DE2423167A1 - Mercaptocarbonsaeure-radiopharmazeutika - Google Patents
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Description
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Dr. -ii.«;. I '■'■■"- '- Πΐ^.ίΗΚΕ
Dipl. - ί.1---. CbVi' n:?Cr;KE
Dipi.-lr.-i-'.UKbE. RuSCHKE
Dipl. - ί.1---. CbVi' n:?Cr;KE
Dipi.-lr.-i-'.UKbE. RuSCHKE
M ^
Dr.Ve7 G.
Medi-Physics, Inc., Emeryvilxe, California, V.St.A.
Mercaptocarbonsäure-Radiopharmazeutika
Die Erfindung bezieht sich in allgemeiner Hinsicht auf Radiopharmazeut
ika und im spezielleren auf für die Organabbildung
geeignete Pharmazeutika mit Mercaptocarbonsäuren die mit einem Schwermetallradioisotop chelatisiert ist.
Bisher ist die Fähigkeit einiger Mercaptocarbonsäuren zur Metallchelatbildung
zur Behandlung von Schwermetalivergiftungen und für andere therapeutische Zwecke benutzt worden. Z.B. ist
Dxrnercaptobernsteinsaure zur Behandlung von Blei-, Quecksilber-,
Arsen- und Kadmiumvergiftungen benutzt worden. Intravenöse Injektionen einer Lösung des Natriumsalzes der Dimercaptobernsteinsäure
erhöhen die urinale Ausscheidung dieser Metalle aus dem menschlichen Körper, Salze von Schwermetallen, wie z.B. das
Natriumsalz von Antimon, chelatisiert mit Dimercaptobernsteinsäure,
sind in der klinischen Therapie bei einem Befall mit Schistosoma Mansoni und Schistosoma Haematobiura wirksam.
Die Erfinaung verwendet eine Mercaptocarbonsäure a^s Metallchelatbildungsmittel,
die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptogruppe enthält, um radioaktive Schwerme-
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tallionen für den Transport zu verschiedenenOrganen, Tumoren
usvi. in dem Körper für radioisotope Abbildungszwecke zu transportieren.
Die Erfindung schlägt Mono- und Dimercaptocarbonsäuren
und -dicarbonsäuren vor.
Ein brauchbares Pharmazeutikum der Erfindung ist ein verbessertes Nierenabbildungsmittel, das aus 2,3-Dimercaptobernsteinsäure,
die mit 99m-Technetium in Gegenwart von Zinn-II-ionen
als Reduktionsmittel für das Technetium chelatisiert ist, besteht. In-vivo-VerteilungsStudien des markierten Materials bei
Ratten zeigen, dass annähernd 60$>
der in dem Körper eine Stunde nach der intravenösen Injektion verbleibenden Radioaktivität
in den Nieren lokalisiert sind. Dieses stellt eine erhebliche Verbesserung der Erhaltung der Radioaktivität im Nierenparenchyma
im Vergleich mit anderen mit 99m-Teohnetium markierten
Pharmazeutika dar, die für die Nierenabbildung benutzt werden,
wie z.B. mit Technetium markierter Eisen-Ascorbat-Komplex,
Polysaccharide und Polypeptide. Andererseits führt dieses Abbildungsmittel
nicht zu einer hohen absorbierten Strahlendosis und zu Emissionen von suboptimalen Gammastrahlen, die bei radioisotopen
organoquecksilberhaltigen Nierenabbildungsmitteln auftreten.
