
3 | H | Methyl | H | Methyl | H | Äthyl | 127/0,09 |
4 | H | Methyl | Chlor | H | H | Methyl | 121/0,2 |
5 | H | Methyl | Chlor | H | H | Butyl | 124/0,06 |
6 | H | H | H | H | Chlor | Methyl | 163/0,09 |
7 | Methyl | H | H | H | Chlor | Butyl | 111 0,065 |
8 | Methyl | Chlor | Chlor | H | H | Methyl | 134/0,065 |
9 | H | Chlor | Chlor | H | H | Butyl | 129/0,06 |
10 | H | H | H | H | Chlor | Methyl | 156/0,008 |
11 | Chlor | H | H | H | Chlor | Butyl | 109/0,07 |
12 | Chlor | Methoxy | H | Methoxy | H | Methyl | 132/0,06 |
13 | H | H | Fluor | H | H | Methyl | 147/0,05 |
14 | H | H | Fluor | H | H | Butyl | 115/0,09 |
15 | H | H | Fluor | H | H | Allyl | 124/0,07 |
16 | H | H | H | H | H | Methyl | 80/0,03 |
17 | Trifluormethyl | H | H | H | H | Allyl | 140/10 |
18 | Trifluormethyl | H | H | H | H | Hexyl | 138/10 |
19 | Fluor | 132/0,01 | |||||
Die pharmakologischen Prüfungen der erfindungsgemäßen Verbindungen ließen bei Ratten als Versuchstiere
eine starke galletreibende Wirkung schon bei geringer Dosierung erkennen. Die Untersuchungen
wurden nach folgenden Nethoden durchgeführt:c?und oSprague-Dawley-Ratten im Gewicht von
240-260g, unter Standardbedingungen gehalten und 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt,
wurden mit 1,2 g Äthyluretahn/kg i. p. narkotisiert. Die Bauchhöhle wurde medial eröffnet, das Duodenum
vorgelagert und in den Ductus choledochus ein dünner PVC-Katheter (Innendurchmesser 0,4 mm, Außendurchmesser
0,95 mm, Länge 120 mm) eingebunden. Für die Applikation der Versuchssubstanzen wurde ein
zweiter, kürzerer und dickerer PVC-Schlauch distal der Papilla Vateri in das Duodenum eingebunden. Nach
Reponieren des Darms erfolgte der Verschluß der Bauchdecke mit Herffschen Klemmen. Um die normale
Körpertemperatur der Tiere während des Versuches möglichst konstant zu halten, wurden die Ratten auf
einem thermostatisch beheizten Spezialtisch gelagert.
IV2 Stunden p.op., d.h., nach Stabilisierung des
Galleflusses wurde die sezernierte Galle in kleinen (15
tarierten Glasbechern gesammelt und in Abständen von 30 Minuten über eine Versuchsdauer von mindestens 3
Stunden das Feuchtgewicht bestimmt. Die Versuchssubstanzen wurden als 2,5, 5 und 10%ige Emulsion in einer
0,25%igen wäßrigen Agarlösung intraduodenal appliziert, und zwar 0,1 ml/100 g Körpergewicht. Die
Kontrolltiere erhielten nur die entsprechende Menge Agarlösung.
Berechnet wurde für jede Dosisgruppe getrennt die prozentuale Steigerung der Galleausscheidung über 3
Stunden gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Für jede Dosis- und Kontrollgruppe wurden mindestens 6
Tiere verwendet.
Für die Bestimmung der mittleren letalen Dosis (LD 50) der Versuchssubstanzen wurden nüchterne c? und
$ NMRI-Mäuse im Gewicht von 16-19 g verwendet.
Die Versuchssubstanzen wurden ebenfalls als Emulsion in*einer O,25°/oigen wäßrigen Agarlösung per Magenschlundsonde
appliziert. Die Beobachtungszeit betrug 9 Tage, wobei für jede Versuchssubstanz mindestens 5
Dosisgruppen und jeweils 10 Tiere eingesetzt wurden.
Die pharmakologischen Untersuchungsergebnisse von 13 der in Tabelle aufgeführten Verbindungen sind in
Tabelle 2 gezeigt. Als Vergleichsverbindung wurde das in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266 (1964),
beschriebene und in der ärztlichen Praxis gut eingeführte Choleretikum 2-f(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N,N-diäfhylacetamid
herangezogen.
Verb.-Nr.
% Steigerung (3 h) mg/kg i.d.
