ES2246234T3 - Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos. - Google Patents
Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos.Info
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Abstract
Un compuesto de **Fórmula** en el cual la línea de puntos representa un enlace doble o sencillo; los anillos P y Q son, de forma independiente, saturados o parcialmente insaturados; R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades de glicósico por residuo, o R es un motivo ortoéster glicosídico, en el cual el anillo representado por la línea de puntos indicado en "C" es un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo; R8 es hidrógeno; alquilo C1-4; aralquilo C7-10; fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; o es naftilo; R9 es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades glicosídicas; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2- 4, alcanoílo C1-4 o R1 y R, juntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo carbonilo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es hidrógeno o hidroxilo; R4, cuando se halla presente, es hidrógenoo un átomo de halógeno; R5, cuando se halla presente, es hidrógeno o alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R14 es hidrógeno o alquilo C1-4; A es oxígeno, =CH, >C=CHOH, o es el grupo >CHR13, en el cual R13 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, o A y B conjuntamente forman un anillo pirazol o isoxazol opcionalmente sustituído.
Description
Glicósidos de andrógenos y actividad androgénica
de los mismos.
La presente invención trata sobre derivados de
andrógenos y sus usos terapéuticos.
La testosterona, un esteroide androgénico
anabólico C19 con un grupo hidroxilo en la posición 17, es la
principal hormona sexual masculina. Se sintetiza a partir del
colesterol y se secreta por las células de Leydig en los testículos,
o bien se forma en la corteza adrenal [Ganong, Capítulo 23 en
Review of Medical Physiology, (1979), pp.
336-339]. La testosterona se encuentra en el tejido
objetivo andrógeno-dependiente, como los testículos,
riñones, piel, hígado y próstata, donde se convierte en
5\alpha-dihidrotestosterona (DHT) por la
5\alpha-reductasa. La DHT es necesaria para la
diferenciación sexual masculina. La testosterona también se
encuentra en el cerebro, donde se convierte en estradiol por la
aromatasa. Esta conversión permite la mediación de efectos
androgénicos que incluyen la regulación de la segregación de la
gonadotropina, la función sexual y la síntesis de proteinas
[Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos: Physiology,
Pharmacology, and Therapeutic Use," en
Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y
col., (1995), pp. 2351-2361].
La testosterona también se encuentra en el
músculo esquelético. Sin embargo, la testosterona no se convierte
en DHT en el tejido del músculo esquelético, debido a la baja
actividad de la 5\alpha-reductasa (Handelsman,
supra). Según Catlin, los esteroides androgénicos
anabólicos, como la testosterona, incrementan el grosor y el área
de la sección transversal de las fibras musculares mediante el
incremento del número de miofilamentos y miofibras [Catlin,
"Anabolic steroids" en Endocrinology - Volume 3, Ed's
DeGroot y col. (1995). pp. 2362-2376]. En hombres
hipogonadales, ello resulta en un incremento de la masa corporal
magra y del peso corporal, y en una disminución de la grasa
corporal [Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos:
Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," en
Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y
col. (1995), pp. 2351-2361; Catlin. "Anabolic
steroids," en Endocrinology-Volume 3, Ed's
DeGroot y col. (1995), pp. 2362-2376].
La testosterona y los andrógenos sintéticos
relacionados se utilizan a menudo como terapia de sustitución de
andrógenos para obtener efectos androgéncios farmacológicos para el
tratamiento de condiciones como el hipogonadismo. El hipogonadismo
puede estar causado por una deficiencia de testosterona, que
resulta en manifiestaciones de deficiencia androgénica, como
genitales ambiguos, disfunción sexual, osteoporosis, ovulación,
pubertad retrasada, microfalo, anemia, diagnosis bioquímica
incidental o fatigabilidad excesiva [Handelsman, "Testosterone and
Other Androgells: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic
Use," en Endocrinology-Volume 3, Ed's
DeGroot y col. (1995), pp. 2351-2361]. La
terapia de sustitución de andrógenos se ha utilizado también para
el tratamiento de enfermedades musculares. Sin embargo, tales
tratamientos generalmente involucran la administración por vía oral
de andrógenos 17\alpha-alquilados activos, que son
hepatotóxicos [Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos:
Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," en
Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y
col. (1995), pp. 2351-2361].
En el tratamiento del hipogonadismo, la terapia
de sustitución de andrógenos consiste a menudo en la administración
de compuestos de testosterona a un individuo para mantener los
niveles de testosterona durante un período prolongado de tiempo. La
testosterona no es efectiva cuando se administra por vía oral,
debido a una baja absorción intestinal y un rápido metabolismo
hepático [Daggett y col., Hormone Res.
9:121-129 (1978)]. Así pues, los efectos de la
testosterona deben obtenerse mediante métodos alternativos,
incluyendo la administración sublingual de metil testosterona, la
inyección de testosterona o de ésteres de testosterona, la
implantación de testosterona, la administración por vía oral de
derivados de testosterona, por ejemplo fluoximesterona, o la
aplicación de testosterona por métodos transdérmicos
[Bals-Pratsch y col., Acta
Endocrinologica (Copenh), 118:7-13 (1988)]. El
último método requiere grandes parches que pueden provocar
irritación o incomodidad cuando se aplican en el escroto. Además,
la aplicación de parches puede representar un inconveniente y sólo
es efectiva cuando se siguen instrucciones detalladas.
Los derivados de testosterona orales incluyen
ésteres 17\beta, 7\alpha-metilo,
17\alpha-alquil o metilo,
19-normetil y D-homoandrógenos
[Handelsman, "Testosterone and Other Andrógenos: Physiology,
Pharmacology, and Therapeutic Use," en
Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot y
col. (1995), pp. 2351-2361]. Otros derivados de
testosterona conocidos incluyen la testosterona sustituída en la
posición C1 con metilo, por ejemplo, metenolona y mesterolona. Sin
embargo, estos compuestos presentan una potencia oral reducida.
También se conocen compuestos con sustituciones y adiciones en el
anillo A, como por ejemplo oxandrolona y estanozolol (Catlin,
supra).
La testosterona también se ha utilizado en
combinación con un progestógeno para conseguir la contracepción
masculina reversible [Wu y col., Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism 84(1):
112-122 (January 1999)].
U.S. Pat. No. 5,612,317 revela métodos para el
tratamiento y la prevención de la osteoporosis y el alivio de los
síntomas de la menopausia mediante la administración de un
glicósido de estrógeno o un glicósido ortoéster de estrógeno. Los
compuestos tienen la fórmula (I):
en el cual R_{1} y R_{2} son de
forma independiente hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades
de glicósico por residuo, o R_{1} o R_{2} es un motivo ortoéster
glicosídico de Fórmula
(II):
en el cual A representa un anillo
glicofuranosilo o
glicopiranosilo;
R_{3} es hidrógeno; alquilo inferior
C_{1-4}; aralquilo C_{7-10};
fenilo o fenilo sustituído con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo
inferior C_{1-4} o alcoxi inferior
C_{1-4}; o naftilo; y
R_{4} es hidrógeno o un residuo glicosídico de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20
unidades de glicósico por residuo;
con la condición adicional de que al menos uno de
entre R_{1} y R_{2} sea bien un residuo glicosídico o una mitad
ortoéster glicosídico.
