DE69116637T2 - Mittel zur magnetischen Resonanzabbildung - Google Patents
Mittel zur magnetischen ResonanzabbildungInfo
- Publication number
- DE69116637T2 DE69116637T2 DE69116637T DE69116637T DE69116637T2 DE 69116637 T2 DE69116637 T2 DE 69116637T2 DE 69116637 T DE69116637 T DE 69116637T DE 69116637 T DE69116637 T DE 69116637T DE 69116637 T2 DE69116637 T2 DE 69116637T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dotma
- salt
- complex
- imaging
- dimeglumine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 108700038639 rat ST2 Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K trichlorogadolinium;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Gd+3] PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWLCGZEBQGYRP-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododecane;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1CNCCNCCNCCN1 SBWLCGZEBQGYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft ein Abbildungsmittel für die magnetische Resonanz. Insbesondere betrifft es ein Mittel, das einen Gadolinium- (hiernach als "Gd" bezeichnet) Komplex zur Verwendung als ein Mittel zur Bilderzeugung durch die magnetische Kernresonanz (MR) umfaßt.
- Von den paramagnetischen Ionen hat das Gd-Ion eine starke Relaxationseigenschaft und wird vorteilhaft für die MR-Bilderzeugung verwendet. Da es jedoch häufig bei einer Konzentration, wie sie für die Bilderzeugung durch MR benötigt wird, eine beträchtliche Toxizität verursacht, muß bei seiner Verabreichung an einen lebenden Körper äußerst vorsichtig vorgegangen werden. Das Gd-Ion wird daher normalerweise als ein Komplex verwendet, der an einem geeigneten Chelatbildner koordiniert ist. Während mehrere Gd-Komplexe angegeben sind, ist das Dimegluminsalz des Gd-Komplexes von Diethylentriaminpentaessigsäure (Gd-DTPA) der einzige Komplex, der gegenwärtig auf dem Markt erhältlich ist (H. J. Weinmann et al.: Am. J. Roentgenology, 142, 619 - 624 und 625 - 630 (1984)). Gd-DTPA oder dessen Salz weist eine Stabilitätskonstante von 10¹&sup7; bei einem physiologischen pH-Wert auf und ist trotzdem für einen lebenden Körper nicht ausreichend akzeptabel (C. F. Meares et al.: Can. Res. (Suppl.), 50, 789s - 793s (1990)).
- Als ein Ergebnis der umfassenden Untersuchung ist gefunden worden, daß ein Gd-Komplex von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- 1,4,7-10-α,α',α",α'''-tetrakis(methylessigsäure) (hiernach als "Gd-DOTMA" bezeichnet) oder dessen Salz eine signifikant höhere Komplexstabilitätskonstante als Gd-DTPA oder dessen Salz zeigt. Folglich ist Gd-DOTMA oder dessen Salz stabiler und weniger toxisch als Gd-DTPA oder dessen Salz. Es ist auch gefunden worden, daß Gd-DOTMA oder dessen Salz eine relativ starke Kontrastverstärkung aufweist und vorteilhaft als ein Mittel zur MR-Bilderzeugung verwendet werden kann. Die Erfindung basiert auf den obigen Befunden.
- Demgemäß macht die vorliegende Erfindung ein Mittel verfügbar, das einen Gadoliniumkomplex von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- 1,4,7,10-α,α',α",α"'-tetrakis(methylessigsäure) oder dessen Salz und einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares inertes Verdünnungsmittel zur Verwendung als ein Mittel zur magnetischen Kernresonanz-Bilderzeugung umfaßt.
- Im chemisch stabilen Gd-Komplex wird die Stabilitätskonstante des Komplexes bei einem physiologischen pH-Wert auf einen möglichst kleinen Grad heruntergedrückt, und somit ist das Mittel als ein Mittel zur MR-Bilderzeugung mit einer hohen Sicherheit für einen lebenden Körper nützlich.
- Der Gd-Komplex der Erfindung kann ein Gd-Komplex von DOTMA oder dessen Salz sein. Mit DOTMA zu komplexierendes Gd kann Gd selbst oder eine seiner Verbindung, wie das Chlorid oder Oxid, sein.
