Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 91643 MKP C07d 91/16 Int. Cl.2 C07D 277/54 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: EGYT Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych 2-iminotiazolidyny oraz ich soli addycyjnych z kwasami Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych 2^iminotiozolidyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja prosta lub rozgale¬ ziana grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz wytwarzania soli addycyjnych tych pochodnych z kwasami.Niektóre ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa znane. Na przyklad 2-/2,6-dwumetylofenylo/-;imiino- -3-metylotiazolidyna jsst opisana w Magyar Ke- miad Folyóirat 78, 525, (1972). 2-/2-toluiloiminjo/-3- -III rz. butylotiazolidyna oraz zwiazki o analogicz¬ nej budowie zostaly opisane w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec nr 2017969. Wedlug tego opisu zwiazki te wykazuja dzialanie przeciw¬ ko pasozytom zewnetrznym (aintyektopasozytnicze).Zwiazki o wzorze 'Ogólnym 1 mozna wytwarzac sposobem przedstawionym w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec nr 2017696.Sposób ten polega na tym, ze odpowiedni tio¬ mocznik poddaje sie reakcji cyklizacji w obecnosci mocnego kwasu lub odpowiedni tiomocznik podda¬ je sie reakcji z 1,2-dwuchlorowooetanem, lub od¬ powiednia aryloamine poddaje sie reakcji z 2-tio- no lub 2-imiinotiazolidyna, lub odpowiednia 2-ary- loaimino-A2-tiazoline poddaje sie reakcji N^alkilo- wania za pomoca aktywnej pochodnej estrowej al¬ koholu, takiej jak halogenek lub siarczan.Sposoby te sa jednak pod wieloma wzgledami niekorzystne, poniewaz stosowane jako isubstancje wyjsciowe izotiocyjainiany i tiofosgen sa bardzo 2 toksyczne i trudne do przygotowania jak równiez uzyskiwana wydajnosc koncowych produktów jest niska.Oprócz tego jak wykazano w dalszych doswiad- czerniach sposoby te nie zawsze -prowadza ido otrzy¬ mania pozadanych zwiazków o wzorze ogólnym 1 (patrz na przyklad Tetrahedron Detters 2, 181— 185 (1970), wegierski opis patentowy aur /158843 oraz Magyar Kemiai Folyóirat 78, 535, (1972).Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1 przy czym spo¬ sób ten pozwala na ominiecie powyzszych (niedo¬ godnosci oraz pozwala na otraymasnie tych zwiaz¬ ków z dobra wydajnoscia przy stasowaniu pro- stych operacji i latwych do otrzymania substancji wyjsciowych.Istota wynalazku jest istwierdzenie, ze jezeli tio¬ mocznik o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa pod- daje sie podczas ogrzewania reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa a Y oznacza atom chlorowca, uzyslkuje sie odpowiedni zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1.Stwierdzenie to jest nieoczekiwane, niaijac na wzglednie opis patentowy Republiki Federalnej Niemiec nr 1173475, wedlug którego pochodne 1-fe- nylatiomiocznika reaguja z siolami 3-chloTowcopro- pyloiaminy dajac 2-fenyloami3io-4H-5,6-dwu[wodio- ro-3-tiazyny. Nieoczekiwany byl mianiowicie fakt, 91 64991 64U 3 4 soli dr^gorz^dicjwej' dpprowooetyloaartiny o wzorze ogólnym 2 w ciagu od 30 do 200 minut.Po zakonczeniu ogrzewania mieszainiine reakcyj¬ na ochladza sie i rozpuszcza w - ^ozcienczonyrn kwasie solnym. Roztwór alkalizuje