Hirotani y Furuya revelan la biotransformación
mediante un cultivo de células de tabaco del esteroide testosterona
C-19 en diversos glucósicos esteroides, uno de los
cuales es testosterona-17-glucósido
[Hirotani and Furuya, Phytochemistry 13:
2135-2142 (1974)].
Kocovsky y col. revelan la síntesis de
diveresos glucósidos esteroides incluyendo
testosterona-17-glucósido y
tetraacetato de
testosterona-17-glucósido [Kocovsky
y col., Coll. Czech. Chem. Commun.
38:3273-3278 (1978)].
Becker y Galili revelan la síntesis de
testosterona-17-glucósido [Becker
and Galili, Tetrahedron Lett. 33:4775-4778
(1992)].
Vojtíková y col. revelan un estudio sobre
la actividad biológica de la
testosterona-17-glucósido en ratones
[Vojtíková y col., Int. J. Immunopharmac. 4:
469-474 (1982)]. Este glucósido mostró una actividad
muy baja in vivo, y ciertamente una actividad menor que la
testosterona administrada a través de la misma ruta.
Mellor y col. revelan un estudio sobre la
actividad del esteroide
\beta-D-glucosidasa en tejidos de
conejo [Mellor y col. J. Biol. Chem. 246,
2377-80(1971)]. Se revela la síntesis de
cierto número de glucósidos esteroides, incluyendo el
estradiol-17-glucósido.
En dos estudios separados de Cunningham y
col., se investigan los factores que afectan la especificidad
de la unión de los esteroides a los receptores de andrógenos
[Cunningham y col., Steroides 33,
261-76 (1979) y Steroids 41,
617-26(1983)]. Se revelan diversos derivados
de andrógeno, incluyendo 17-glucorónidos.
GB 1,175,219 trata sobre derivados de esteroides
3-sustituídos que poseen actividad similar a la
digitálica. También se revela una ruta de síntesis del
17\beta-glucósido de la dihidrotestosterona.
Schneider y col., revelan la síntesis de
cierto número de esteroides
17-\beta-D-glucopiranósidos,
incluyendo el
17-\beta-D-glucopiranósido
del androstendiol [Schneider y col. Carbohyd. Res 17,
199-207 (1971)]
Recientemente se ha descubierto que, de forma
sorprendente, los glicósidos de andrógenos ingeridos por vía oral
son menos susceptibles a la degradación hepática que los
correspondientes andrógenos no glicosilados, y sólo se
desglicosilan de forma sustancial después del primer paso a través
del hígado, resultando de esta forma en niveles circulatorios más
altos del andrógeno. También parece que estos compuestos son más
susceptibles a la absorción gástrica.
Así pues, en un primer aspecto, la presente
invención trata sobre un compuesto de Fórmula (III):
en el cual la línea de puntos
representa un enlace doble o
sencillo;
los anillos P y Q son, de forma independiente,
saturados o parcialmente insaturados;
R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades
de glicósico por residuo, o bien R es una mitad ortoéster
glicosídico de Fórmula (IV):
en el cual el anillo representado
por la línea de puntos indicado en "C" es un anillo
glicofuranosilo o
glicopiranosilo;
R_{8} es hidrógeno; alquilo
C_{1-4}; aralquilo C_{7-10};
fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; o es
naftilo;
R_{9} es hidrógeno o un residuo glicosídico de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20
unidades glicosídicas;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, alcanoílo
C_{1-4} o R_{1} y R, juntamente con los átomos a
los cuales están unidos, forman un grupo carbonilo;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{3} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{4}, cuando se halla presente, es hidrógeno o
un átomo de halógeno;
R_{5}, cuando se halla presente, es hidrógeno o
alquilo C_{1-4};
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
A es oxígeno, =CH, >C=CHOH, o es el grupo
>CHR_{13}, en el cual R_{13} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, o A y B conjuntamente forman un anillo
pirazol o isoxazol opcionalmente sustituído;
B es un grupo carbonilo, =CH,
>CH_{2}>CHOR_{7} o =C(OR_{7})-, en el cual
R_{7} es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1-20 unidades
glicosídicas, o R_{7} es una mitad ortoéster glicosídico de
Fórmula (V):
en el cual el anillo representado
por la línea de puntos indicado en "D" representa un anillo
glicofuranosilo o
glicopiranosilo;
R_{10} es hidrógeno; alquilo
C_{1-4}; aralquilo C_{7-10};
fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; o bien
es naftilo; y
R_{11} es hidrógeno o un residuo glicosídico de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20
unidades glicosídicas; y
sus ésteres.
mientras que el compuesto no sea un glucósido no
sustituído de testosterona,
5\alpha-androstan-3\beta-17\beta-diol
o epiandrosterona, y que, cuando R es hidrógeno, entonces B es
>CHOR_{7} o =C(OR_{7}), y R_{7} es un residuo
glicosídico o un motivo glicósido ortoéster,
y mientras que el compuesto no sea:
glucósido de testosterona,
17\beta-estradiol-17-glucósido,
17\beta-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5\alpha-androstan-3-ona,
un glucósido no sustituído de
epiandrosterona,
un glucósido no sustituído de
5\alpha-androstan-3\beta-17\beta-diol,
un glucopiranosido de androstendiol o uno de sus
ésters.
Se apreciará que los anillos P y Q nunca están
totalmente insaturados, y se prefiere que la estructura
tetracíclica central corresponda a la de un andrógeno conocido.
Cuando se especifican sustituyentes, éstos estarán, generalmente y
de forma preferible, de acuerdo con tal consideración. En los
compuestos de Fórmula (III), cuando A y B conjuntamente forman un
anillo, se prefiere entonces que el anillo sea un anillo de
[2,3-d]isoxazol o un
[3,2-c]pirazol. Cuando se encuentre presente,
se prefiere que C y D representen anillos de glicopiranosilo.
En un ejemplo de realización preferido R_{13}
no es hidrógeno.
Cuando el compuesto es un éster, se prefiere
entonces que sea un glicósido ortoéster, preferiblemente uno en el
cual al menos un residuo glicosídico está acilado. La acilación se
lleva a cabo preferiblemente mediante un grupo R_{12}-(C=O)-, en
el cual R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
arilo C_{6-10} sustituído o no sustituído o es un
aralquilo C_{7-16}. Se prefiere particularmente
que R_{12} sea un grupo metilo.
La presente invención proporciona además un
glicósido andrógeno para su uso terapéutico, y puede ser cualquier
compuesto de los definidos anteriormente, incluyendo glucósido de
testosterona. La terapia es preferiblemente cualquiera de las que
se describen aquí.
Se prefiere en particular los compuestos
17-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosil)-3-androsterona,
5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosil)-17-ona
y
testosterona-17-\beta-1'-\beta'-D-glucopiranosa.