- DOTMA kann auf eine herkömmliche Weise synthetisiert werden, zum Beispiel, indem 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mit 2-Halogenpropionsäure gemäß des folgenden Schemas umgesetzt wird (J. F. Desreux et al: Inorg. Chem., 23, 4459 - 4466 (1984)):
- worin X Halogen (z.B. Chlor, Brom) ist.
- In der obigen Reaktion kann die 2-Halogenpropionsäure eine beliebige optisch aktive oder inaktive Form einnehmen. Es ist auch möglich, einen 2-Halogenpropionatester zu verwenden. Wenn ein 2-Halogenpropionatester verwendet wird, muß nach obiger Reaktion jedoch eine Verseifung durchgeführt werden.
- Die Herstellung von Gd-DOTMA kann auch durch ein herkömmliches Verfahren bewerkstelligt werden. Wenn die Gd-Verbindung zum Beispiel in der Form des Hydrochlorids verwendet wird, läuft die Reaktion wie folgt ab:
- Der Gd-Komplex der Erfindung deckt jedes neutrale Salz ab, das ein physiologisch annehmbares organisches oder anorganisches Kation als ein Gegenion umfaßt. Gd-DOTMA hat eine freie Säuregruppe und seine Neutralisation mit einem Gegenion erhöht die Löslichkeit und erniedrigt den osmotischen Druck, wodurch seine Anwendbarkeit für einen lebenden Körper vorteilhaft ist. Beispiele für das Gegenion sind diejenigen, die von Natrium, Kalium, Lithium, Lysin, Arginin, Ornithin, Meglumin und Diethanolamin herstammen.
- Der erfindungsgemäße repräsentative Gd-Komplex hat die folgende Formel:
- worin Ci ein organisches oder anorganisches Kation als ein Gegenion ist.
- Wie aus der obigen Formel klar ist, sind vier asymmetrische Kohlenstoffatome im DOTMA-Molekül vorhanden, und ihre optischen Drehungen können gegebenenfalls ausgewählt werden. Die obige Formel deckt jede sterische Konfiguration ab.
- Der Gd-Komplex der Erfindung kann mit einem beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt werden, um ein Mittel zur MR-Bilderzeugung in einer beliebigen geeigneten Herstellungsform herzustellen. Während die Herstellungsform keiner speziellen Einschränkung unterliegt, liegt das Mittel zur MR-Bilderzeugung vorzugsweise in einer wässrigen Lösung vor, insbesondere in einer physiologisch annehmbaren wässrigen Lösung, um es intravenös injizierbar zu machen.
- Gd-DOTMA oder sein Salz als die essentielle Komponente im Mittel zur MR-Bilderzeugung der Erfindung hat bei einem physiologischen pH-Wert eine Stabilitätskonstante, die signifikant höher als die des Gd-Komplexes von 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-N,N',N",N'''-tetraessigsäure (Ge-DOTA) ist, der bisher als der stabilste Gd-Komplex betrachtet wurde (C. F. Meares et al: Can. Res. (Suppl.) 50, 789s - 793s (1990)). Eine so hohe Stabilitätskonstante garantiert eine hohe in-vivo-Stabilität, und die in-vivo-Toxizität aufgrund des Gd-Ions ist erheblich vermindert. Tatsächlich ist eine kleinste letale Dosis von Gd-DOTMA für die Maus höher als eine letale Dosis 50 (LD&sub5;&sub0;) von Gd-DOTMA.
- Darüber hinaus ergeben Gd-DOTMA oder dessen Salz einen stärkeren abbildenden Effekt in einer Vorrichtung zur Bilderzeugung durch MR bei einer magnetischen Stärke (0,5 bis 2 T), wie sie auf herkömmliche Weise verwendet wird, als Gd-DTPA oder dessen Salz. Folglich ist es vorteilhaft, Gd-DOTMA oder dessen Salz anstelle von Gd-DTPA oder dessen Salz zu verwenden, da das erstere im wesentlichen denselben abbildenden Effekt wie das letztere bei einer geringeren Dosis bewerkstelligt und die Erzeugung von Toxizität sehr unterdrückt wird. Umgekehrt gewährt, solange dieselbe Dosis verwendet wird, Gd-DOTMA oder dessen Salz sehr viel mehr Information, als dies Gd-DTPA oder dessen Salz tut, was zu einer Verstärkung seines klinischen Nutzens führt. Wie aus den Test-Beispielen offensichtlich wird, die hiernach folgen, ist der abbildende Effekt von Gd- DOTMA oder dessen Salz dem überlegen, der durch Gd-DOTMA oder dessen Salz erhalten wird.