sie. za pomoca wodnego roztworu amoniaku i wydziela isie wolna zasade tiazolidyny. Uzyskany zwiazek oczyszcza sie w razie potrzeby na drodze rekrystalizacji lub przeksztalaa w addycyjna sól z nietoksycznym 3 kwasem takim jak kwas solny, maleinowy, fuma¬ rowy, mlekowy i tak dalej.Reakcje mozna prowadzic równiez w obecnosci rozpuszczalnika, korzystnie dwumetyloformamidu lub cykloheksanolu, który nastepnie usuwa sie.Surowa zasade triazolidyny mozna równiez oczysz¬ czac na drodze destylacji frakcyjnej.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe uzyskuje sie znanymi metodami (R.C. Elderfield: Heterocyclic Compounds tom 5 , str. 685, J. Wiley and Sons, N.Y. 1957). Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie rów¬ niez znanymi metodami (CA. 69, 51594, 1968).Glównymi zaletami sposobu wedlug niniejszego wynalazku sa: a) stosowanie latwodostepnych substancji wyjs¬ ciowych, b) stosowanie nietoksycznych i niewybuchowyeh substancji, c/ prostota wytwarzania i dobra wydajnosc po- zadanych produktów.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wykazuja dzialanie moczopedne i masenine.Z posród tych zwiazków 2-/2,6-dwuimetylofenylo/- . -imino-3-metylotiazolidyna ma wyjatkowy stopien laktywnosoi. Przy podawaniu moialej dawki zwiazek ten wywiera dzialanie moczopedne, przy podawa- Tablica 1 Badany zwiazek 2-(2,6-dwumetylofenyloimino-3-me- tylo-tiazolidyna -dhlorotiazyd hydrochlorotiazyd Dawka w mg/kg doustnie 0.66 2.0 6.0 18.0 54.0 1.1 3.3 .0 .0 90.0 0.37 1.1 3.3 .0 .0 Ilosc wydalonego moczu .36 9.74 .95 21.26 26.25 13.14 14.91 17.31 17.79 .29 .26 7.13 9.38 .57 11.73 Zawartosc jonów w moczu N^ (fimol/kg) godzin 0.34 1.01 1.25 1.81 2.03 1.48 2.40 2.77 3.12 3.94 1.60 2.04 2.28 2.49 2.92 K ([i.mol/kg) godzin 0.37 0.48 0.56 0.67 0.71 0.66 0.74 1.08 1.23 1.29 0.72 0.90 0.92 0.98 0.89 Cl (fxmol/kg) godzin 0.70 1.35 1.83 2.47 2.66 2.82 3.41 3.80 4.66 .08 2.90 3.30 4.03 4.11 4.59 Cl-/Na+ +K+ 0.98 0.91 1.03 1.03 0.87 1.31 1.09 0.99 1.07 0.87 1.25 1.00 1.26 1.18 1.57 NaVK+ 0.92 2.10 2.23 2.70 2.85 2.24 3.24 2.56 2.54 3.05 2.22 2.27 2.48 2.54 3.28 ze tiazolidyny o wzorze ogólnym i; rózniace sie iod tiazyn zarówno sitrukitura jak i wielkoscia pier¬ scienia ,mozna otrzymac w wyniku formalnie ana¬ logicznej reakcji, jako ze zasadowosc drugorze- dowych etyloaaniin o wzorze ogólnym 2 stosowa¬ nych wedlug niniejszego wynalazku, jest zdecydo¬ wanie rózna. Zasadowosc aminy odgrywa miano¬ wicie decydujaca role w koncowym etapie reakcji, gdy nastepuje eliminacja halogenku amonu z soli amiuioalkiloizotiomoicznika, tworzacej isie w pierw¬ szym etapie.Opierajac sie na danych literaturowych nalezy przypuszczac, ze siole izotiomoczników wytworzone z drugorzedowych amin o wzorze ogólnym? 2, cha- rak^eryzuiacwrh * si^ jsff%tsza zasadowoscia sa zdy- Hsocjowaine w bardzo 'irjalym stopniu i nie zamy¬ kaj^ sde w pierscien. W przeciwienstwie do tego, i—i njirfhr^ mt\ml*ttTkfa££fj\\r\:rr\'\ 1 wytwarza sie z do- skoglgljg*fTrtffiLafrKj&oty lo-N-chloroetyloamin.Tak wiec wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 ,oraz ich soli addycyjnych z kwasami, w którym Ri i R2 oznaczaja prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma znaczenie podane powyzej a Y oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma znaczenie podane powyzej w temperaturze od 100°C do 200°C a nastepnie wydziela sie uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 1 z mieszaniny reak¬ cyjnej.Szczególnie korzystnie jest przeprowadzac re¬ akcje sposobem wedlug wynalazku w taki sposób, ze tiiomocznik o wzorze ogólnym 3 ogrzewa sie w temperaturze od 100°C do 200°C w obecnosci91624 6 ratury, ale i w znacznym stopniu od sposobu mieszania.Stosunek skladników reakcji moze sie wahac dosc znacznie, ale korzystnie jest stosowac na 1 mol chlorku karbamylu co najmniej 1,1 mola, a zwlaszcza co najmniej 1,2 mola merkaptanu.Nadmiar merkaptanu stosuje sie zwlaszcza wtedy, gdy chlorek karbamylu jest kosztowny.Stosunek molowy srodka alkalicznego do mer¬ kaptanu wynosi co najmniej 0,5:1, korzystnie co najmniej 1:1, a zwlaszcza co najmniej 1,5:1, po¬ niewaz proces przebiega najkorzystniej w obecnos¬ ci nadmiaru srodka alkalicznego. Jako srodek alkaliczny stosuje sie dowolne substancje nie¬ organiczne, które w wodnym roztworze daja ilosc jonów wodorotlenowych dostateczna do prowadze¬ nia tego procesu. Srodowisko wodne powinno byc dostatecznie alkaliczne w celu stlumienia hydro¬ lizy jonu merkaptydu RS", i wytwarzania mer¬ kaptanu zgodnie z równaniem RS- + H2O :$: RSH + OH'. Jako srodki alkaliczne stosuje sie zwlasz¬ cza Wodorotlenek sodowy, potasowy, litowy, stron¬ towy lub wapniowy lub ich mieszaniny. Srodek alkaliczny stosuje sie w postaci wodnego roztworu o s/tezeniu 10—50°/o lub Wyzszym, ale w postaci cieklej. Wodorotlenek sodowy korzystnie stosuje sie o stezeniu 20—50°/o, W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku zachodzi reakcja pomiedzy dwiema fa¬ zami, a mianowicie faza organiczna zawierajaca chlorek karbamylu i faza wodna zawierajaca merkaptan i srodek alkaliczny. Z tego tez wzgle¬ du, jak wyzej wspomniano, mieszanie ma zasad¬ niczy wplyw na przebieg procesu i czas jego trwania. Wlasciwe mieszanie uzyskuje sie np. za pomoca mieszadla o wysokich obrotach, ewentu¬ alnie przy zastosowaniu przegród w reaktorze, albo za pomoca szybkiego prowadzenia mieszaniny reakcyjnej przez kolumny mieszalnicze lub pom¬ py wirowe itp.Po zakonczeniu reakcji otrzymany ester tiokar- baminowy pozostaje w fazie organicznej. Moze tez wytworzyc sie nieco stalej soli i wówczas usuwa sie ja latwo przez dodanie wody w celu rozpusz¬ czenia tej soli. Obie fazy rozdziela sie latwo, faze organiczna suszy w znany sposób i wyosabnia ester tiokarbaminowy. Produkt ten mozna oczyscic przez destylacje a ewentualnie pozostala zawartosc wody i substancji lotnych mozna usuwac ogrzewa¬ jac produkt i przedmuchujac go azotem.Proces wedlug wynalazku mozna prowadzic spo¬ sobem periodycznym lub ciaglym albo pólciaglym.W procesie periodycznym wszystkie skladniki re¬ akcji miesza sie ze soba w odpowiedniej kolejno¬ sci, otrzymujac ciekla mieszanine. W procesie ciaglym miesza sie obie fazy w odpowiedniej tem¬ peraturze i przy odpowiedniej alkalicznosci i do¬ daje produkty wyjsciowe z taka predkoscia, aby utrzymac wlasciwa temperature. Proces mozna korzystnie prowadzic zarówno sposobem perio¬ dycznym jak i ciaglym, totez wybór systemu pra¬ cy zalezy jedynie od zadanych warunków pracy.Przyklady I — XIII. Próby prowadzi sie w ten sposób, ze wodny roztwór wodorotlenku so¬ dowego umieszcza sie w kolbie z mieszadlem i do roztworu dodaje odpowiedni merkaptan, po czym do mieszaniny dodaje sie chlorek karbamylu i mieszanine utrzymuje w zadanej temperaturze. Po zakonczeniu (reakcji do mieszaniny dodaje sie wo¬ dy, w celu rozpuszczenia ewentualnie wytraconych soli i oddziela sie warstwe organiczna zawiera¬ jaca eter tiokarbaminowy.Warstwe te ogrzewa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem lub ogrzewa przedmuchujac azot, w celu usuniecia pozostalosci wody i merkaptanu. Wa¬ runki procesu, skladniki reakcji i wyniki podano w tablicy. Czystosc produktu oznacza sie w pro¬ centach na podstawie analizy metoda chromato¬ grafii gazowej, przy czym w kilku przypadkach oznaczano czystosc wagowo i wyniki te byly w granicach bledu zgodne z wynikami otrzymanymi na podstawie analizy chromatograficznej.Tablica Numer przy- 1 kladu 1 1 A. Wytwa RSH I II III IV V VI VII VIII "1 •¦— Tempera¬ tura °C 2 rzanie szescio\ = merkaptan 28—35 28—35 45 45—47 44—50 50 60 60 55 55 Stosunek RSH do R^NCOCl 3 Stosunek NaOH do RSH 4 Stezenie NaOH % Czas reakcji minuty 6 vodoro-lH-azepino-1-karbotionianu S-etylowego. etylowy, R1R2NCOCl = chlorek szesciowodoro-lH-azepi 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1 1 1 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 ! 1,6 1,6 33 50 50 50 50 50 50 50 90 75 115 60 45 65 80 Analiza % R^NCOCl (chlorek karbo- nylu) 7 no-1-karbamylu. 28,7 2,3 21 0,6 0 0,3 0,14 0,3 0,42 0 Produkt ester 8 65 62 78 98,8 99,1 99,5 1 93,4 97,8 99,0 99,5 Produkt uboczny 9 6 34,8 0 0 0 0,2 0,49 1,8 0,41 0,591624 cd. tabl.IB. Wytwarzanie dwu-n-propylotiokarbaminianu S-benzylowego.RSH = merkaptan benzylowy, R^NCOCl = chlorek dwu-n-propylokarbamylu.IX IXa 50—60 50—60 1,2 1 1,2 | 1,6 1,6 50 ¦ 50 1 80 | 60 0 0 99,0 98,8 0 W przykladzie IXa warunki sa takie tak w przykladzie IX, ale mieszanine markaptanu i chlorku karbamylu dodano do 50% roztworu NaOH C Wytwarzanie butyloetylotiokarbaminianu S-propylu.RSH = merkaptan n-propylowy, R1R2NCOCl = chlorek butyloetylokarbamylu.X | 55 | 1,2 | 1,6 | 50 | 60 | D. Wytwarzanie dwupropylotiokarbaminianu S-etylu.RSH = mi rkaptan etylowy, I^RgNCOCl = chlorek dwupropylokarbamylu.XI XII* XIII** 50—55 50—55 50—55 50 48—52 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 | 1,6 50 50 50 50 50 50 50 90 150 210 90 60 120 0 14,6 4,4 2,0 2,5 22 6 0,3 98,4 83,2 90,6 90,2 95 77,5 93 98 | 2,2 1 4,18 7,34 2,2 0 1,0 1,7 | * Warunki zasadniczo takie same jak w przykladzie XI, ale z intensywniejszym mieszaniem.** Warunki zasadniczo takie same jak w przykladzie XII, ale wieksza pojemnosc naczynia i intensywniejsze mieszanie.Jak widac z tablicy, zwlaszcza w przypadku przykladów I i II, prowadzonych w podobnych warunkach, lecz z róznym czasem trwania reakcji, ilosci estru tiokarbaiminowego sa prafetycanie biorac jednakowe, ale przy dluzszym czasie trwa¬ nia reakcji otrzymuje sie niepozadane produkty uboczne. Powstawanie produktów ubocznych moz¬ na jednak ograniczyc i zezwolic na wzrost tempe¬ ratury w dopuszczalnych granicach, jezeli zwiekszy sie stosunek srodka alkalicznego do merkaptanu, jaik to uwidocznia porównanie przykladów II i VIII. PL