Se apreciará que los compuestos de la invención
son precursores del andrógeno libre.
La presente invención también trata sobre un
método para el tratamiento de la deficiencia de andrógenos en
animales que lo necesiten, un método para el tratamiento del
hipogonadismo y de condiciones relacionadas como osteoporosis,
disfunción sexual y pérdida de peso en un animal que lo necesite, un
método para aumentar la masa muscular de un animal que lo necesite,
un método para el tratamiento de una enfermedad debilitante en un
animal que lo necesite y sobre un método para la inhibición de la
concepción en un animal macho que lo necesite, comprendiendo la
administración al animal de una cantidad efectiva de un compuesto
de la invención.
Uno de los potenciales efectos secundarios de la
administración por vía oral de la testosterona consiste en los
efectos biológicos en su primer paso por el hígado. Los compuestos
de la presente invención reducen el potencial de tales efectos. La
testosterona-17\beta-glicósido se
absorbe a través del intestino y penetra en la circulación portal.
A continuación, entra en la circulación sistémica en forma de
glicósidos de testosterona no metabolizados. Las
\beta-glicosidasas del organismo eliminan el
\beta-glicósido para liberar la testosterona
libre, resultando así el efecto biológico sobre el tejido diana.
El sistema de numeración de los anillos
esteroides se realiza de acuerdo con las reglas de la IUPAC.
Además, la valencia de cualquiera de los átomos de carbono en el
compuesto de Fórmula III será siempre de 4.
La invención proporciona también composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y
un vehículo farmacéutico aceptable para su utilización con este
compuesto.
Se apreciará que el término "andrógeno" es
suficientemente conocido y reconocido en el campo de la técnica, y
en general hace referencia a cualquier compuesto que tienen un
efecto similar a la testosterona en los organismos de los
mamíferos, en particular en humanos. En particular, se puede
considerar que un compuesto es un andrógeno si se puede utilizar en
terapia de reemplazamiento, por ejemplo desórdenes hipogonadales en
machos y otras situaciones en las cuales se utiliza
testosterona.
Los andrógenos preferidos, que pueden estar
glicosilados, incluyen; boldenona, clostebol, drostanolona,
epitiostanol, formebolona, mepitiostano, mesterolona, metenolona,
nandrolona, oxabolona, prasterona, quinbolona, estanolona,
testosterona, y trenbolona. La presente invención también prevé la
utilización de compuestos como el danazol, etiloestrenol,
fluoximesterona, furazabol, metandienona, metiltestosterona,
noretandrolona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol. Estos
últimos compuestos son compuestos
17[\alpha]-alquilados, y, de forma
ocasional, pueden estar asociados con hepatotoxicidad, pero se
apreciará que cualquier compuesto que se pueda utilizar como
andrógeno y que esté aprobado para su administración terapéutica
puede utilizarse en la presente invención.
La glicosilación de los compuestos de la presente
invención puede realizarse en cualquier posición apropiada para
ello, pero se realiza preferentemente en la posición 3- o bien en
la posición 17-. La estructura general del esqueleto de los
compuestos de la presente invención es como se muestra a
continuación:
Se preciará que esta estructura está basada en el
colesterol, y cualquier referencia a la numeración del anillo que
se haga aquí se hace en referencia a la estructura mostrada
anteriormente.
En general, se puede utilizar cualquier método de
glicosilación, mientras que no sea sustancialmente tóxico para el
paciente. Se conocen numerosos motivos glicosídicos apropiados, y
los motivos glicosídicos preferidos incluyen sus glucósidos y
ortoésteres, algunos ejemplos de los cuales se proporcionan a
continuación.
De forma más general, los métodos y los
compuestos de la invención incluyen los glicósidos y glicósidos
ortoéster de los esteroides con actividad androgénica como los que
se revelan en las siguientes patentes estadounidenses: 3,862,193;
3,917,831; 3,944,576; 3,966,713: 3,983,144; 4,220,599; 4,292,251;
4,329,296; 5,486,511; 5,545,634; 5,629,303; 5,753,639; 5,795,883;
5,855,905; y 5,872,114.
La invención trata en concreto del descubrimiento
que los compuestos de la invención pueden utilizarse para el
tratamiento o la prevención de diversas condiciones, que se
describen aquí.
En los ejemplos de realización preferidos,
R_{1} es hidrógeno, metilo, etilo, etinilo, o R_{1} y R,
juntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un
grupo carbonilo; R_{2} es metilo; R_{3} es hidrógeno o
hidroxilo; R_{4} es hidrógeno o flúor; R_{5} es nada, hidrógeno
o metilo; R_{6} es hidrógeno o metilo; A es oxígeno, =CH, C=CHOH o
CH_{2}; B es carbonilo, CH_{2}, =CH, o CHOH; R_{14} es
hidrógeno o metilo; o A y B conjuntamente forman un
[2,3-d]isoxazol o un
[3,2-c]pirazol; los dobles enlaces, cuando se
hallen presentes, pueden encontrarse en las posiciones 1,2; 4,5;
5,6; 9,10; 11,12; o en las posiciones 5,10 del anillo esteroide; y
C y D representan anillos glicopiranosilo.
En otros ejemplos de realización preferidos,
R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y
R_{5} son metilo, A es metinilo y B es un carbonilo; R_{1},
R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son
metilo, A es metinilo y B es CHOH; R_{1}, R_{2} y R_{5} son
metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es metinilo y B
es un carbonilo; R_{1} es etilo, R_{2} es metilo, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y A y B son metinilo;
R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3} es un grupo
hidroxilo, R_{4} es flúor, R_{6} es hidrógeno, A es metinilo y B
es un carbonilo; R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3},
R_{4} y R_{6} son hidrógeno y A y B forman un anillo de
pirazol; R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
hidrógeno, R_{2} es metilo, A es metinilo y B es un carbonilo;
R_{1}, R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6}
son hidrógeno, A es metinilo y B es CHOH; R_{1} y R_{2} son
metilo, R_{3} y R_{6} son hidrógeno, R_{5} y R_{4} son
nada, A es metinilo, B es un grupo carbonilo y hay un doble enlace
entre las posiciones 9 y 10 del anillo esteroide; R_{1}, R_{2}
y R_{6} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno, A
es metinilo y B es un grupo carbonilo; R_{1} es etilo, R_{2} es
metilo, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, A es
metinilo y B es un grupo carbonilo; R_{1} es un grupo etinilo,
R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno y A y B forman un grupo isoxazol; R_{1}, R_{2} y
R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es
oxígeno y B es un grupo carbonilo; R_{1} es un grupo acetilo,
R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es metilo y B es un
grupo carbonilo; R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno,
R_{2} y R_{5} son metilo, A es CHR_{13} en el cual R_{13}
es metilo y B es un grupo carbonilo; R_{3}, R_{4}, y R_{6}
son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, hay un carbonilo en la
posición 17- del anillo esteroide, A es CHR_{13} en el cual
R_{13} es hidrógeno, B es CHOH y hay un doble enlace entre las
posiciones 5 y 6 del anillo esteroide; o R, R_{1}, R_{3},
R_{4}, y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A
es CHR_{13} en el cual R_{13} es hidrógeno y B es un grupo
carbonilo. Se apreciará que la presente invención contempla cada uno
de los anteriores ejemplos de realización preferidos de forma
individual. Ello también se aplica a cualquier lista o grupos aquí
indicados como preferidos en cualquier forma.