- Weiterhin kann, da ¹&sup5;³Gd-DOTMA leicht in Urin ausgeschieden wird (W. C. Eckelman et al: The 8th SMRM, Abstract, 801 (1989)), das Bioverteilungsmuster von Gd-DOTMA oder dessen Salz als identisch mit dem eines Harn-Blutgefäß-Bilderzeugungsmittels betrachtet werden, wie es in der Röntgendiagnose verwendet wird. Dennoch sollte festgestellt werden, daß dieser Abstract nur die Verteilung von ¹&sup5;³Gd-DOTMA in Mäusen offenbart und sich in Bezug auf seine Verwendung als ein Mittel zur MR- Bilderzeugung vollkommen ausschweigt.
- Schließlich ist die in-vivo-Toxizität von Gd-DOTMA oder dessen Salz gering und zeigt trotzdem einen starken bilderzeugenden Effekt. Folglich ist ein Mittel zur MR-Bilderzeugung, das Gd- DOTMA oder dessen Salz umfaßt, ziemlich vorteilhaft.
- Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind ausführlich in den folgenden Bezugsbeispielen, Beispielen und Testbeispielen aufgeführt, durch die die Erfindung auf keine Weise eingeschränkt wird.
- 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetrahydrochlorid (2,639 g; 8,29 mmol) wurde neutralisiert, und unter Eiskühlung neutralisierte (S)-2-Chlorpropionsäure (8,65 g; 79,0 mmol) wurde allmählich dazugegeben, gefolgt vom 18stündigen Rühren in einem Wasserbad von 50 ºC. Zu der resultierenden Mischung wurde (S)-2-Chlorpropionsäure (3,946 g; 36,4 mmol) gegeben, und das Rühren wurde im selben Bad 30 h lang fortgesetzt, wobei der pH-Wert auf 9 bis 10 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, in Wasser gelöst und durch die Zugabe von Salzsäure angesäuert (pH-Wert 2), gefolgt vom Konzentrieren. So erhaltene Rohkristalle wurden aus Ethanol und Wasser (1 : 1) umkristallisiert, wodurch DOTMA in der Form von Hydrochlorid (Ausbeute 2,982 g, 63 %) erhalten wurde.
- ¹H-NMR-Spektrum (D&sub2;O, ppm/TMS): 1,3 (d, 12H), 2,8 (bs, 8H), 3,1 (bs, 8H), 3,6 (q, 4H).
- FAB-Massenspektrum (Anion, m/z): 459 [(M-H)&supmin;].
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub5;N&sub4;O&sub1;&sub2;Cl (%):
- Berechnet: C, 42,2; H, 8,0; N, 9,8; Cl, 6,2. Gefunden: C, 41,6; H, 8,9; N, 9,8; Cl, 7,1.
- DOTMA HCl (1,60 g; 3,2 mmol) wurde in einer angemessenen Wassermenge gelöst, und Gadoliniumchloridhexahydrat (1,43 g; 3,8 mmol) wurde dazu gegeben. Die Mischung wurde in ein Wasserbad von 80 ºC gegeben und auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, gefolgt von einem 3stündigen Rühren. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rest wurde mit einer angemessenen Wassermenge vereinigt, und unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Kationaustauschharz-Chromatographie (Harz: AG50W-X4, Eluierungslösungsmittel : Wasser) gereinigt, wodurch Gd-DOTMA (Ausbeute 2,06 g, 30 %) erhalten wurde.
- FAB-Massenspektrum (Anion, m/z) 614 [(M-H)&supmin;].