Radioisotope Organoquecksilbermittel haben sich ausserdem als
brauchbar zur Abbildung von Gehirnläsionen (Tumoren und vaskulären
Läsionen) und zur direkten Lokalisierung bei bestimmten Tumoren und Infarktbereichen des Herzens erwiesen. Doch haben
die hohe absorbierte Strahlendosis, die mit der Verwendung solcher Mittel verbunden ist, und deren suboptimale Gammastrahlung
eine Anwendung bei der Untersuchung des Gehirsn und zum Abbilden von Tumoren und Myocardinfarkten begrenzt. Die starke Ähnlichkeit
des Verhaltens von mit 99m-Technetium markierter
2,3-Dimercaptobernsteinsäure mit dem von radioisotopen Organoquecksilbermitteln
in vivo zeigt ausserdem im Hinblick auf die
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geringe absorbierte Strahlendosis und die optimale Gammaemission
der ersteren Verbindung deren Brauchbarkeit bei radioisotopen Untersuchungen des Gehirns, bei der Abbildung
von Tumoren und Myocardinfarkten sowie auch bei der Unterschung der Nierenparenchymamorphologie,,
Die Ziele und Vorteile der beschriebenen Radiopharmazeutika
und die Verfahren der Erfindung sind der nachfolgenden Beschreibung und den Ausführungsbeispielen zu entnehmen.
Die neuen Pharmazeutika der Erfindung bestehen aus einer Mercaptocarbonsäuren
die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptοgruppe enthalten, unter Chelatbildung mit
einem Schwermetallradionuklid. Es ist gefunden worden, dass unter anderen Säuren Mercaptoessigsäure, Mercaptopropionsäure
und Mercapto- und Dimercaptobernsteinsäure geeignet sind. Das Markieren mit einer Reihe von Schwermetallionen ist möglich,
doch ist gefunden worden, dass 99m-Technetiurn besonders wirksam
ist.
Ein verbessertes radioisotopes Nierenparenchymaabbildungsmittel
der Erfindung wird aus einem zubereiteten Reagens gebildet, das eine wässrige drei-millimolare Lösung von 2,j5-Dimercaptobernsteinsäure
und 1 mMol Zinn-II-chlorid bei einem pH-Wert
von 2 bis 4 enthält. Das Reagens ist steril und apyrogen und kann vor einer Verwendung hergestellt und aufbewahrt werden.
Diesem Reagens werden unmittelbar vor der Verwendung von Oxidationsmitteln freies Natrium-99m-Technetiumpertechnetat in
physiologischer Kochsalzlösung in dem Verhältnis von 1 Volumenteil Reagens zu 1 bis 2 Volumenteilen Pertechnetatlösung zugegeben.
Das markierte Material xvird gründlich vermischt, bei Raumtemperatur 10 bis 20 Minuten im Brutschrank aufbewahrt
(inkuliert) und kann dann für die intravenöse Injektion verwendet werden.
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Das Markieren kann in einer abgeschirmten Injektionsspritze durch Zugabe des Reagens und der Pertechnetatlösung zu der
gleichen Injektionsspritze und gründliches Vermischen oder durch Zugabe beider Lösungen zu einer abgeschirmten Mischglasflasche
vorgenommen werden. Das mit 99m-Technetium markierte Pharmazeutikum sollte innerhalb von j50 Minuten nach der Inkubationszeitspanne
verwendet werden.
Die geeignete Dosierung des mit 99m-Technetium markierten
Pharmazeutikums zur Nierenabbildung liegt zwischen 1 und 5 mCi für den erwachsenen Patienten. Die angewendete spezielle
Konzentration von 99m-Technetiumpertechnetat zum Markieren des Reagens sollte so bemessen werden, dass weniger als 2 ml Reagens
einem bestimmten Patienten verabreicht werden. Die Verabreichung sollte bei einem Patienten mit gutem Wasserhaushalt
ische (wellhydrated) intravenös erfolgen. Die szintigraph Abbildung
von Nieren kann innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung vorgenommen werden. Zur Erzielung bester Ergebnisse sollte man
zwei Stunden oder langer warten.
Es ist gefunden worden, dass die Konzentration von Zinn-II-chlorid
in Relation zu der 2,3-Dimercaptobernsteinsäure (DMSA) in dem Reagens von Bedeutung ist. Wie in der Tabelle I gezeigt
ist, wurden Lösungen von JmMoI 2,j5-Dimercaptobernsteinsäure
(O,547 mg/ml) mit wechselnden Konzentrationen von Zinn-II-chlorid
(0,05, 0,1, 0-5, 1, 2 und 3 mMol) hergestellte In den
letzten beiden Lösungen wurden weisse Niederschläge gebildet. Diese wurden nicht markiert. Die ersten 4 Lösungen waren klar.
Sie wurden durch Zugabe eines gleichen Volumens von 99m-Technetiumpertechnetat
in normaler physiologischer Kochsalzlösung markiert, und dann wurde das markierte Pharmazeutikum Ratten
intravenös verabreicht. Die in-vivo-Verteilung der Radioaktivität wurde eine Stunde nach der Injektion für jede Zinn-II-chloridkonzentration
bestimmt. Höhere Körperaktivität-und geringere Aufnahme in der Niere wurden bei den Lösungen mit
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0,05* OjI und 0,5 mMol Zinn-II-chlorid im Vergleich zu der
1-millimolaren Lösung, wie in der Tabelle I angegeben ist,
beobachtet.
Lösungen von 1 mMol Zinn-II-chlorid, die verschiedene Mengen von der 2,3-Dimercaptobernsteinsäure (l, 2, ~$, 4 und 5 mMol)
enthielten, wie in der Tabelle II angegeben ist, wurden ausserdem hergestellt. Höhere Konzentrationen von 2,3-Dimercaptobernsteinsäure
wurden nicht getestet, und zwar wegen ihrer begrenzten Löslichkeit in Wasser» Niederschläge bildeten·
sich in Lösungen, die 1, 2, 4 und 5 mMol organische Säure enthielten
unmittelbar nach Zugabe des Zinn-II-chlorids. Durch Filter mit winzigen Poren (0,45 Mikron) ("Millipore"-Filter)
filtrierte Lösungen mit 1, 2, 4 und 5 mMol organischer Säure und unfiltrierte jj-millimolare Lösungen wurden 1:1, bezogen
auf das Volumen, mit 99m-Teohnetiumperteohnetat in normaler
physiologischer Kochsalzlösung vermischt. Die in-vivo-Verteilung
bei Ratten wurde eine Stunde nach intravenöser Injektion untersucht» Kein signifikanter Unterschied in der in-vivo-Verteilung
wurde zwischen unfiltrierten 5-millimolaren und den
filtrierten 4-millimolaren und 5-millimolaren 2,3-Dimercaptobernsteinsäurelösungen
festgestellt. Eine hohe Aufnahme in der Leber wurde bei den filtrierten 1- und 2-millimolaren Lösungen
festgestellt. Demnach wurde festgestellt, dass das kritische Verhältnis von 2,3-Dimercaptobernsteinsäure zu Zinn-II-chlorid
einem Verhältnis von JmMoI der organischen Säure zu ImMoI
Zinn-II-chlorid entspricht»
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Effekt von SnClp-Konzentrationen auf 3~millim°lare DMSA-Lösungen
und deren in-vivo-Verteilung bei Ratten
5 | Nieder schlag |
Aktivität in drückt als % einer Stunde |
verschiedenen Geweben, ausge- Aktivität, die im Körper nach zurückbleibt |
1 | gesamtes Blut |
restlicher Körper |
|
1 | ja | Nieren Leber und Milz |
7 | — | - | ||
SnCl2(mMol) | 05 | ja | - — | 9 | - | - | |
3 | nein | - | 8 | 0,9 | 36, | ||
2 | nein | 60,0 3, | II | 1,6 | 53, | ||
1 | nein | 40,2 4, | 1,5 | 663 | |||
ο, | nein | 27,0 4, | 1,5 | 19, | |||
0, | 14,2 4, | ||||||
0, | Tabelle | ||||||
,0 | |||||||
ö | |||||||
,6 . | |||||||
,5 | |||||||
Effekt von 2,3-Dimercaptobernsteinsäurekonzentration je 1 mMol
Zinn-II-chlorid
Aktivität in verschiedenen Geweben, ausgedrückt als % Aktivität, die im Körper nach
einer Stunde zurückbleibt
DMSA(mMol) | Nieder schlag |
Nieren | Leber und Milz |
gesamtes Blut |
restlicher Körper |
1 | ja | 7,0 | 87,2 | 1,0 | 4,8 |
2 | ja | 44,2 | 26,1 | 1,2 | 28,5 |
3 | nein | 62,1 | 4,8 | 1,5 | 31,6 |
4 | ja | 64,7 | 2,8 | 1,0 | 31,5 |
5 | ja | 63,4 | 4,0 | 1,1 | 31,5 |
Wie der Tabelle III zu entnehmen ist, ist auch der pH-Wert bei der Herstellung des Pharmazeutikums von Bedeutung. Lösungen von
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5 mMol 2,5-Dimercaptobernsteinsäure und 1 mMol Zinn-II-chlorid
(pH-Wert 2,4-2,6) wurden hergestellt, und der pH-Wert wurde unter Verwendung von Salzsäure oder Bicarbonationenlösungen
in dem pH-Bereich von 1-7,5 (1,0, 2,5, 4,0, 6}J>
und 7,5) eingestellt. Die gelöste 2,5-Dimercaptobernsteinsäure fiel bei einem pH-Wert von 1,0 aus. Eine Ausfällung von kolloidalem
Zinn-il-chlorid wurde bei einem pH-Wert von 6,5 und 7,5 beobachtet.