Los compuestos preferidos tienen un doble enlace
entre las posiciones 4 y 5 o las posiciones 5 y 6 del anillo
esteroide y enlaces sencillos en todas las otras posiciones del
anillo esteroide.
Los compuestos preferidos incluyen, pero no están
limitados a,
testosterona-17\beta-glucósido,
4-androstenediol-17\beta-glucósido,
5\beta-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido,
metiltestosterona-17\beta-glucósido,
etilestrenol-17\beta-glucósido,
fluoximesterona-17\beta-glucósido,
estanozolol-17\beta-glucósido,
nandrolona-17\beta-glucósido,
metandriol-17\beta-glucósido,
metiltrienolona-17\beta-glucósido,
dimetil-19-nortestosterona-17\beta-glucósido,
noretandrolona-17\beta-glucósido,
danazol-17\beta-glucósido,
oxandrolona-17\beta-glucósido,
oximetolona-17\beta-glucósido,
metandrostenolona-17\beta-glucósido,
mibolerona-17\beta-glucósido,
boldenona-17\beta-glucósido,
metenolona-17\beta-glucósido,
tibolona-17\beta-glucósido,
estanolona-17\beta-glucósido,
prasterona-3\beta-glucósido, y sus
ésteres, especialmente ortoésteres. Tal como se ha hecho notar
anteriormente, la presente invención contempla cada uno de los
compuestos listados anteriormente de forma individual.
Cualquier animal que se pueda beneficiar de los
glicósidos de andrógenos, por ejemplo aquellos que han
experimentado o son susceptibles a una deficiencia de andrógenos e
hipogonadismo y condiciones relacionadas, como osteoporosis,
disfunción sexual y pérdida de peso, y aquellos que han
experimentado o son susceptibles a sufrir una disminución de la
masa muscular, pueden ser tratados de acuerdo a la presente
invención. Los animales preferidos son los humanos, en particular
hombres o mujeres ancianos y pacientes humanos que sufran SIDA y de
otras enfermedades debilitantes. El término "enfermedades
debilitantes" pretende incluir enfermedades que resultan en una
pérdida de o ausencia de fuerza. Después de la administración de
los compuestos de la presente invención, es posible invertir las
consecuencias adversas del bajo nivel de masa muscular, y frenar
y/o invertir una deterioración adicional del tejido muscular.
Los compuestos definidos aquí pueden
administrarse también a animales machos como contraceptivos. En un
ejemplo de realización preferido, los compuestos pueden combinarse
con y/o coadministrase de forma conjunta con un compuesto
progestacional como la progesterona [c.f. Zhengwei, Y y col.,
Fert. Steril. 69:89-95 (1998); Meriggiola.
M. C. y col., Fert. Steril 68:844-850
(1997); y Wu, F. C. W. y col., J. Clin. Endocrin. Met.
84:112-122 (1999) para métodos relacionados con
testosterona y sus derivados]. Así pues, los compuestos de la
invención pueden administrarse conjuntamente con el compuesto
progestacional bien como una forma de dosificación separada o como
una composición farmacéutica unitaria.
Por unidades glicosídicas se entiende
glicopiranosilo o glicofuranosilo, así como sus derivados amino
azúcares. Los residuos pueden ser homopolímeros, aleatorios o
alternos, o bien copolímeros en bloque de los mismos. Las unidades
glicosídicas tienen grupos hidroxilo libres que opcionalmente pueden
esterificarse, por ejemplo por acilación con un grupo
R_{12}-(C=O)-, en el que R_{12} es hidrógeno,
C_{1-6} es alquilo, C_{6-10} es
arilo sustituido o no sustituido, o C_{7-16} es
aralquilo. Preferiblemente, los grupos acilo son acetilo o
propionilo. Otros grupos R_{12} preferidos son fenilo,
nitrofenilo, halofenilo, fenilo sustituido por alquilo inferior,
fenilo sustituido por alcoxi inferior y similares, o bien bencilo,
bencilo sustituido por alcoxi inferior y similares.
Los compuestos útiles para la práctica de la
invención contienen al menos un residuo glicósido o glicósido
ortoéster, preferiblemente en la posición 3 o 17. Preferiblemente,
el glicósido o glicósido ortoéster está unido a través del carbono
1- a la posición 17- de las moléculas basadas en testosterona y
estanolona, y a la posición 3- de las moléculas basadas en la
prasterona.
El glicósido puede contener hasta, e incluir, 20
unidades glicosídicas. Sin embargo, se prefieren aquellos que
tienen menos de 10, mientras que los mas preferidos son aquellos
que tienen 3 o menos unidades glicosídicas. Ejemplos concretos son
aquellos que contienen 1 o 2 unidades glicosídicas en el
glicósido.
En general, el glicósido esterificado total o
parcialmente es útil como intermedio definido en la síntesis del
compuesto deacilado.
\newpage
Entre las posibles estructuras de glicopiranosilo
posibles preferidas se encuentran la glucosa, manosa, galactosa,
gulosa, alosa, altrosa, idosa, o talosa. Las estructuras de
furanosilo preferidas son las derivdadas de la fructosa, arabinosa
o xilosa. Entre los diglicósidos preferidos se encuentra la
sucrosa, celobiosa, maltosa, lactosa, trehalosa, gentiobiosa, y
melibiosa. Los triglicósidos preferidos incluyen la rafinosa y
gentianosa. Los derivados mino preferidos son la
N-acetil-D-galactosamina,
N-acetil-D-glucosamina,
N-acetil-D-mannosamina,
ácido N-acetilneuramínico,
D-glucosamina, lixosilamina,
D-galactosamina, y similares.
Cuando hay más de una unidad glicosídica en un
mismo grupo hidroxilo, es decir en residuos di- o poliglicosídicos,
los anillos glicosídicos individuales pueden estar unidos mediante
enlaces 1-1, 1-2,
1-3, 1-4, 1-5 o
1-6, más preferiblemente 1-2,
1-4 y 1-6. Las uniones entre anillos
glicosídicos individuales puede ser \alpha o \beta.
Los derivados glicosídicos solubles en agua de
los compuestos mencionados anteriormente pueden obtenerse de
acuerdo a los métodos generales revelados por Holick en la U.S.