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub4;O&sub1;&sub2;Gd (%):
- Berechnet: C, 35,0; H, 6,0; N, 8,2; Gd, 22,9. Gefunden: C, 34,7; H, 6,5; N, 8,1; Gd, 22,8.
- In Beispiel 1 erhaltenes Gd-DOTMA (0,247 g; 0,35 mmol) wurde in Wasser (0,7 ml) gelöst, und Meglumin (0,137 g; 0,70 mmol) wurde dazugegeben, wodurch eine blaßgelbe Lösung des Gd-DOTMA- Dimegluminsalzes (Konzentration 0,5 mol/l; pH-Wert etwa 7) erhalten wurde.
- Gd-Konzentration (ICP-Spetrometrie) (pro 1 ml):
- Berechnet: 39,25 mg. Gefunden: 37,50 mg.
- DOTMA HCl (31,2 mg; 0,06 mmol) wurde in Wasser gelöst (0,5 ml), und wässrige ¹&sup5;³GdCl&sub3;-Lösung (0,2 ml, 2,2 MBq) und eine Lösung aus Gadoliniumchloridhexahydrat (27,3 mg; 0,073 mmol) in Wasser (0,5 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde durch die Zugabe einer 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH- Wert von 6 eingestellt und 3 h lang bei 80 ºC reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde durch Kationenaustauschharz- Chromatographie (Harz: AG50W-X4, Eluierungslösung: Wasser) gereinigt und konzentriert. Der Rest wurde in Ethanol gelöst, und unlösliche Materialien wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch ¹&sup5;³Gd-DOTMA enthaltendes Gd-DOTMA (Ausbeute 13,93 mg, 38 %) erhalten wurde.
- Das so erhaltende ¹&sup5;³Gd-DOTMA enthaltende Gd-DOTMA (6,43 mg; 0,01 mmol) wurde in 0,1 M wässriger Kaliumnitratlösung (2,0 ml) gelöst, und DOTA (4,19 mg; 0,01 mmol) in 0,1 M wässriger Kaliumnitratlösung (1,0 mm) wurde dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde durch die Zugabe einer angemessenen Menge an 1 N Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und einer 910stündigen Inkubation bei 80 ºC unterworfen. Das Verhältnis aus Gd-DOTMA und Gd-DOTA in der Reaktionsmischung wurde auf der Grundlage der Radioaktivitäts-Konzentration durch Dünnschichtchromatographie (Dünnschicht: Kieselgel 60; Entwicklungs-Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol/wässriges Ammoniak = 2/2/1) gemessen.
- Die Mengen an Gd-DOTMA und Gd-DOTA in der Mischung waren 98,8 % bzw. 1,2 %, woraus die Stabilitätskonstante von Gd- DOTMA berechnet wurde und in untenstehender Tabelle 1 dargestellt ist: Tabelle 1 Komplex Stabilitätskonstante (ph-Wert 7) *) C.F. Meares et al: Can. Res. (Suppl.), 50, 789s - 793s (1990)
- Weiblichen Mäusen vom ICR-Stamm, von denen jede 30,8 ± 1,4 g wog (8 Wochen alt; 5 Tiere/Gruppe), wurde intravenös in Beispiel 2 erhaltenes 6 mmol/kg Gd-DOTMA-Dimegluminsalz (0,5 M) injiziert. Innerhalb der 14 d nach der Injektion wurde auf Tod beobachtet, um die kleinste letale Dosis (MLD) zu bestimmen. Zum Vergleich wurde der MLD-Wert auch für Gd-DTPA-Dimegluminsalz, das auf dieselbe Weise wie oben zusammen mit Gd-DTPA Mäusen injiziert wurde, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Komplexsalz Gd-DOTMA-Dimegluminsalz Gd-DTPA-Dimegluminsalz
- In Beispiel 1 erhaltenes Gd-DOTMA wurde in deionisiertem Wasser gelöst und die Protonen-Relaxationszeit (T&sub1; und T&sub2;, in ms) bei 39 ºC wurde für diese Komplexlösung bei verschiedenen Konzentrationen an einem NMR-Spektrometer bei 6,36 T (JEOL LTD.) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Konzentration (mM)
- Aus den obigen Ergebnissen ist zu verstehen, daß Gd-DOTMA bei einer Konzentration von 4,7 mM die Relaxationszeit T&sub1; von Wasser um etwa 58mal und die Relaxationszeit T&sub2; um etwa 24mal verkürzte.