Die Lösungen mit einem pH-Wert von 2,5 und 4 und durch ein "Millipore"-Filter filtrierte Lösungen mit einem pH-Wert
von 6,5 und 7,5 wurden mit einem Volumenverhältnis von 1 zu mit 99m-Technetiumpertechnetat in normaler physiologischer
Kochsalzlösung vermischt, und die in-vivo-Verteilung bei Ratten
wurde eine Stunde nach intravenöser Verabreichung des markierten Pharmazeutikums ermittelt. Kein signifikanter Unterschied
der in-vivo-Verteilung wurde für die Lösungen mit pH-Werten
von 2,5 und 4 festgestellt. Eine hohe Aktivität in den restlichen Körperteilen, begleitet von einem scharfen Abfall hinsichtlich
der Aufnahme von den Nieren, wurde bei den Lösungen mit einem höheren pH-Wert festgestellt. Der kritische pH-Bereich
zur Herstellung des Pharmaz eutikums ist 2 bis 4.
Aktivität in verschiedenen Geweben, ausgedrückt als % Aktivität, die im Körper nach einer Stunde
zurückbleibt
pH-Wert | Nieder schlag |
Nieren | Leber und Milz |
gesamtes Blut (1 ml) |
restlicher Körper |
1 | Ja | - | - | - | - |
2,5 | nein | 65,0 | 5,6 | 1,0 | 50,4 |
4 | nein | 4,7 | 0,6 | 51,4 | |
6,5 | ja | 15,0 | 2,1 | 0,4 | 84,5 |
7,5 | ja | 9,9 | 2,6 | 0,6 | 86,9 |
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Radiopharmazeutika unter Einsatz anderer Mercaptocarbonsäuren
und Radionuklidmarkierungen sind zur Nierenparenchymaabbildung
geeignet und zeigen eine ähnliche in-vivo-Verteilung.
Die folgenden Beispiele sind typisch.
5 mg Mercaptobernsteinsäure je ml ImMoI Zinn-II-chlorid in
0,01 HCl wurden mit einem gleichen Volumen der 99m-Pertechnetatlösung
des Beispiels 1 vermischt und nach dem Inkubieren des Gemischs Ratten intravenös injiziert. Nach 1 Stunde waren
etwa 6o% der Restaktivität in dem Nierenparenchyma lokalisierte
Mercaptoessigsäure in der Form von 10 mg ihres Calciumsalzes je 1 mMol Zinn-II-chlorid in 0,01 normaler HCl wurden mit einem
gleichen Volumen des 99m-Pertechnetats des Beispiels 1 vermischt und nach dem Inkubieren Ratten injiziert. Über 70% der nach
einer Stunde zurückbleibenden Radioaktivität waren in dem Nierenparenchyma lokalisiert.
1 mg je ml 2-Mercaptopropionsäure wurde 1 mMol Zinn-II-chlorid in OjOl normaler HCl zugegeben. Das Reagens wurde mit einem
gleichen Volumen des 99ßi-Pertechnetats des Beispiels 1 vermischt
und nach dem Inkubieren Ratten injiziert. Eine Stunde nach der intravenösen Injektion waren etwa hO% der noch vorhandenen
Radioaktivität in dem Nierenparenchyma lokalisiert.
jü-Mercaptopropionsäure in der gleichen Menge und unter Anwendung
des gleichen Verfahrens wie in dem Beispiel 4 führte nach intravenöser Injektion im wesentlichen zu den gleichen Ergebnissen«
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Beispiel 6
Die 2,3-Dimercaptobernsteinsäure des Beispiels 1 wurde benutzt,
um eine Chelatverbindung mit Antimon-117m zu bilden,
und zwar durch Vermischen mit Antimonchlorid in den J5- und 5wertigen Zuständen, und das Gemisch wurde Ratten intravenös
verabreicht. Signifikante Ansammlungen von Radioaktivität wurden in beiden Fällen in den Nieren bei der szintigraphischen
Untersuchung des Gesarntkörpers festgestellt.
Die 2,3-Dimercaptobernsteinsäure des Beispiels 1 wurde ferner
benutzt, um ein Indium-ITI-chelat zu bilden. Indiumchlorid
wurde der DMSA-Lösung zugegeben,' und das Gemisch wurde Ratten
intravenös verabreicht. Die szintigraphische Untersuchung des gesamten Körpers ergab eine signifikante Retention der Radioaktivität
in den Nieren bis zu 2 Stunden nach der Verabreichung.
Die vorstehenden Beispiele erläutern die verbesserten Pharmazeutika
und die Verfahren zu deren Herstellung,, Der Umfang der
Erfindung wird in den zugehörigen Ansprüchen definiert.
Patentansprüche
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Claims (1)
- Patentansprüche1.) Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mercaptocarbonsäuren die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptοgruppe enthält, in Wasser gelöst, der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 2,0 bis 4,0 eingestellt und dann mit dieser wässrigen Lösung eine normale physiologische Kochsalzlösung eines radioaktiven Schwermetalls vermischt wird.2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte wässrige Lösung 2,j5-Dimercaptobernsteinsäure und Zinn-II-ehlorid in Wasser in molaren Anteilen von J5 zu 1 enthält und die besagte physiologische Kochsalzlösung 99m-Technetiumpertechnetat enthält und in einem Volumenverhältnis von 1 zu 1 bis 1 zu 2 mit der besagten wässrigen Lösung vermischt wird.3.) Radiopharmazeutikum, gekennzeichnet durch ein Metallchelatbildungsmittel, das aus einer Mercaptocarbonsäure besteht, die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptogruppe enthält, und ein radioaktives Schwermetall.4o) Radiopharmazeutikum nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass das Metallchelatbildungsmittel aus der aus Mercaptoessigsäure, 2,3-Mercaptopropionsäure, 2,j5-Mercaptobernsteinsäure und 2,3-Dimercaptobernsteinsäure bestehenden Gruppe gewählt ist.5.) Radioaktives Pharmazeutikum nach Anspruch j5 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Schwermetall 99m-Technetium ist»409850/10436o) Radiοpharmazeutikum nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass das 99m-Technetium durch Anwesenheit von Zinn-II-ionen in dem reduzierten Zustand gehalten wird.7.) Radiopharmazeutikum, dadurch gekennzeichnet, dass es aus gemischten wässrigen Lösungen von Dimercaptobernsteinsäure und Zinn-II-chlorid sowie 99m-Technetiumpertechnetat in physiologischer Kochsalzlösung besteht»8o) Radiopharmazeutikum nach Anspruch 7.» dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Dimercaptobernsteinsäure zu Zinn-II-chlorid j5 : 1 beträgt.9.) Radiopharmazeutikum nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung von Dimercaptobernsteinsäure und Zinn-II-chlorid 2 bis h ist.ΙΟ«) Verfahren zur Abbildung des renalen parenchymalen Nierencortex, von Gehirnabnormalitäten, Tumoren und myocardialen Infarkten eines Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Radiopharmazeutikum aus einem Metallchelatbildungsmittel, das aus einer Mercaptοcarbonsäure besteht, die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Mercaptοgruppe enthält, und einem radioaktiven Schwermetall gebildet und dann dem Patienten intravenös injiziert wird.409850/1043
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