DE2434547A1

DE2434547A1 - Beta-acyloxy-crotonsaeureamid-nsulfohalogenide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre ueberfuehrung in suesstoffe

Info

Publication number: DE2434547A1
Application number: DE2434547A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Clauss; Harald Dr Jensen; Hartmut Dr Pietsch; Erwin Dr Schmidt
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-07-18
Filing date: 1974-07-18
Publication date: 1976-01-29
Also published as: IE41301L; ZA754389B; IT1049564B; GB1510491A; NL7508334A; JPS5163124A; CA1051021A; BE831525R; ATA548975A; LU72993A1; IE41301B1; FR2278681B2; AU8315775A; AT346298B; FR2278681A2; DK326975A; CH583190A5; US3993689A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: HOE 74/F 207

Datum: 17. Juli 1974 Dr.GM/Pt

ß-Acyloxy-crotonsäureamid-N-sulfohalogenide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Überführung in Süßstoffe

6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid (I) ist eine Säure, die sich als solche, insbesondere aber in Form ihrer neutralen Kalium-, Natrium- und Calciumsalze durch intensiv süßen Geschmack auszeichnet und als potentieller neuer, kalorienarmer Süßstoff anzusehen ist.

H ι	CHo	= C 0 — so
ι C O=C V
I ■Η

(D

Der formal einfachste Syntheseweg

zu dieser Verbindung besteht in der

Anlagerung von Chlor- oder Fluorsulfonylisocyanat an Aceton zu den Acetoacetamid-N-sulfohalogeniden (II)

CH-

O=C Ό (II)

N-SO₉HaI H

die anschließend durch Einwirkung von Basen unter Abspaltung von

509885/1274

Halogenwasserstoff in das 6-Methy1-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid bzw. dessen Salze überführt werde'n können. Diese Synthese, die wegen des in großtechnischen Mengen hergestellten Ausgangsmaterials Aceton besonders interessant erscheinen könnte, verläuft jedoch nach DOS 2.001.017 nur mit einer Ausbeute von 13 %.

Es stellte sich nun heraus, daß man die Enol-ester der Acetoacetamid-N-sulfohalogenide der allgemeinen Formel (III)

CH₃

O=C 0-CO-R (III)

N-SO₂HaI

also ß-Acyloxy-crotonsäureamid-N-sulfohalogenide, worin R eine Alkylgruppe darstellt, in guter Ausbeute erhalten kann, wenn man entsprechende Enolester des Acetons, also i-Propenylester, mit Halogensulfonylisocyanaten umsetzt.

Die Enolester (III) lassen sich wie die freien Acetoacetamid-N-sulfohalogenide (II) analog den Yerfahren der DOS 2.001.017 und der Patentanmeldung P 23 27 804.8 in den Süßstoff der Formel (I) bzw. seine Salze überführen.

Gegenstand der Erfindung sind daher ß-Acyloxy-crotonsäureamid-N-sulfohalogenide der Formel (III)

0-CO-R (IH)

5098 8 5/1274

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Hai Fluor oder Chlor bedeutet, ferner ein Verfahren zur Herstellung von ß-Acyloxy-crotonsäureamid-N-sulfohalogeniden der Formel (III),

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Hai Fluor oder Chlor bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man i-Propenyl-alkansäureester der Formel (IV)

CH„
I ³
R-C(O)-O-C=CH₂ (IV)

mit Isocyanaten der Formel (V), O=C=N-SO₂HaI (V)

wobei R und Hai die oben genannten Bedeutungen haben, bei einer Temperatur zwischen -40 und +20 C umsetzt. Die Umsetzung

wird vorteilhaft in einem inerten aprotischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Als solche sind beispielsweise geeignet: Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, i-Octan, Cyclohexan, Leicht- oder Schwerbenzin, Benzol, Toluol, Xylol; Halogenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, Chlorbenzol, Trifluorchloräthan, Trichlorfluormethan, ferner Carbonsäureester wie Methylacetat, A'thylacetat, Butylacetat, A'thylendiacetat, Methylglykolacetat, Phenylacetat, i-Propylbenzoat oder auch der eingesetzte i-Propenylester im Überschuß; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, sowie Äther wie Anisol, Phenetol. Besonders vorteilhaft verwendet man die als technische

509885/127Ä

-A-

Lösungsmittel gebräuchlichen niederen aliphatischen Äther wie Dimethylather, Diäthyläther, Di-i-propyläther, Dibutyläther, Athylenglykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, von denen die Reaktionsprodukte auch bei relativ niedrigen Temperaturen leicht zu befreien sind. Auch anorganische aprotische Lösungsmittel, wie z.B. flüssiges Schwefeldioxid, sind geeignet.

Die Mengen der zu verwendenden Lösungsmittel sind nicht kritisch und richten sich nach den praktischen Erfordernissen. Im allgemeinen werden sie aber in etwa 0,5 bis 20-facher Gewichtsmenge,bezogen auf das Reaktandengemisch eingesetzt. Kleinere und auch größere Mengen sind möglich, wobei deren Einsatz durch Wxrtschaftlichkeitsfaktoren begrenzt wird.

Die Eeaktionspartner (IV,) und (V) werden im allgemeinen in etwa stöchioinetrischen Mengen eingesetzt, geringe Überschüsse des einen oder anderen Reaktanden bis zu 10 % sind möglich. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion so zu führen, daß das Halogensulfonylisocyanat in der Reaktionsmischung nicht im Überschuß vorliegt. Man gibt also vorteilhaft Isocyanat zu vorgelegtem Propenylester oder dosiert Isocyanat und Propenylester, gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, gleichmäßig oder mit geringem Überschuß des Propenylesters in das Reaktionsgefäß ein. Bevorzugt als Reaktionspartner sind i-Propenylacetat und Fluorsulfonylisocyanat, sowie auch Chlorsulfonylisocyanat.

Die Reaktionstemperatur für die erfindungsgemäße Umsetzung liegt im allgemeinen zwischen -40° und +20 C, vorzugsweise bei -30° bis +1O°C. Bei tieferen Temperaturen verläuft die Reaktion zu langsam, bei höheren erhält man in steigendem Maße Nebenprodukte. Mit besonderem Vorteil wird die Reaktion bei -20° bis 0°C durchgeführt.

509885Π274

Die Verfahrensprodukte (III) werden nach beendeter Reaktion in üblicher Weise, z.B. durch Filtration, gegebenenfalls nach vorherigem Einengen des Lösungsmittels, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert.

Sie können dann durch thermischen Ringschluß unter Abspaltung von Acylhalogenid bei Temperatur^
Verbindung (I) überführt werden.

von Acylhalogenid bei Temperaturen von 50 bis 150°C in die

Sie können ferner durch Spaltung der Esterbindung mittels Wasser oder Chlorwasserstoff in die entsprechenden Acetoacetamid-N-sulfohalogenide überführt werden. Die Spaltung der Esterbindung gelingt im Falle des Sulfofluorids leicht bereits mittels geringer, jedoch mindestens stöchiometrischer Mengen Wasser. Bei der N-SuIfochlorid-Verbindung ist wegen der Empfindlichkeit der Sulfochlorid-Gruppe die Spaltung mittels HCl vorzuziehen.

Die Acetoacetamid-N-sulfohalogenide können in bekannter Weise nach den Verfahren der DOS 2.001.017 und der Patentanmeldung P 23 27 804.8 zum 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on~ 2,2-dioxid (I) bzw. dessen Salzen umgesetzt werden.

Bevorzugt ist die einstufige Umsetzung der Enolester (III) mit Hai = F mit anorganischen Basen wie KOH oder NaOH, wobei unmittelbar die entsprechenden Salze der Verbindung (I) erhalten werden.

Da die Salze der Verbindung (I) mit anorganischen Kationen, vor allem die Alkalisalze, insbesondere aber das Kaliumsalz in Alkoholen nur wenig löslich sind, läßt sich dieser Ringschluß zum 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid (I) in besonders einfacher und vorteilhafter Weise in Alkoholen, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol o.a., bzw. deren Mischungen mit weniger als 50 Gew.-%, insbesondere weniger als