- Auf der Grundlage der Ergebnisse in Tabelle 3 wurden die Relaxationsgrade (R&sub1; und R&sub2;, (mM S)&supmin;¹) von T&sub1; und T&sub2; berechnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Verbindung
- Wie aus dem obigen zu verstehen ist, zeigt Gd-DOTMA einen guten in-vitro-Relaxationseffekt, der fast gleich dem von Gd- DTPA ist, der auf dieselbe Weise gemessen wird. Somit ist Gd- DOTMA als Mittel zur Bilderzeugung effektiv.
- Als Phantomsystem wurde eine zylindrische, mit Wasser gefüllte Kunststoffflasche verwendet, in der ein MR-Rohr befestigt wurde. Eine wässrige Lösung von Gd-DOTMA-Dimegluminsalz mit einer Konzentration von 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,5 oder 5,0 mM wurde in das MR-Rohr gefüllt und versiegelt, und die Bilderzeugung wurde durch eine Spin-Echo-Technik mit einer Wiederholungszeit (TR) von 600, 1000, 1500, 2000 oder 2400 ms und einer Echozeit (TE) von 30 oder 100 ms durchgeführt. Aus der Signalintensität wurde der Schein-Relaxationsgrad berechnet. Auf dieselbe Weise wurde die Bilderzeugung unter Verwendung des Gd-DTPA-Dimegluminsalzes durchgeführt.
- Für die Bilderzeugung wurde CSI Omega (General Electric) verwendet, und es wurden die folgenden Bedingungen angewandt: Magnetfeld-Intensität 2T; bilderzeugende Spule mit 6 cm ∅ vom Vogelkäfig-Spulentyp; Spin-Echo-Technik mit einer Scheibendikke von 4 mm und einer Auflösungsleistung von 256 x 128.
- Der Schein-Relaxationsgrad (R&sub1;' oder R&sub2;' ((mM S)&supmin;¹), berechnet aus der Signalintensität, ist in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 Verbindung
- Gd-DOTMA zeigt eine gute Relaxation, die etwa 1,8mal derjenigen von Gd-DTPA beträgt. Somit erzeugt Gd-DOTMA unerwartet einen stärkeren bilderzeugenden Effekt als GD-DTPA.
- Weibliche Ratten vom SD-Stamm, von denen jede 197 g oder 202 g wog (11 Wochen alt), wurden mit Thiopental anästhesiert, und eine wässrige Lösung (0,5 M) von Gd-DOTMA-Dimegluminsalz wurde mit einer Dosis von 0,1 mmol/kg in eine Schwanzvene injiziert. Etwa 5 Minuten danach wurden die Tiere getötet und die Relaxationszeit (T&sub1; und T&sub2;, ms) wurde im Blut, Herz, den Nieren und der Leber bei Raumtemperatur unter Verwendung des NMR mit 6,35 T (JEOL LTD.) gemessen.
- Als Kontrolle wurden weibliche Ratten vom SD-Stamm, von denen jede 200 g wog (11 Wochen alt), mit Thiopental anästhesiert, getötet und der Messung der Relaxationszeit auf dieselbe Weise wie oben unterworfen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 6 und 7 angegeben. Tabelle 6 Organ Kontrollratte T&sub1; (ms) Behandelte Ratte T&sub1; (ms) Blut Herz Nieren Leber Tabelle 7 Organ Kontrollratte T&sub2; (ms) Behandelte Ratte T&sub2; (ms) Blut Herz Nieren Leber
- Verglichen mit der Relaxationszeit in den Kontrolltieren konnte die Relaxationszeit in den behandelten Tieren wirksam verkürzt werden, zum Beispiel um etwa 2,5mal im Blut und etwa 4mal in der Leber.