Pat. No. 4,410,515, los contenidos de la cual se incorporan aquí en
su totalidad como referencia. Los compuestos ortoéster de glicosilo
se pueden obtener de acuerdo con la U.S. Pat. No. 4,521,410, los
contenidos de la cual se incorporan aquí en su totalidad como
referencia. Los ortoésteres de glicosilo de testosterona preferidos
son la
testosterona-17\beta-(\alpha1-D-glucopiranosilo-1',2'-ortoacetato)
y la
testosterona-17-\beta-1-glucopiranosil-1',2'-ortoacetato.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar a través de cualquier vehículo aceptable para su uso
farmacéutico apropiado para la administración oral, ya que los
glicósidos de testosterona y sus derivados son biológicamente
activos cuando se administran por vía oral. Los compuestos de la
invención también pueden administrarse mediante cualquier vehículo
farmacéutico apropiado para la administración parenteral,
intramuscular o tópica. También pueden administrarse mediante
cualquier medio que trate la deficiencia de andrógeno y el
hipogonadismo y las condiciones relacionadas, como la osteoporosis,
disfunción sexual y pérdida de peso, el tratamiento o la prevención
de la pérdida de masa muscular o el aumento de la masa muscular,
especialmente en humanos ancianos o pacientes que sufran de
debilitación muscular, SIDA o cualquier enfermedad debilitante.
Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse
mediante cualquier medio en el cual los compuestos funcionen como
contraceptivos masculinos.
La dosis administrada dependerá de la edad,
estado de salud y peso del recipiente, tipo de tratamiento
concurrente, si lo hay, frecuencia del tratamiento y naturaleza del
efecto deseado. Por ejemplo, una dosis diaria sistémica es de
alrededor de 0.001 hasta alrededor de 100.0 mg/kg de peso corporal.
Normalmente, una dosis desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de
10.0 mg/kg de peso corporal del glicósido o del ortoéster del
glicósido, en una o más dosis diarias, es efectiva para obtener los
resultados deseados. Cualquiera con conocimientos en el campo de la
técnica puede determinar las dosis y concentraciones óptimas de
otros compuestos de testosterona y compuestos glicósido ortoéster
activos realizando solamente una experimentación rutinaria.
Los compuestos se pueden utilizar en formas de
dosificación como tabletas, cápsulas o paquetes de polvos, o
soluciones líquidas, suspensiones o elixires para la administración
oral, así como líquidos estériles para formulaciones como
soluciones o suspensiones para el uso parenteral. Se puede utilizar
un vehículo lipídico en la administración parenteral. Los
compuestos también pueden administrarse a través de parches
tópicos, pomadas, geles o otras aplicaciones transdérmicas. En
tales composiciones, el ingrediente activo estará presente
normalmente en una cantidad de al menos el 0.1% en peso en base al
peso total de la composición, y no más del 90% en peso. Se prefiere
un vehículo aceptable para su uso farmacéutico inerte, como etanol
95%, aceites vegetales, propilenglicoles, tampones salinos, aceite
de sésamo, etc. Se hace referencia a Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18º Edición, Gennaro y col. (eds.), 1990, para los
métodos de preparación de composiciones farmacéuticas.
La invención también trata sobre combinaciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención
conjuntamente con un compuesto progestacional como la progesterona,
en el cual cada compuesto está presente en una cantidad efectiva
para inducir la contracepción en el animal macho. Tales
composiciones farmacéuticas también contienen un vehículo aceptable
para su uso farmacéutico tal como se ha descrito aquí.
Preferiblemente, los compuestos administrados son
sustancialmente puros, lo que quiere decir que los compuestos se
fabrican mediante síntesis química y/o se hallan libres de forma
sustancial de productos químicos que pueden acompañar al compuesto
en su estado natural, como se puede evidenciar mediante
cromatografía de capa fina (TLC) o cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) (HPLC) (ver Ejemplo 3).
Debe notarse que algunos compuestos de la
presente invención pueden existir como isómeros ceto/enol. Además,
algunos de los compuestos pueden existir como estereoisómeros
incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los
esterioisómeros y tanto las mezclas racémicas de tales
estereoisómeros como los enantiómeros individuales que pueden
separarse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos
expertos en la técnica.
La presente invención se ilustrará adicionalmente
mediante los siguientes Ejemplos que se proporcionan solamente con
el propósito de ilustración y no se pretende que sean limitativos a
menos que se especifique de otra forma. Todas las patentes,
solicitudes de patentes y publicaciones citadas aquí se incorporan
en su totalidad como referencia.
La secuencia sintética empieza a partir de la
testosterona, que se puede adquirir comercialmente de Sigma
Chemical Co., St. Louis, Mo. (T-1500).
4-Androsten-17-\beta-ol-3-ona
es el nombre IUPAC de la testosterona (CAS
#58-22-0).
Acetobromo-\alpha-D-glucosa;
el bromo-azúcar utilizado en la conjugación se
puede adquirir comercialmente de Sigma Chemical Co.
(A-1750). El nombre IUPAC de la
acetobromo-\alpha-D-glucosa
es bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopuranosilo
(CAS #572-09-8). Las sales de cadmio
se obtuvieron de Aldrich Chemical Co. Inc., Milwaukee, Wis., y se
utilizaron sin llevar a cabo una purificación adicional. El
fluoruro de plata y el nitrato de plata se obtuvieron de Aldrich
Chemical Co., Inc. y se utilizaron sin llevar a cabo ninguna
purificación adicional. El metasilicato de sodio hidratado, la
valerolactona y el anhídrido maleico también se obtuvieron de
Aldrich y se utilizaron sin llevar a cabo ninguna purificación
adicional para la síntesisfor la síntesis del silicato de plata y
las sales de plata de los ácidos carboxílicos. El silicato de plata
utilizado en la conjugación de la
acetobromo-\alpha-D-glucosa
se preparó a partir de fluoruro de plata y metasilicato de sodio. El
nitrato de plata se utilizó en la preparación de los carboxilatos
de plata mediante el intercambio del anión sodio del carboxilato o
de las sales lantánidas, preferiblemente carboxilatos de uranio,
por el anión plata. Las sales de plata se prepararon en el momento
y se secaron antes de su utilización.
La secuencia sintética comprende la conjugación
de la testosterona con
acetobromo-\alpha-D-glucosa
con sales como carbonato de cadmio o acetato de cadmio en
disolventes inertes como benceno, tolueno o xileno, en los cuales,
cuando están calientes, los reactivos iniciales son solubles. Las
reacciones de las sales de plata se llevaron a cabo a una
temperatura cercana a la temperatura ambiente en disolventes
orgánicos clorados, como diclorometano, en éter o en
acetonitrilo.
Se añadieron testosterona (2.3 g; 8 mmol) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(3.94 g; 9.6 mmol) a una suspensión de carbonato de cadmio (2.06 g)
en xileno (100 ml). La suspensión se calentó a reflujo y se agitó
bajo una atmósfera inerte durante alrededor de 5 horas tiempo en el
cual la reacción había esencialmente finalizado. El progreso de la
reacción se monitorizó mediante placas de TLC de fase inversa. La
reacción le dió un matiz azul a la superficie de cadmio. La mezcla
de reacción se evaporó bajo presión reducida para eliminar los
xilenos y se cromatografió sobre gel de sílice y se eluyón con
acetato de etilo y hexano resultando en el
tetra-acetato del título en la forma de un sólido
cristalino (1.1 g desde dietiléter). Se recuperó la testosterona (1
g) y se utilizó en las reacciones siguientes sin llevar a cabo
ninguna purificación.