L D so Maus (Vertrauensgrenzen)
mg/kg p.o.
43 42 46 37 38 26 27 33 42 50 43 48 26
X 23*) 21
1625 (1371—1925) 1590 (1325—1908)
1875 (1630—2156) 3000 3000
1310 (1128—1521) 965 (619—1505) 3000
1330 (1118—1583) UOO (1004—1206)
2650 (2294—3060) 1400 (1186—1652) 2730 (1964—3795)
1150 (1008—1311)
*) X 23 = 2-[((<-Chlor-3-nyrida7.inyl)-thio]-N,N-diäthylacetamid.
Die in Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse lassen klar erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine deutliche Überlegenheit in der choleretischen Aktivität und größtenteils auch in der Verträglichkeit
gegenüber einem bereits therapeutisch verwendeten Choleretikum besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig direkt in pharmazeutische Präparate
eingearbeitet. Sie können in die üblichen Verabreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen,
Emulsionen und auch in Depotformen gebracht werden. Ihre Herstellung erfolgt durch Mischen der
ίο Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
mit inerten Verdünnungsmitteln, wie Pflanzenölen, kolloidaler Kieselsäure, Sprengmitteln, wie Maisstärke
oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine und Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie
Carboxymethylcellulose oder Polyvinylacetat.
Flüssige Applikationsformen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe für orale Anwendung können Süßungsmittel,
wie Glycerin oder geschmacksverbessernde Mittel, wie Vanillin oder Zitrusextrakte enthalten. Es können auch
Lösungsvermittler, wie Sorbitanhydrid-fettsäureesterpolyoxyäthylenderivate, enthalten sein.
Wirkstoffenthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in
Pflanzenöl löst und nach dem Schererverfahren in Weichgelatinekapseln abfüllt. Zur Verabreichung ir
Tabletten läßt sich der Wirkstoff mit der halben Menge kolloidaler Kieselsäure mischen und in bekannter Weise
zu Tablettenkernen verpressen, die gegebenenfall: dragiert oder mit einem Harzfilm überzogen werder
können.
Claims (2)
1. l-Phenoxy-3-alkoxy-propano!-(2)-Derivate der allgemeinen Formel
0-CH2-CH-CH2-O-R
OH
OH
in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1—6 C-Atomen bedeutet und entweder R1 und R2,
die gleich oder verschieden sein können, Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten oder
R1 ein Fluoratom oder die Trifluormethylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyloder
Methoxygruppe bedeutet.
2. Arzneimittel enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen inerten und
physiologisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoffen.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722207254 DE2207254C3 (de) | 1972-02-16 | 1 -Phenoxy-3-alkoxy-propanol-(2)-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
LU65114D LU65114A1 (de) | 1971-04-26 | 1972-04-06 | |
FR7213584A FR2134389B1 (de) | 1971-04-26 | 1972-04-18 | |
ES402799A ES402799A1 (es) | 1971-04-26 | 1972-04-21 | Procedimiento de fabricacion de substancias medicinalmente activas y metodo de preparacion de medicamentos de accion coleretica. |
BE782483A BE782483A (fr) | 1971-04-26 | 1972-04-21 | Medicaments choleretiques contenant des 1-phenoxy-3-alcoxy-propanols-(2) en tant que principes actifs et leurprocede de fabrication |
US00246598A US3839587A (en) | 1971-04-26 | 1972-04-24 | Method for effecting increased bile flow comprising orally administering choleretic medicaments containing 1-phenoxy-3-alkoxy-propanols |
GB1909972A GB1393451A (en) | 1971-04-26 | 1972-04-25 | Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-3-alkoxy- 2-propanol |
CH617272A CH589021A5 (de) | 1971-04-26 | 1972-04-26 | |
NLAANVRAGE7205671,A NL170529C (nl) | 1971-04-26 | 1972-04-26 | Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een 3-alkoxy-1-aryloxypropanol-2 en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken verbindingen. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722207254 DE2207254C3 (de) | 1972-02-16 | 1 -Phenoxy-3-alkoxy-propanol-(2)-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2207254A1 DE2207254A1 (de) | 1973-08-23 |
DE2207254B2 DE2207254B2 (de) | 1976-11-11 |
DE2207254C3 true DE2207254C3 (de) | 1977-07-07 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144351A (en) | 1974-12-20 | 1979-03-13 | Klinge Pharma Gmbh & Co. | Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144351A (en) | 1974-12-20 | 1979-03-13 | Klinge Pharma Gmbh & Co. | Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs |
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