- Mit Thiopental anästhesierte weibliche Ratten des SD-Stamms, von denen jede 198 g wog (9 Wochen alt), wurden im Magnetfeld einer MRI-Vorrichtung befestigt und es wurde ihnen eine wässrige Lösung des Gd-DOTMA-Dimegluminsalzes (0,5 M) mit einer Dosis von 0,2 mmol/kg durch eine Kanüle injiziert, die an der Femoralvene befestigt war. Nach etwa 0,5 min wurden die Tiere durch die Verabreichung einer wässrigen Lösung von Pentobarbital durch die Kanüle getötet, und es wurde eine MR-Messung (Teilansicht) des Brustbereiches einschließlich des Herzens durchgeführt.
- Als Kontrolle wurden weibliche Ratten des SD-Stamms, von denen jede 186 g wog (9 Wochen alt), durch die Verabreichung einer wässrigen Lösung von Pentobarbital getötet und der MR-Messung unterworfen.
- Die Bilderzeugung wurde unter Verwendung eines CSI-Omega (General Electric) unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Magnetfeld-Intensität 2 T; bilderzeugende Spule mit 6 cm ∅ vom Vogelkäfig-Spulentyp; Spin-Echo-Technik mit einer Scheibendicke von 4 mm und einer Auflösungsleistung von 256 x 256; T&sub1; gewichtet (TR/TE, 600/30 ms).
- Fig. 1 in den Begleitzeichnungen ist ein MR-Bild, das eine Teilansicht des Brustbereiches einschließlich des Herzens in einer normalen Ratte zeigt.
- Fig. 2 ist ein MR-Bild, das eine Teilansicht des Brustbereiches einschließlich des Herzens in einer Ratte zeigt, der Gd- DOTMA-Dimegluminsalz gegeben wurde.
- Das Gd-DOTMA-Dimegluminsalz verstärkte die Signalintensität sowohl im Herzbereich und den Lungen als auch in ihren damit verbundenen Blutgefäßen wesentlich und ergab einen klaren Kontrast zu den Herzmuskeln. Somit wurde das Gd-DOTMA-Dimegluminsalz schnell im Blutkreislauf-System verteilt werden und ein stark verstärktes Signal in diesen Bereichen ergeben.
- Mit Thiopental anästhesierte weibliche Ratten des SD-Stamms, von denen jede 184 g wog (9 Wochen alt), wurden im Magnetfeld einer MRI-Vorrichtung auf dem Bauch liegend befestigt und es wurde ihnen eine wässrige Lösung des Gd-DOTMA-Dimegluminsalzes (0,5 M) mit einer Dosis von 0,5 mmol/kg durch eine Kanüle injiziert, die an der Femoralvene befestigt war. Nach 30 min wurde eine MR-Messung (Längsansicht) des Bauchbereiches einschließlich der Nieren durchgeführt.
- Als Kontrolle wurden die Tiere einer Bilderzeugung desselben Teils vor Verabreichung des Gd-DOTMA-Dimegluminsalzes unterworfen.
- Die Bilderzeugung wurde unter denselben Bedingungen wie in Testbeispiel 6 durchgeführt.
- Fig. 3 ist ein MR-Bild, das eine Teilansicht des Bauchbereiches einschließlich der Nieren vor der Verabreichung zeigt. Die Nieren wurden schwach abgebildet, da der Bereich mit einer niedrigen Intensität durch ein Fettgewebe mit einer hohen Signalintensität umgeben ist.
- Fig. 4 ist ein MR-Bild, das eine Teilansicht des Bauchbereiches einschließlich der Nieren 30 min nach Verabreichung des Gd-DOTMA-Dimegluminsalzes zeigt.
- Das Gd-DOTMA-Dimegluminsalz wird durch das Blutkreislauf- System und die Nieren umgehend in den Urin ausgeschieden. Die Signalintensität der Nieren wird durch die Verabreichung des Gd-DOTMA-Dimegluminsalzes erhöht und fast gleich zu derjenigen im umgebenden Fettgewebe. In diesem Fall ist die Signalintensität im Nierenbereich (d.h. um den Enpelvis renalis an der linken Niere) nach der Verabreichung im Vergleich zu dem vor der Verabreichung um das zweifache erhöht. Die Mikrostruktur der Niere ist sehr gut abgebildet.