Se añadió una mezcla de testosterona (5.76 g; 20
mmol) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(9.86 g; 24 mmol) al acetato de cadmio seco recién preparado (a
partir de 5.4 g de dihidrato; 20 mmol) suspendido en benceno seco
(85 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, tiempo que
se encontró suficiente para completar esencialmente la reacción.
Durante el comienzo de la reacción había un marcado tono púrpura en
la superficie de cadmio. Después de la cromatografía, se obtuvieron
testosterona (3.2 g) y testosterona tetra-acetato
(2.6 g) en la forma de sólidos de color blanco.
Se disolvió 1 g de tetra-acetato
de testosterona-glucósido en 80 ml de metanol y se
añadieron 4 g de resina Dowex 550A-OH. La suspensión
agitada se calentó a reflujo durante 4 horas, tiempo en el cual la
reacción se hubo completado. El producto se aisló eliminando la
resina mediante filtración, eliminación por evaporación de los
disolventes y cristalización del crudo en forma de goma desde
acetato de etilo, dando 800 mg de cristales blancos.
Testosterona-17-\beta-1'-\beta'-D-glucopiranosa
Espectro RMN del tetra-acetato de
testosterona-\beta-glucósido:
- \delta 0.9 (singulete, 3H, 18 metilo angular);
- \delta 1.1 (singulete, 3H, metilo angular);
cuatro singuletes solapados centrados en \delta
2.0 (grupos metilo del acetato);
multiplete \delta 2.5-0.9 (20H;
protones CH2 y CH);
- \delta 5.7 (singulete; 1H, enona);
- \delta 5.25 a 4.9 (tres tripletes solapados 3H; constantes de acoplamiento 10 hertz);
- \delta 4.5 (1H; doblete, constantes de acoplamiento 10.2 hertz; significa una unión \beta glucosídica);
- \delta 3.2-4.25 (4H; 3 protones del azúcar y 1H de la posición 17).
Espectro RMN de la testosterona
17-\beta-glucósido:
- \delta 0.9 (singulete, 3H, metilo C18);
- \delta 1.1 (singulete, 3H, metilo angular);
- \delta 0.91-2.5 (multipletes complejos para 20H, protones CH2 y CH);
- \delta 5.8 (singulete, 1H, enona);
- \delta 4.3 (doblete, constantes de acoplamiento 9.8 hertz, 1H, hidrógeno del azúcar anomérico);
- \delta 3.2-3.9 (multipletes, 7H, 1 protón de la posición 17 del esteroide y el resto del azúcar).
Espectro de Masas:
- el bombardeo con iones de sodio dió un ión molecular a 473.27, es decir, correspondiente a un peso molecular de 450.27, que está de acuerdo con la estructura.
Análisis por HPLC:
- HPLC de fase reversa utilizando una columna C18 dió un único pico. El tiempo de retención fue de 5.04 utilizando una mezcla agua: metanol (2:1).
Se calentó una mezcla de carbonato de cadmio (6
g), estanolona (2 g) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(6.8 g), en la forma de una pasta en tolueno seco (80 ml), se
calentó a reflujo bajo argón. La humedad en los reactivos iniciales
se eliminó mediante destilación azeotrópica utilizando un aparato
Dean-Stark. La mezcla se sometió a reflujo durante
otras 5 horas. El análisis mediante TLC mostró que la reacción se
había completado (se utilizó una solución de sulfato de cobre 2% en
ácido sulfúrico 10% para la tinción). La mezcla de reacción se
enfrió y se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice. Se
obtuvo tetraacetato de estanolona glucósido
(17-\beta-O-[1'-\beta'-2',3',4',6'-tetra-O-acetil
glucopiranosilo]-3-androstanona) en
la forma de un sólido gomoso. Se añadió dietiléter seco y el
producto cristalizó en la forma de un sólido de color blanco (2.4
g).
Se sometió al tetraacetato de estanolona
glucósido (1.8 g) y resina Dowex-110 OH (5.8 g) en
metanol (60 ml) a reflujo bajo argón durante 6 horas. La mezcla se
filtró mientras estaba caliente y se evaporó el disolvente. El
producto cristalizó como un sólido duro. Se pulverizó y se lavó con
una mezcla de acetato de etilo-éter al 50%. Se recogió el sólido y
se secó. El producto, estanolona glucósido
(17-\beta-O-[1'-\beta'-glucopiranosilo]-3-androstanona),
pesó 850 mg y utilizando métodos espectroscópicos se comprobó que
era homogéneo.
\newpage
Espectro RMN del tetraacetato de estanolona
glucósido: (CDCl_{3})
- \delta 5.3 a 3.5 (8H, H del azúcar y C17-H),
- \delta 1.9 a 2.1 (singuletes solapados, 12H, acetatos),
- \delta 2.4 a 0.8 (multipletes, H alifático, 22H)
- \delta 1.0 (singulete, 3H, metilo) y
- \delta 0.7 (singulete, 3H, C18-CH_{3})
Espectro de Masas:
- ión molecular con Na^{+} a 643.3 amu que corresponde a 620.3 amu. El valor teórico esperado es de 620.3 amu.
Espectro RMN de la estanolona glucósido: En
dimetil sulfóxido deuteratedo.
- \delta 0.7 (singulete, 3H, CH_{3}),
- \delta 0.9 (singulete, 3H, CH_{3}),
- \delta 4.1 (doblete, acoplamiento anomérico 8 Hz, 1H, \beta-linkage),
- \delta 0.75 a 2.5 (multipletes, H alifático, 22H),
- \delta 2.8 a 4.7 (multipletes, H del azúcar y C17-H, 7H).
Espectro de Masas:
- se obtuvo un ión molecular con Na^{+} a 475.4 amu que corresponde a 452.4 amu. El valor teórico esperado es 475.4 amu
Una mezcla de dehidroisoandrosterona (5.0 g),
carbonato de cadmio (13.8 g) y
acetobromo-[\alpha]-D-glucosa
(13.0 g) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo bajo argón. Se
eliminó la humedad de los reactivos utilizando un aparato
Dean-Stark. La mezcla se sometió a reflujo durante
otras 5 horas. El análisis mediante TLC mostró que la reacción se
había esencialmente completado. El producto, el la forma de una
pasta, se separó mediante cromatografía de columna de gel de sílice.
Se obtuvo el producto, tetraacetato de prasterona glucósido
[5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-2',3',4',6'-tetra-O-acetil)-gluco-piranosilo-17-ona)
en la forma de un sólido cristalino (5.9 g).
Una mezcla de tetraacetato de prasterona
glucósido (2.0 g) en metanol (60 ml) y resina
Dowex-110-OH (6 g) se sometió a
reflujo bajo argón durante 8 horas. La mezcla se filtró mientras
estaba caliente y se evaporó a sequedad. La trituración del sólido
con una mezcla de acetato de etilo-éter al 50% dió un sólido
blanco. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar 670 mg de
prasterona glucósido
(5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosilo)-17-ona)
pura.