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-Q-

20 Gew.-% Wasser unter

Zusatz von anorganischen Basen durchführen, aus denen sich dann das Oxathiazinon (I) als Salz einer anorganischen Base praktisch vollständig gewinnen läßt. Aus dem Salz läßt sich unschwer in bekannter Weise das freie Oxathiazinon (I) herstellen. So kann man beispielsweise mit besonderem Vorteil das rohe ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfofluorid in methanolischer Lösung oder beispielsweise auch gelöst in Acetonitril oder einem Äther, wie Di-i-propyläther oder Tetrahydrofuran oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel, wie es z.B. bei der erfindungsgemäßen Herstellung des Sulfofluorids gegebenenfalls eingesetzt wird, mit methanolischer Kalilauge oder methanolischem Kaliummethylat versetzen, unter Verwendung von mindestens 2 Mol KOH oder K-Methylat pro Mol Sulfofluorid, wobei sich das gebildete Kaliumsalz des e-Methyl-ä^-dihydro-l^jS-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids (I) kristallin abscheidet und absaugen läßt, während das entstehende Kaliumfluorid in Methanol im wesentlichen in

Lösung bleibt und dadurch leicht vom gewünschten Verfahrensprodukt abgetrennt werden kann. Die Durchführung der Ringschlußreaktion in methanolischer Lösung mit methanolischer Kalilauge stellt daher eine besonders bevorzugte Variante dar, bei der das Oxathiazinon (I) weitgehend fluoridfrei erhalten wird, was beispielsv/eise für dessen Verwendung als Süßstoff von außerordentlicher Wichtigkeit sein kann.

Zu einer etwa erforderlichen weiteren Reinigung kann z.B. das rohe Kaliumsalz des Oxathiazinons (I) aus siedendem Wasser, gegebenenfalls zusammen mit Kohle und Filterhilfsmitteln, umkristallisiert und so rein erhalten werden. Zusätze von Calciumhydroxid unterstützen dabei wirksam die Abscheidung von Fluoridspuren als unlösliches CaF₂, welches leicht aus der Lösung abgetrennt werden kann.

Eine Reinheitskontrolle des erhaltenen 6-Methyl-3,4-dihydro-

. . 509885/1274

1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids (I) und seiner Salze ist z.B. in einfacher Weise durch UV-Messung in verdünnter Lösung möglich, da bei 225-228 nm ein starkes Absorptionsmaximum des Produktes

C ■ 4
mit c = ca. 1 · 10 vorliegt.

Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen SuIfohalogenide (III) zum Oxathiazinon (I) kann natürlich auch ohne deren Isolierung in der ausreagierten Reaktionsmischung erfolgen.

Das erfindungsgemäße Verfahren der Umsetzung von i-Propenylalkansäureestern mit Halogensulfonylisocyanaten bedeutet eine Bereicherung der Technik und eröffnet einen vorteilhaften Syntheseweg für den Süßstoff 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid (I) bzw. seinen nicht toxischen Salzen.

Die verfahrensgemäß erhaltenen ß-Acyloxy-crotonsäureamid-N-sulfohalogenide der Formel (Ill)sind außerdem neue Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erstmals dargestellt werden konnten. Eine bevorzugte Variante der Formel (III) besteht dabei.darin, daß R einen Methylrest und Hai Fluor oder Chlor bedeutet.

Darüber hinaus ist das Verfahren aber auch überraschend, da nach der DOS 1.906.401 Carbonsäure-vinylester mit Chlorsulfonylisocyanat unter Bildung von ß-Lactam-N-sulfofluoriden reagieren, eine Reaktion, die auch bei der Umsetzung von i-Propenyl-benzoat stattfindet, im Falle der i-Propenyl-alkansaureester offenbar aber ausbleibt oder übersprungen wird.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das Verfahren erläutern, ohne es zu beschränken.

• · · 8

5-0 9885 / 1 27 Λ

Beispiel 1;

Zu einer Lösung von 200 g (2 Mol) i-Propenylacetat in 500 ml Di-i-propyläther tropft man bei -20°C in 3 Stunden unter Rühren 170 ml (283 g = 2 Mol) Chlorsulfonylisocyanat. Nach 24-stündigem Rühren bei -20 C beginnt ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfochlorid auszukristallisieren.

Nach beendeter Kristallisation wird das Produkt auf einer Tiefkühlnutsche unter Feuchtigkeitsausschluß abgesaugt und bei 0 C unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 240 g (50 % der Theorie). Analyse:

C^H_nClNO-S MG 241,65 6 ο 5

ber.: C 29,82 %; H 3,34 %; Cl 14,68 %\ N 5,80 %; S 13,27% gef.: C 29,5 %; H 3,5 %; Cl 14,4 %; N 6,0 %; S 13,4 %

IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 3,0^(NH); 5,63^(CO); 5,79 x<-(CO);

6,02z< (C=C)

NMR-Spektrum (CD_QCN): 2,1 ppm (Dublett, Allyl-CHo);

2,2 ppm (Singulett, Acetyl-CHo); 5,8 ppm (Quartett, AlIyI-CH=).

Beispiel 1 a: (Vergleichsbeispiel)

Zu einer Lösung von 19,4 g (0,12 Mol) i-Propenylbenzoat in 30 ml Di-i-propyläther tropft man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei +5° bis +10⁰C 14,1 g (0,1 Mol) Chlorsulfonylisocyanat, gelöst in 10 ml Di-i-propyläther. Das ausfallende kristalline 4-Benzoyloxy-4-methyl-azetidinon-N-sulfochlorid wird abgesaugt und unter Vakuum bei 0 C getrocknet.

Ausbeute: 24,6 g (86 % der Theorie)

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Analyse:

IR-Spektrum

NMR-Spektrum:

, 5,51 tx (ß-Lactam-CO); 5,8IyO-(Benzoyl-CO) ; 6, 23^^ (Aryl) 2,2 ppm (Singulett, CH„); 3,65 ppm (A-B-System, ß-Lactam-OBL); 7,4-8,2 ppm (Benzoyl).

Beispiel 1 b:

(Vergleichsbeispiel)

Zu einer Lösung von 25 g (0,17 Mol) i-Propenylbenzoat in 30 ml Di-i-propyläther tropft man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei +10°C 12,5 g (0,1 Mol) Fluorsulfonylisocyanat. Das ausfallende kristalline 4-Benzoyloxy-4-methyl-azetidinon-N-sulfofluorid wird abgesaugt und unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17,8 g (62 % der Theorie) bezogen auf Isocyanat, Analyse:

H₁₀FNO

5^S

99

o/ .
10,

MG

287,

26

F

6,

61 %;

N

4,

88 %;

S

11,

16

ber

. : C

45,

O

Ot .
/O,

H 3,

51 %;

F

6,

£\ ^*
" /Oj

N

4,

4 %;

S

11,

2

gef

. : C

46,

H 3,

6 %;

Molekulargewicht:
IR-Spektrum:

NMR-Spektrum:

287 (Massenspektrum)

5,47 JUL, 5,51 IU- (ß-Lactam-CO) ; 5,83>U (Benzoyl-CO); 6, 30 ^c-(Aryl)

2,2 ppm (Singulett, CH₃);

3,7 ppm (AB-System, ß-Lactam-CH_o);

7,4 - 8,2 ppm (Benzoyl).

Beispiel 2:

250 g (2 Mol) Fluorsulfonylisocyanat tropft man bei -20 C unter Rühren zu einer Lösung von 200 g (2 Mol) i-Propenylacetat in 500 ml Di-i-propyläther. Man hält 64 Stunden bei dieser Temperatur, saugt bei -50°C vom auskristallisierten Produkt

...10

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ab und trocknet letzteres unter Vakuum bei 0°C. Man erhält 300 g (67 % der Theorie) ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfofluorid. Analyse;

C₆H₈FNO₅S MG 225,19

ber.: C 32,00 %; H 3,58 %; F 8,44 %; N 6,22 %; S 14,24 % get.: C 32,0 %; H 3,6 %; F 8,2 %; N 6,2 %· S 14,4 %

IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 3,Ix^(NH); 5,69^c(CO); 5,89 ju, (CO) ;

602(CC)

NMR-Spektrum (CD₃CN): 2,1 ppm (Dublett, AlIyI-CH₃);

2,3 ppm (Singülett, Acetyl-CH₃); 5,75 ppm (Quartett, AlIyI-CH=).

Versetzt man die Lösung einer Probe des erhaltenen ß-Acetoxycrotonsäureamid-N-sulfofluorids in Di-i-propyläther mit der stöchiometrischen Menge Wasser, so geht dieses rasch in Lösung. Nach dem Eindampfen der Lösung kristallisiert Acetoacetamid-N-sulfofluorid aus.

22,5 g ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfofluorid werden unter Rühren und Kühlung in 100 ml 4n-methanolische Kalilauge eingetragen. Nach wenigen Minuten beginnt das Kaliumsalz des 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids auszukristallisieren. Die Ausbeute beträgt 18 g (90 % der Theorie).

Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn man das ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfofluorid als Lösung in Methanol, Acetonitril oder Tetrahydrofuran der methanolischen Kalilauge zudosiert.

Beispiel 3:

Zu einer Lösung von 240 g (2,4 Mol) i-Propenylacetat in 500 ml Di-i-propyläther tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von

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1 Stunde unter Rühren 250 g Fluorsulfonylisocyanat (2 Mol). Nach weiteren 30 Minuten läßt man die Lösung unter Kühlung in 2000 ml 4n-inethanolische Kalilauge einlaufen. Nach Absaugen erhält man 280 g (entsprechend 70 % der Theorie,bezogen auf Isocyanat) Kaliumsalz des 6~Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids.

Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn man die methanolische Kalilauge in die auf 5 - 10 C abgekühlte Reaktionsmischung einlaufen läßt und anschließend noch 30 Minuten bei 40 C nachrührt.

Beispiel 4:

24,0 g (0,2 Mol) Fluorsulfonylisocyanat und 22,0 g (0,22 Mol) i-Propenylacetat werden beide mit Methylenchlorid auf jeweils 50 ml verdünnt. Die erhaltenen Lösungen werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in einen Reaktionskolben eingetropft, dessen Innentemperatur auf +20 C gehalten wird. Anschließend tropft man zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung 150 ml 4n-methanolische Kaliummethylatlösung, wobei sich ein kristallines Produkt abscheidet. Man erhält durch Absaugen 30 g Kaliumsalz des 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids (entsprechend einer Ausbeute von 75 % der Theorie, bezogen auf Isocyanat).

Beispiel 5:

Man tropft bei +5°C unter Rühren 24 g (0,2 Mol) Fluorsulfonylisocyanat zu 50 g (0,5 Mol) i-Propenylacetat. Nach weiteren 30 Minuten destilliert man das nicht umgesetzte i-Propenylacetat unter Vakuum ab und trägt den teilkristallinen Rückstand unter Rühren und Kühlung bei 20° - 30°C in 150 ml 4n-methanolische Kalilauge ein.Man erhält nach Absaugen des entstandenen Niederschlages das Kaliumsalz des 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids in einer Ausbeute von 26 g (65 % der

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Theorie, bezogen auf Isocyanat).

Beispiel 6:

Man löst 6 g (0,025 Mol) ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfochlorid (aus Beispiel 1) in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Bei 30 C sättigt man die Lösung mit Chlorwasserstoff und rührt unter Chlorwasserstoffatmosphäre 4 Stunden. Nach Abkühlen auf -60 C kristallisieren 3,5 g (70 % der Theorie) Acetoacetamid-N-sulfochlorid, die durch IR-Spektrum und Mischschmelzpunkt charakterisiert werden.

Das Produkt läßt sich in bekannter Weise in den Süßstoff (I) überführen.

S 0 9 8 8 S / 1 2 7 i

Claims

HOE 74/F - 13 - PATENTANSPRÜCHE :

1)/Verbindungen der Formel (III)

CH₃

O=C Ό-CO-R (III)

N — SO₀HaI "

I &

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Hai Fluor oder Chlor bedeutet.

2) ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfofluorid.

3) ß-Acetoxy-crotonsäureamid-N-sulfochlorid.

4) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (III) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Propenylalkansäureester der Formel (IV)

CH_Q I ³ R-C(O)-O-C=CH₂ (IV)

mit Isocyanaten der Formel (V)

O=C=N-SO₂HaI (V)

wobei R und Hai die oben genannten Bedeutungen haben, bei einer Temperatur zwischen -40 und +20 C, vorzugsweise zwischen -30 und +10 C, gegebenenfalls unter Zusatz von inerten aprotischen Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, umsetzt und das Reaktionsprodukt (III) durch Entfernen des gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmittels in an sich bekannter Weise isoliert

...14

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HOE 74/F. 207 - 14 -

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktanten (IV) und (V) in stöchiometrischen Mengen oder in Überschüssen des einen oder des anderen bis zu 10 % einsetzt.

6) Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Propenylacetat und Fluorsulfonylisocyanat einsetzt.

7) Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Propenylacetat und Chlorsulfonylisocyanat einsetzt.

8) Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung des Süßstoffes 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid bzw. dessen nicht-toxischen Salzen.

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