- Mit Thiopental anästhesierte weibliche Ratten des SD-Stamms, von denen jede 195 g wog (13 Wochen alt), wurden im Magnetfeld einer MRI-Vorrichtung auf dem Bauch liegend befestigt und es wurde ihnen eine wässrige Lösung des Gd-DOTMA-Dimegluminsalzes (0,5 M) mit einer Dosis von 0,1 mmol/kg durch eine Kanüle injiziert, die an der Femoralvene befestigt war, und 125 min nach der Zugabe wurde eine MR-Messung (Längsansicht) des Bauchbereiches einschließlich der Blase gewonnen. Als Kontrolle wurden die Tiere der Bilderzeugung desselben Bereiches vor der Verabreichung unterworfen.
- Die Bilderzeugung wurde unter denselben Bedingungen wie in Testbeispiel 6 durchgeführt.
- Fig. 5 ist ein MR-Bild, das eine Teilansicht des Bauchbereiches einschließlich der Blase vor der Verabreichung zeigt.
- Fig. 6 ist ein MR-Bild, das eine Teilansicht des Bauchbereiches einschließlich der Blase 125 min nach der Verabreichung des Gd-DOTMA-Dimegluminsalzes zeigt. Die Eliminierung des Komplexes durch renale Ausscheidung in die Blase ist klar dargestellt.
Claims (4)
1. Mittel, umfassend einen Gadoliniumkomplex von 1,4,7,10-
Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-α,α',α",α"'-tetrakis(methylessigsäure) oder deren Salz und einen
pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger oder ein
pharmazeutisch annehmbares inertes Verdünnungsmittel zur
Verwendung als ein Mittel zur magnetischen
Kernresonanz-Bilderzeugung.
2. Mittel nach Anspruch 1, das in einer aus Natrium, Kalium,
Lithium, Lysin, Arginin, Ornithin, Meglumin oder
Diethanolamin stammenden Salzform vorliegt.
3. Mittel nach Anspruch 1, das in einer physiologisch
annehmbaren wässrigen Lösung gelöst ist.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der
Komplex in einer Konzentration von 1 x 10&supmin;&sup5; bis 1 x 10 mol/l
enthalten ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2278661A JPH04154729A (ja) | 1990-10-16 | 1990-10-16 | 磁気共鳴造影剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69116637D1 DE69116637D1 (de) | 1996-03-07 |
| DE69116637T2 true DE69116637T2 (de) | 1996-05-30 |
Family
ID=17600396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69116637T Expired - Fee Related DE69116637T2 (de) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Mittel zur magnetischen Resonanzabbildung |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811077A (de) |
| EP (1) | EP0481420B1 (de) |
| JP (1) | JPH04154729A (de) |
| KR (1) | KR0165682B1 (de) |
| AT (1) | ATE133339T1 (de) |
| AU (1) | AU647188B2 (de) |
| CA (1) | CA2053478C (de) |
| DE (1) | DE69116637T2 (de) |
| DK (1) | DK0481420T3 (de) |
| ES (1) | ES2085396T3 (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2901787B2 (ja) * | 1991-07-15 | 1999-06-07 | 日本メジフィジックス株式会社 | 核磁気共鳴造影剤 |
| JP2894879B2 (ja) * | 1991-10-04 | 1999-05-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 診断用造影剤 |
| JPH0797340A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤組成物 |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| IT1297035B1 (it) * | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| DE10135355C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
| DE10334353A1 (de) * | 2003-07-25 | 2005-02-17 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Verfahren zur Herstellung eines Kontaktes und elektronisches Bauelement, umfassend derartige Kontakte |
| WO2006051142A1 (es) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Universidad Nacional De Educación A Distancia (U.N.E.D.) | Ácidos 1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacéticos. aplicación de sus complejos de gadolinio (iii) en el diagnóstico clínico |
| ES2253114B1 (es) * | 2004-11-08 | 2007-07-01 | Universidad Nacional De Educacion A Distancia | Ligandos heterociclicos y sus complejos de gadolinio (iii) con aplicaciones biomedicas. |
| US9316645B2 (en) | 2011-10-07 | 2016-04-19 | Brown University | Methods, compositions and kits for imaging cells and tissues using nanoparticles and spatial frequency heterodyne imaging |
| US11370804B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-06-28 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process |