Espectro RMN del tetraacetato de prasterona
glucósido:
- \delta 4.52 (doblete, 7.5 Hz, H anomérico, unión P),
- \delta 5.4-3.4 (multipletes, H del azúcar, y C3-H, y H vinílico del C6, 9H), y
- \delta 0.8 y 1.0 (dos singuletes, CH3, 6H),
- \delta 2.0 a 2.1 (cuatro singuletes solapados, acetatos, 12H) y
- \delta 1.0 a 2.5 (multipletes, H alifáticos, 19H).
\newpage
Espectro de Masas:
- se obtuvo un ión molecular con Na^{+} a 641.4 que corresponde a 618.4 amu. El valor teórico esperado es de 618.5 amu.
Espectro RMN de la prasterona glucósido:
(d_{6}-DMSO)
- \delta 0.8 y 0.95 (dos singuletes, CH3, 6H),
- \delta 1.0 a 2.4 (multipletes, H alifáticos, 19H),
- \delta 2.7 a 4.3 (multipletes, 8H. El H del azúcar y C3-H, y el H anomérico son un doblete. 8 Hz, a \delta 4.2) y \delta 5.3 (singulete ancho, H vinílico, 1H).
Espectro de Masas:
- se obtuvo un ión molecular con Na^{+} a 473.2 que corresponde a 450.2 amu. El valor teórico esperado es de 450.4 amu.
Se añadieron testosterona (1.15 g; 4 mmol) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(1.97 g; 4.8 mmol) a una suspensión de silicato de plata (4 g; en
exceso) en diclorometano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante un período de 5 horas a temperatura ambiente y durante
este período se consumió toda la testosterona. Después de la
eliminación de los sólidos y la evaporación del disolvente, el
producto se utilizó como en la deacetilación del Ejemplo 3. El
producto de la deacetilación se recristalizó desde acetato de etilo
para dar 900 ml de la testosterona beta-glucosilada
deseada. Las características espectrales de los compuestos aislados
en estos experimentos fueron idénticas a las de los compuestos
descritos en los Ejemplos 2 y 3.
Se agitó una mezcla de dehidroisoandrosterona (1
g) y silicato de plata (2.5 g) en diclorometano (50 mL) a 0ºC. Se
añadió
cetobromo-\alpha-D-glucosa
(2 g) y se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente.
Después de 3 horas se aisló el producto después de eliminar las
sales de plata y evaporar el disolvente. El tetraacetato de
prasterona glucósido se aisló con rendimiento prácticamente
cuantitativo. Los datos espectrales son idénticos a los del
compuesto descrito en el Ejemplo 5.
1. Se orquiectomizaron quince ratas macho
Sprague-Dawley de 200 g y se las dejó recuperar
durante 1 semana en Charles River Laboratories.
2. Las ratas se enviaron al Laboratory Animal
Science Center de la Boston University School of Medicine, se
aletorizaron, se codificaron, pesaron y se alojaron individualmente
en jaulas durante 24 con agua y comida ad libitum.
Grupos de Animales de Prueba:
- C= control
- T_{IM}= testosterona inyectada intramuscularmente
- T_{O}= testosterona administrada oralmente
- G_{IM}= testosterona-glucósido inyectada intramuscularmente
- G_{O}= testosterona-glucósido administrada oralmente
3. Se anestesiaron las ratas con ketamina y se
extrajeron 1.5 ml de sangre de cada animal mediante un corte en la
cola y las heridas se cauterizaron con nitrato de plata.
4. Las muestras de sangre se centrifugaron para
separar el suero, que se pipeteó en tubos nuevos y se congeló a
-70ºC.
5. Se suministró a los animales una dosis diaria
durante 6 días de 1 mg de testosterona o de un equivalente molar
(1.56 mg) de testosterona-glucósido en 100 \mul
de 25% EtOH/propilenglicol mediante una inyección intramuscular o
administración oral.
6. Cuatro horas después de la dosis final, las
ratas se anestesiaron con ketamina, se recogieron 5 ml de sangre de
cada animal mediante cardiopuntura y los cuerpos se enviaron a
incinerar.
7. Las muestras de sangre se centrifugaron para
separar el suero que se pipeteó en tubos nuevos y se congeló a
-70ºC.
1. Las muestras de suero se descongelaron en un
baño de hilo y se transfirieron alícuotas de 50 \mul por
triplicado a tubos de ensayo de borosilicato de 12 x 75 mm.
2. Las alícuotas de las muestras se sometieron a
un radio-inmunoensayo de testosterona (Diagnostic
Systems Laboratories; Webster, Texas) para determinar las
concentraciones en suero.
3. Se determinaron los valores promedio de
testosterona en suero de cada animal y se llevó a cabo un análisis
estadístico en cada uno de los grupos de prueba para calcular las
medias y las desviaciones estándar. Estos valores se muestran en la
Figura 1.
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra
los efectos de testosterona y
testosterona-glucósido inyectada y administrada
oralmente sobre los niveles de testosterona en suero de ratas macho
orquiectomizadas. Tal como se ha descrito anteriormente, se
administró a ratas macho orquiectomizadas (3 animales por grupo) 1
mg de testosterona (Prueba) o un equivalente molar (1.56 mg) de
testosterona-glucósido (TG) en 100 \mul de 25%
EtOH/propilenglicol mediante inyección intramuscular (IM) o
administración oral diaria durante 6 días. Se recogieron muestras
de sangre 4 horas después de la dosis final. Se determinaron los
niveles de testosterona en suero para cada grupo mediante un
radio-inmunoensayo de testosterona. Las barras
representan los niveles promedio de testosterona en suero \pm la
desviación estándar para cada grupo. * Denota un valor de
p<0.001 respecto a los animales control.
Los animales que recibieron testosterona por vía
oral mostraron unos niveles de testosterona en sangre menores que
los animales que recibieron testosterona glucósido, por vía oral y
intramuscular. Los resultados demuestran que la testosterona
glucósido se halla biodisponible cuando se administra por vía oral,
así como por vía intramuscular, y se metaboliza fácilmente para dar
testosterona.
Claims (52)
1. Un compuesto de Fórmula (III):
en el cual la línea de puntos
representa un enlace doble o
sencillo;
los anillos P y Q son, de forma independiente,
saturados o parcialmente insaturados;
R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena
lineal o ramificada que contiene de 1-20 unidades
de glicósico por residuo, o R es un motivo ortoéster glicosídico de
Fórmula (IV):
en el cual el anillo representado
por la línea de puntos indicado en "C" es un anillo
glicofuranosilo o
glicopiranosilo;
R_{8} es hidrógeno; alquilo
C_{1-4}; aralquilo C_{7-10};
fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; o es
naftilo;
R_{9} es hidrógeno o un residuo glicosídico de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20
unidades glicosídicas;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, alcanoílo
C_{1-4} o R_{1} y R, juntamente con los átomos a
los cuales están unidos, forman un grupo carbonilo;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{3} es hidrógeno o hidroxilo;
R_{4}, cuando se halla presente, es hidrógeno o
un átomo de halógeno;
R_{5}, cuando se halla presente, es hidrógeno o
alquilo C_{1-4};
R_{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R_{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
A es oxígeno, \equivCH, >C=CHOH, o es el
grupo >CHR_{13}, en el cual R_{13} es hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}, o A y B conjuntamente forman un
anillo pirazol o isoxazol opcionalmente sustituído;
B es un grupo carbonilo, \equivCH,
>CH_{2}>CHOR_{7} o -C(OR_{7})-, en el cual
R_{7} es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1-20 unidades
glicosídicas, o R_{7} es un motivo ortoéster glicosídico de
Fórmula (V):
en el cual el anillo representado
por la línea de puntos indicado en "D" representa un anillo
glicofuranosilo o
glicopiranosilo;
R_{10} es hidrógeno; alquilo
C_{1-4}; aralquilo C_{7-10};
fenilo; fenilo sustituído con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; o es
naftilo; y
R_{11} es hidrógeno o un residuo glicosídico de
cadena lineal o ramificada que contiene de 1-20
unidades glicosídicas; y
sus ésteres;
mientras que, cuando R es hidrógeno entonces B es
>CHOR_{7} o -C(OR_{7})-, y R_{7} es un residuo
glicosídico o un motivo ortoéster glicosido,
y mientras que el compuesto no sea:
testosterona glucósido,
17\beta-estradiol-17-glucósido,
17\beta-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5\alpha-androstan-3-ona,
un glucósido no sustituído de
epiandrosterona,
un glucósido no sustituído de
5\alpha-androstan-3\beta-17\beta-diol,
un glucopiranosido de androstendiol o uno de sus
ésters.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual A y B conjuntamente forman un anillo
[2,3-d]isoxazol o
[3,2-c]pirazol.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el cual C y D representan anillos de glicopiranosilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el cual R_{13} no es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, siendo este compuesto un
glicósido ortoéster.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el cual al menos un
residuo glicosídico está acilado.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el cual el sustituyente acilo es un grupo R_{12}-(C=O)-,
en el cual R_{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, un arilo sustituído o no sustituído
C_{6-10} o es un aralquilo
C_{7-16}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el cual R_{12} es metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{14},
R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es
metinilo y B es un carbonilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son
metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es
metinilo y B es un carbonilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es etilo, R_{2} es
metilo, A y B son metinilo y R_{3}, R_{4}, R_{14}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son
metilo, R_{3} es un grupo hidroxilo, R_{4} es flúor, R_{6} y
R_{14} son hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son
metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y A y B
forman un anillo de pirazol.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{14}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} es metilo, A es
metinilo y B es un carbonilo.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son
metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es
metinilo y B es CHOH.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} y R_{2} son metilo,
R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{5} es
nada, A es metinilo, B es un grupo carbonilo y hay un doble enlace
entre las posiciones 9 y 10 del anillo esteroide.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{6} son
metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno, A es
metinilo y B es un grupo carbonilo.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es etilo, R_{2} es
metilo, R_{3}, R_{4}, R_{14}, R_{5} y R_{6} son
hidrógeno, A es metinilo y B es un grupo carbonilo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es un grupo etinilo,
R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6}
son hidrógeno y A y B forman un grupo isoxazol.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son
metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es
oxígeno y B es un grupo carbonilo.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{2} y R_{5} son
metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, A es
C=CHOH y B es un grupo carbonilo.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{14} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A
es metinilo y B es un grupo carbonilo.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{14},
R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es
metinilo y B es CHOH.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1} es un grupo acetilo,
R_{2} y R_{5} son metilo, R_{3}, R_{14}, R_{4} y R_{6}
son hidrógeno, A es CHR_{13} en el cual R_{13} es metil y B es
un grupo carbonilo.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{14},
R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A es
CHR_{13} en el cual R_{13} es metil y B es un grupo
carbonilo.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{14} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, A
es CHR_{13} en el cual R_{13} es hidrógeno y B es un grupo
carbonilo.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual hay un grupo carbonilo en la
posición 17 de la anillo estructura esteroide.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual R_{3}, R_{4}, R_{14} y
R_{6} son hidrógeno, R_{2} y R_{5} son metilo, hay un
carbonilo en la posición 17 del anillo esteroide, A es CHR_{13}
en el cual R_{13} es hidrógeno, B es CHOH y hay un doble enlace
entre las posiciones 5 y 6 del anillo esteroide.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el cual el compuesto es
4,5\beta-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido,
metiltestosterona-17\beta-glucósido,
etilestrenol-17\beta-glucósido,
fluoximesterona-17\beta-glucósido,
estanozolol-17\beta-glucósido,
nandrolona-17\beta-glucósido,
metandriol-17\beta-glucósido,
metiltrienolona-17\beta-glucósido,
dimetil-19-nortestosterona-17\beta-glucósido,
noretandrolona-17\beta-glucósido,
danazol-17\beta-glucósido,
oxandrolona-17\beta-glucósido,
oximetolona-17\beta-glucósido,
metandrostenolona-17\beta-glucósido,
mibolerona-17\beta-glucósido,
boldenona-17\beta-glucósido,
4-androstenediol-17\beta-glucósido,
metenolona-17\beta-glucósido,
tibolona-17\beta-glucósido,
stanolona-17\beta-glucósido,
prasterona-3\beta-glucósido, o sus
ortoésteres.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
5-androsten-3-\beta-O-(1'-\beta'-glucopiranosilo)-17-ona.
31. Un glicósido andrógeno tal como se ha
definido en la reivindicación anterior, para su uso
terapéutico.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30 para su uso terapéutico.
33.
Testosterona-\beta-D-glucósido
para su uso terapéutico.
34.
4,5\alpha-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido
para su uso terapéutico.
35. El uso de
4,5\alpha-dihidrotestosterona-17\beta-glucósido
en la fabricación de un medicamento para su uso terapéutico.
\newpage
36. Una composición farmacéutica que contienen un
compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, juntamente con un vehículo
farmacéutico aceptable para su utilización con este compuesto.
37. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 36, que contiene además un compuesto
progestacional.
38. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para aumentar la masa muscular de un
animal.
39. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden
hipogonadal en un animal.
40. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
deficiencia de andrógeno en un animal.
41. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción
sexual en un animal.
42. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis
en un animal.
43. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
debilitante en un animal.
44. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un humano que
sufra de SIDA.
45. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un humano que
sufra de pérdida de peso.
46. La utilización de un compuesto tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la
fabricación de un medicamento para inhibir la concepción en un
animal macho.
47. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 45, donde se utiliza también un compuesto que tiene
actividad progestacional.
48. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 47, donde el compuesto que tiene actividad
progestacional es progesterona.
49. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 38 a 48, adaptado a la administración del
compuesto en una cantidad desde alrededor de 0.001 hasta alrededor
de 100.0 mg/kg de peso corporal por día.
50. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 38 a 49, donde el medicamento es para
administración oral.
51. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 38 a 50, donde el animal es un humano.
52. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 38 a 50, donde el animal es un anciano.
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