| FR3091873B1 (fr) | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
| US11426470B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-08-30 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| CA1317937C (en) * | 1984-10-18 | 1993-05-18 | A. Dean Sherry | Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
| DE68925904T2 (de) * | 1988-05-25 | 1996-10-31 | The United States Of America, Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce, Springfield, Va. | Makrocyclische chelate und verwendungsverfahren |
-
1990
- 1990-10-16 JP JP2278661A patent/JPH04154729A/ja active Pending
-
1991
- 1991-10-15 EP EP91117558A patent/EP0481420B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 DK DK91117558.6T patent/DK0481420T3/da active
- 1991-10-15 DE DE69116637T patent/DE69116637T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-15 CA CA002053478A patent/CA2053478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-15 ES ES91117558T patent/ES2085396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 AT AT91117558T patent/ATE133339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 KR KR1019910018183A patent/KR0165682B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 AU AU85912/91A patent/AU647188B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-12-18 US US08/768,613 patent/US5811077A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0481420A1 (de) | 1992-04-22 |
| CA2053478C (en) | 2002-04-30 |
| JPH04154729A (ja) | 1992-05-27 |
| CA2053478A1 (en) | 1992-04-17 |
| ES2085396T3 (es) | 1996-06-01 |
| AU647188B2 (en) | 1994-03-17 |
| DK0481420T3 (da) | 1996-02-12 |
| US5811077A (en) | 1998-09-22 |
| KR0165682B1 (en) | 1999-03-20 |
| KR920008056A (ko) | 1992-05-27 |
| EP0481420B1 (de) | 1996-01-24 |
| AU8591291A (en) | 1992-04-30 |
| DE69116637D1 (de) | 1996-03-07 |
| ATE133339T1 (de) | 1996-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0071564B1 (de) | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Verwendung bei der NMR-Diagnostik | |
| DE3751829T2 (de) | Anwendung von Chelat-Komplexen | |
| DE3650572T3 (de) | Kontrastmittel zur darstellung des leber-gallensystems mittels nmr-kontrastmittel | |
| DE68927173T2 (de) | Kernresonanzabbildende mittel | |
| DE69434260T2 (de) | Hepatobillianische magnetische Resonanz-Kontrastmittel | |
| DE69212630T2 (de) | Bilderzeugungsmittel für Diagnose | |
| DE69116637T2 (de) | Mittel zur magnetischen Resonanzabbildung | |
| DE3853415T2 (de) | Makrocyclische Chelatisierungsmittel und daraus hergestellte Chelate. | |
| EP0270483A2 (de) | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika | |
| DE69117084T2 (de) | Chelatbildende Verbindungen und ihre Verwendung | |
| EP0993306A1 (de) | Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik | |
| DE4344460A1 (de) | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel | |
| DE69009758T2 (de) | Mittel für magnetische resonanzbilderzeugung. | |
| DE69028001T2 (de) | Qualitätssteigerung von mr-bildern von knochen und ähnlichem gewebe mittels paramagnetischer kationenkomplexe und polyphosphonatliganden | |
| DE19808079A1 (de) | Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3633243A1 (de) | Phosphonat-komplexe | |
| DE69732370T2 (de) | Spinresonanz kontrastmittel für das blut | |
| EP4045095B1 (de) | Eisen(iii)-komplexe mit neuen kontrastmitteleigenschaften für die magnetresonanztomographie | |
| CH679742A5 (de) | ||
| DE3151686C2 (de) | ||
| WO2020001950A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines fe-tcdta-kontrastmittels und nach dem verfahren erhältliches produkt | |
| DE19835082A1 (de) | Paramagnetische 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging | |
| DE2920174A1 (de) | Technetium-99m-markierte acetanilidoiminodiacetate zur leberfunktionsdiagnostik | |
| DE69028923T2 (de) | Einen binuklearen komplex enthaltende diagnostikzusammensetzungen, verfahren zu deren herstellung und verwendung in magnetischer kernresonanzbilderzeugung | |
| DE2145282B2 (de) | 1 -(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diagnostischer Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |