FI85709C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. Download PDF

Info

Publication number
FI85709C
FI85709C FI862970A FI862970A FI85709C FI 85709 C FI85709 C FI 85709C FI 862970 A FI862970 A FI 862970A FI 862970 A FI862970 A FI 862970A FI 85709 C FI85709 C FI 85709C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methylene
estra
ethynyl
dien
hydroxy
Prior art date
Application number
FI862970A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI85709B (fi
FI862970A0 (fi
FI862970A (fi
Inventor
Engelbert Willem Bergink
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI862970A0 publication Critical patent/FI862970A0/fi
Publication of FI862970A publication Critical patent/FI862970A/fi
Priority to FI915019A priority Critical patent/FI89053C/fi
Publication of FI85709B publication Critical patent/FI85709B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85709C publication Critical patent/FI85709C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C07J33/007—Cyclic thioketals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

f " " O 9
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11-metyleenisteroi-dien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää ll-metyleeni-estr-15-5 eenien, erityisesti 17a-asemassa tyydyttymättömällä hiili-vetyryhmällä substituoitujen ll-metyleeni-estra-4,15-diee-nien valmistamiseksi.
Tämän tyyppiset steroidit ovat tunnettuja. Niinpä julkaisussa EP-A-0 051 762 kuvataan ll-metyleeni-18-metyy-10 li-estra-4,15-dien-3-oneja, jotka ovat 17a-asemassa subs-tituoituja etynyyli-, kloorietynyyli- tai propynyyliryh-mällä ja joissa lisäksi on 176-ORj-ryhmä, jossa Rx on H tai asyyliryhmä. Näillä steroideilla on voimakkaita gestagee-nisia ominaisuuksia ja vain vähän androgeenisiä sivuvaiku-15 tuksia.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 11-metyleeni-estr-15-eenien valmistamiseksi, joilla on arvokkaita biologisia ominaisuuksia. Näillä uusilla 11-metylee-nisteroideilla on yleinen kaava (I) jossa Rt on H tai alempi alkyylikarbonyyli, edullisesti H, R2 on etynyyli, vinyyli, kloorietynyyli, allyyli tai propy-nyyli, joista etynyyli on edullinen, ja R3 on 0 tai H2, : 30 edullisesti 0.
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että ll-metyleeni-estr-4-en-17-oniyhdisteeseen liitetään 15a-hydroksiryhmä ja sen jäl-keen tuote dehydratoidaan, jolloin saadaan kaksoissidos 35 välille C-15 ja C-16, ja lopuksi liitetään asemaan 3 2 I.: Ί G 9 ja/tai 17 halutut substituentit sinänsä tunnetulla tavalla.
Valmistusmenetelmät ovat sinänsä tunnettuja. Lähtöaineina käytettyjä vastaavia ll-metyleeni-estr-4-en-17-5 oniyhdisteitä on kuvattu julkaisussa NL-A-7 216 767.
15a-hydroksiryhmä voidaan liittää 11-metyleeni-estr-4-en-17-oniyhdisteeseen mikrobiologisesti, minkä jälkeen suoritetaan dehydratointi kakasoissidoksen muodostamiseksi välille C-15 ja C-16.
10 15a-hydroksylointi voidaan suorittaa esimerkiksi
Penicillium-suvun sienillä, esimerkiksi lajeilla P. rais-trickii tai P. patulum, tai sukujen Colletotrichum, Gibe-rella tai Glomerella lajeilla, esimerkiksi lajeilla Colletotrichum antirrhini, Giberella baccata tai Glomerella 15 cingulata.
Dehydratointi suoritetaan edullisesti muuttamalla 15a-hydroksiryhmä asylaatiksi tai sulfonaatiksi, minkä jälkeen 15a-asyylioksi- tai 15a-sulfonyylioksiryhmä lohkaistaan pois, jolloin välille C-15 ja C-16 muodostuu kak-20 soissidos.
Sopivia asyyliryhmiä ovat asetyyli, trifluoriase-tyyli, propionyyli, butyryyli, heptanoyyli ja bentsoyyli.
Sopivia sulfonyyliryhmiä ovat mesyyli, etaanisulfo-nyyli, propionyylisulfonyyli ja p-tosyyli.
25 15a-hydroksiryhmän esteröinti suoritetaan tavan omaisella tavalla reaktiolla hapon, happoanhydridin tai happokloridin kanssa, vahvan hapon, kuten p-tolueenisul-fonihapon, läsnä ollessa tai emäksen, esimerkiksi terti-äärisen amiinin kuten pyridiinin tai 4-(dimetyyliamino)-: 30 pyridiinin, läsnä ollessa, haluttaessa korotetussa lämpö tilassa.
Sulfonylointi suoritetaan tavallisesti sopivalla sulfonyylikloridilla vedettömässä väliaineessa, esimerkiksi kuivassa pyridiinissä, dimetyyliformamidin ja natrium-35 asetaatin avulla.
3 ί : o 9
Substituentti R2 voidaan liittää tavanomaiseen tapaan alkyloimalla 17-oksoyhdiste organometallisella ety-nyyli-, vinyyli-, kloorietynyyli-, allyyli- tai propy-nyy 1 iy hdi s t eel 1 ä.
5 Esimerkkejä sellaisista organometallisista yhdis teistä ovat kaliumasetylidi, vinyylimagnesiumbromidi, li-tiumklooriasetylidi, allyylimagnesiumbromidi ja kalium-metyyliasetylidi. Organometalliyhdiste voidaan muodostaa myös in situ, minkä jälkeen se saatetaan reagoimaan 17-10 ketönin kanssa.
17a-vinyyliyhdiste voidaan saada myös 17a-etynyyli-yhdisteen osittaisella pelkistyksellä, esimerkiksi vedyn avulla käyttäen mukana katalysaattoria, kuten nikkeliä, platinaa tai palladiumia bariumsulfaatilla.
15 Muodostettaessa kaksoissidos välille C-15 ja C-16 yhdisteessä mahdollisesti oleva 3-oksoryhmä suojataan väliaikaisesti tavanomaiseen tapaan muodostamalla siitä ase-taali, esimerkiksi etyleeniglykolista, etaaniditiolista tai 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiolista saatu asetaali.
20 Asetaalin lohkaisu (tioasetaalin ollessa kyseessä aktivoinnin jälkeen) voidaan suorittaa hapoilla, esimerkiksi rikkihapolla, perkloorihapolla, vetykloridihapolla tai oksaalihapolla, edullisesti alkoholiliuoksessa tai asetonissa, haluttaessa korotetussa lämpötilassa.
25 Mahdollisesti läsnä oleva 3-ditioetyleeniditio- asetaaliryhmä voidaan lohkaista myös pelkistämällä, esimerkiksi natriumilla ammoniakissa tai litiumilla metyyli-amiinissa, jolloin saadaan yhdiste, jossa R3 on H2. Tässä pelkistyksessä 17a-substituentti, jossa on kolmoissidos, 30 jos sellainen on läsnä, pelkistyy substituentiksi, jossa on kaksoissidos, esimerkiksi 17a-etynyylistä tulee 17a-vinyyli. 3-desokso-17a-etynyyliyhdisteen valmistamiseksi on myös mahdollista lähteä 3-desokso-ll-metyleeni-17-keto-nista.
35 4 t: v o 9 17a-hydroksiryhmän esteröinti voidaan haluttaessa suorittaa tavanomaiseen tapaan, kuten edellä on kuvattu 15a-hydroksiryhmälle.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä, erityises-5 till-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien- 3-onilla, on suun kautta annettaessa parempia ovulaatiota estäviä ominaisuuksia kuin 18-metyylianalogeilla, joita on kuvattu julkaisussa EP-A-0 051 762. Edelleen nämä uudet yhdisteet ovat vähemmän androgeenisiä kuin vastaavat 10 11-metyleeniyhdisteet, joissa ei ole kaksoissidosta välil lä C-15 ja C-16 ja joita yhdisteitä on kuvattu julkaisussa NL-A-7 216 767. Erityisesti reseptorisitomistutkimukset ihmissolulinjoilla osoittavat, että ll-metyleeni-17a-ety-nyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-onilla on edullisempi 15 profiili kuin vastaavilla tunnetuilla yhdisteillä. Erit täin vähäinen affiniteetti SHBG:hen (steroidihormonia sitovaan globuliiniin) on myös merkittävä. Uskotaan, että vähäinen affiniteetti SHBGthen alentaa maksan aineenvaih-duntarasitusta.
20 Verrattuna tunnettuihin 18-metyyliyhdisteisiin näillä yhdisteillä on lisäksi se etu, että ne ovat yksinkertaisemmin valmistettavissa. 18-metyylisteroideja valmistetaan tavallisesti kokonaissynteesillä. Tämä monimutkainen valmistusmenetelmä, jossa muodostuu rasemaatteja, 25 ei ole tarpeen näiden uusien yhdisteiden valmistuksessa. Tunnetaan myös 18-metyylisteroidien valmistusmenetelmiä, joissa 18-metyyliryhmä liitetään 13-metyylisteroideihin, : ks. esimerkiksi NL-A-7 409 512 ja NL-A-7 411 607. Näitä kään reaktioita ei tarvitse käyttää valmistettaessa uusia 30 steroideja keksinnön mukaisesti.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan, tavallisesti sekoitettuina apuaineiden ja haluttaessa muiden ....: aineosien kanssa, antaa parenteraalisesti tai enteraali- .··.·. sesti liuosten, suspensioiden, emulsioiden tai kiinteiden 35 farmaseuttisten valmisteiden, kuten tablettien, pillerei- 5 : ; g 9 den ja rakeiden muodossa. Ne ovat erityisen sopivia käytettäviksi raskaudenenkäisyvalmisteissa, joko sellaisenaan tai yhdessä estrageenin, kuten etynyyliestradiolin, tai estradioli-17S-esterin, esimerkiksi estradioli-178-vale-5 raatin, estradioli-178-dekanoaatin tai estradioli-178-syk- 10- oktyyliasetaatin kanssa.
Suun kautta annettaessa käytetään esimerkiksi tabletteja, jotka sisältävät 0,02 - 0,4 mg yleisen kaavan I mukaista yhdistettä ja 0,02 - 0,05 mg etynyyliestradiolia 10 (tai vaikutuksen suhteen ekvivalenttinen määrä estradio- 11- 178-esteriä), joita otetaan esimerkiksi yksi tabletti päivässä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 15 a)ll-metyleeni-15o-hydroksi-estr-4-eeni-3,17-dioni 50 ml kasvualustaa, joka koostui glukoosin (10 g/1) ja hiivauutteen (10 g/1) seoksesta, pantiin ravistettavaan 250 ml:n Erlenmeyer-pulloon. Kasvualustaan siirrostettiin Gomerella cingulata-itiöitä (ATCC 10534). Sitä inkuboitiin 20 sitten 2 vuorokautta 28 °C:ssa ravistaen.
Näin saatua esiviljelmää siirrostettiin 2 litraan kasvualustaa (joka sisälsi 40 g/1 glukoosia ja 10 g/1 hii-vauutetta) 5 litran fermentorissa. Seosta inkuboitiin sekoittaen (750 rpm) 28 °C:ssa pHrssa 5,0 16 tuntia, samal- 25 la kun sen läpi johdettiin ilmaa (0,2 litraa/litra kasvu-alustaa/minuutti). Sen jälkeen lisättiin 11-metyleeni-estr-4-eeni-3,17-dionia (0,6 g) suspendoituna 40 ml:aan Tween*80:a (10 %).
25 tunnin kuluttua reaktioseosta uutettiin mety-30 leenikloridi/metanoliseoksella 9:1. Uute haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä silika-geelillä ja kiteyttämällä metanolista.
·:··· Saatiin 0,26 g ll-metyleeni-15a-hydroksi-estr-4- .**· eeni-3,17-dionia, sp. 237 °C ja [a]„° = +294 (kloroformi, /35 c = 1 %).
6 > :'G9 b)ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-ety-leeniditioasetaali 10,6 ml etaanidiolia ja 4,6 ml booritrifluoridiete-raattla lisättiin peräkkäin 0-5 °C:ssa jäähdytettyyn 5 suspensioon, jossa oli 21,3 g ll-metyleeni-15a-hydroksi-estr-4-eeni-3,17-dionia 320 ml:ssa metanolia. Kun reaktio-seosta oli sekoitettu 6 tuntia 0-5 °C:ssa, se kaadettiin 4,5 litraan vettä ja sakka suodatettiin pois, pestiin neutraaliksi vedellä ja kuivattiin tyhjössä.
10 26,7 g näin raakatuotteena saatua ll-metyleeni-15a- hydroksi-estr-4-eeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaattia käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä asetonitriilistä.
Sp. 228 eC; [a]*0 = +240 (kloroformissa, c = 1 %).
15 Raakatuote liuotettiin 172 ml:aan kuivaa pyridii- niä. 34,3 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoit-tain tähän liuokseen 0-5 °C:ssa kolmen neljännestunnin aikana hyvin sekoittaen ja typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 0-5 °C:ssa, minkä jälkeen lisät-20 tiin 139,5 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 82,5 g vedetöntä natriumasetaattia. Kun reaktioseosta tämän jälkeen oli sekoitettu 5,5 tuntia huoneenlämmössä, se kaadettiin 5 litraan vettä. Sakka suodatettiin pois, pestiin perinpohjin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Kun oli puhdistettu · 25 kromatografiällä silikageelillä ja sen jälkeen kiteytetty metyleenidikloridi/asetonitriiliseoksesta, saatiin 17,4 g ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditio-’ asetaalia; sulamispiste 207,5 °C; [a]p° = +142 (kloroformi; c = 1 %).
: 30 c) ll-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra- 4,15-dien-3-oni-3-etyleeniditioasetaali
Liuos, jossa oli 3,5 g ll-metyleeni-estra-4,15-*: ··: dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaalia 52,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin -15 - -20 eC:ssa se-35 koittaen kaliumasetylidin tetrahydrofuraaniliuokseen, joka i : 7 O 9 7 kaliumasetylidi oli valmistettu 8,4 g:sta kalium-tert-bu-tylaattia asetyleenissä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunti tässä lämpötilassa samalla kun siihen johdettiin jatkuvasti asetyleeniä. Sen jälkeen reaktioseokseen lisät-5 tiin -15 - -20 °C:ssa tipoittain seos, jonka muodosti 10 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseos kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 1 litra kyllästettyä NaCl-liuosta ja 0,5 litraa vettä. Sakka suodatettiin pois, pestiin neutraaliksi vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Tuote 10 puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä ja kiteytettiin dietyylieetteri/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 2,6 g ll-metyleeni-17a-etynyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni-3-etyleeniditioasetaalia, sp. 170,5 °C; [a]*0 = -21 (kloroformi, c = 1 %).
15 d) ll-metyleeni-17a-etynyyli-176-hydroksi-estra- 4,15-dien-3-oni 1,41 g kaliumkarbonaattia ja 8,1 ml metyylijodidia lisättiin peräkkäin suspensioon, jossa oli 3 g esimerkin Ie) ditioasetaalia seoksessa, jonka muodosti 76 ml meta-20 nolla ja 5 ml vettä. Reaktioseosta keitettiin 20 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutettiin tyhjössä noin 25 ml:ksi, laimennettiin edelleen 250 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Raakatuote puhdistettiin kromatograf iällä silikageelillä. Puhtaat fraktiot kiteytettiin 25 heksaanista, jolloin saatiin 1,5 g ll-metyleeni-17a-ety- nyyli-17S-hydroksi-estra-4,15-dien-3-onia; sp. 157 °C, [a]p° = -44 (kloroformi, c = 1 %).
Esimerkki II
a)ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-ety-30 leeniditioasetaali-17-etyleenidiasetaali
Liuosta, jossa oli 15 g ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaalia ja 0,5 g p-to-*:·*: lueenisulfonihappoa 160 ml:ssa metyleenikloridia, 320 ml etyleeniglykolia ja 48 ml trietyyliortoformaattia, keitet-.* . 35 tiin 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta jatko- 1:7 09 8 käsiteltiin uuttamalla, jolloin saatiin 16,9 g 11-metylee-niestra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaali-17-etyleenidiasetaalia.
b) ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-oni-17-etyleeni- 5 diasetaali
Liuosta, jossa oli 14 g ll-metyleeni-estra-4,15-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniditioasetaali-17-etyleeni-diasetaalia, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 7,2 g natriumia 280 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia, 30 minuu-10 tissa -40 °C:ssa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Jatkokäsittelyn ja si-likageelikromatografoinnin jälkeen saatiin 9,2 g ll-metyleeni-estra-4, 15-dien-17-oni-17-etyleenidiasetaalia.
c) ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-oni 15 Liuosta, jossa oli 8,8 g ll-metyleeni-estra-4,15- dien-17-oni-17-etyleenidiasetaalia 175 ml:ssa asetonia ja 0,9 ml väkevää suolahappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä. Jatkokäsiteltiin uuttamalla ja kiteyttämällä eetteristä, jolloin saatiin 6,5 g 20 ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-onia.
d) ll-metyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien- 17B-oli 6 g ll-metyleeni-estra-4,15-dien-17-onia etynyloi-tiin esimerkissä Ie) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin ... 25 2,1 g ll-metyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien-17B-olia.
·’ Esimerkki III
ll-metyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien-17B-oli
Seuraten esimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähtien ll-metyleeni-estr-4-en-17-onista valmistettiin 11-me-30 tyleeni-17a-etynyyli-estra-4,15-dien-17B-oli, jolloin oli V.: mahdollista jättää suorittamatta 3-oksoryhmän suojaus ja suojauksen poisto.
-: - -; Esimerkki IV
.·;·. ll-metyleeni-17a-allyyli-17B-hydroksi-estra-4,15- 35 dien-3-oni
Toistettaessa esimerkki I sillä erolla, että esi- 9 ! '709 merkissä Ie kuvattu alkylointi suoritettiin allyyli-magnesiumbromidilla, saatiin ll-metyleeni-17a-allyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni.
Esimerkki V
5 ll-metyleeni-17a-( 1-propynyyli)-17B-hydroksi-estra- 4.15- dien-3-oni
Toistettaessa esimerkki I sillä erolla, että esimerkissä Ie kuvattu alkylointi suoritettiin metyyliasety-leenillä butyylilitiumin läsnä ollessa, saatiin 11-mety-10 leeni-17a-( 1-propynyyli )-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni.
Esimerkki VI
ll-metyleeni-17a-kloorietynyyli-17B-hydroksi-estra- 4.15- dien-3-oni 15 Toistettaessa esimerkki I sillä erolla, että esi merkissä Ie kuvattu alkylointi suoritettiin 1,2-dikloori-etyleenillä dietyylieetteri/tetrahydrofuraaniseoksessa (8:1) metyylilitiumin läsnä ollessa, saatiin 11-metyleeni-17a-kloorietynyyli-178-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni.
20 Esimerkki VII
ll-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni-17B-asetaatti 1,8 gll-metyleeni-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra- 4.15- dien-3-onia saatettiin reagoimaan huoneenlämmössä 25 10 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 15 mlrssa pyridiiniä, jossa oli mukana 150 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 5 tunnin kuluttua seos kaadettiin jääveteen ja jatkokäsitel-tiin. Tuote kromatografoitiin silikageelillä asetoni/hek-saaniseoksella, jolloin saatiin 1,6 g ll-metyleeni-17a-30 etynyyli-17B-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni-176-asetaat- tia.
Esimerkki VIII
*:·: Tutkimuksissa, joissa mitattiin ll-metyleeni-17a- etynyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-onin ja sen ana-.* . 35 logien, joissa oli 18-metyyliryhmä tai joissa ei ollut 1,5/09 10 kaksoissidosta 15-asemassa, sitouturoisaffiniteetti progesteroni-, androgeeni- ja SHBG-reseptoreihin, saatiin seuraavat tulokset: t 5 Yhdiste Reseptoriaffiniteetin kohde Δ15 I8-CH3 progeeteronlresep- androgeeniresep- SHBG-reseptorl tori (3-ketodeao- tori (5a-dihydro- (5a-DHT - 100) gestreeli « 100) teatoateroni 100) 10 + - 114 2 1 80 7 3 + + 99 2 5

Claims (5)

11 fco'/Q 9
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11-mety-leenisteroidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 5 (I) H*C OR) Υ>-τ-’ /v\Ax
10 AAA Ri jossa R! on H tai alempi alkyylikarbonyyli, R2 on etynyyli, vinyyli, kloorietynyyli, allyyli tai propynyyli ja R3 on O 15 tai H2, tunnettu siitä, että ll-metyleeni-estr-4-en-17-oniyhdisteeseen liitetään 15a-hydroksiryhmä ja sen jälkeen tuote dehydratoidaan, jolloin saadaan kaksoissidos välille C-15 ja C-16, ja lopuksi liitetään asemaan 3 ja/tai 17 halutut substituentit sinänsä tunnetulla ta-20 valla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx on H.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on etynyyli. .·*·. 25
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että R3 on 0.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 11-metyleeni-17a-etynyyli-176-hydroksi-estra-4,15-dien-3-oni. 12 1 5 709
FI862970A 1985-07-24 1986-07-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider. FI85709C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI915019A FI89053C (fi) 1985-07-24 1991-10-24 Nya 11-metylenestr-15-ener och kompositioner innehaollande desamma foer anvaendning som preventivmedel

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8502115 1985-07-24
NL8502115 1985-07-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862970A0 FI862970A0 (fi) 1986-07-17
FI862970A FI862970A (fi) 1987-01-25
FI85709B FI85709B (fi) 1992-02-14
FI85709C true FI85709C (fi) 1992-05-25

Family

ID=19846354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862970A FI85709C (fi) 1985-07-24 1986-07-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0210678B1 (fi)
JP (1) JPH089633B2 (fi)
KR (1) KR930011284B1 (fi)
AU (1) AU589429B2 (fi)
BR (1) BR1100900A (fi)
CA (1) CA1314869C (fi)
DE (1) DE3665720D1 (fi)
DK (1) DK352586A (fi)
ES (1) ES8802233A1 (fi)
FI (1) FI85709C (fi)
GR (1) GR861633B (fi)
IE (1) IE58562B1 (fi)
PT (1) PT82928B (fi)
ZA (1) ZA864925B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5881909A (en) * 1993-02-01 1999-03-16 Maytag Corporation Plastic washing machine basket
EP0897927A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-24 Akzo Nobel N.V. Novel crystalline form of the progestagen - (17alpha) 17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-2 0-yn-3-one(Org 30659)
US5890232A (en) * 1997-11-25 1999-04-06 Park; Nam-Tae Helmet with an air cushion buffer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927046A (en) * 1972-12-09 1975-12-16 Akzona Inc Novel 11,11-alkylidene steroids
DE2943778A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3042529A1 (de) * 1980-11-07 1982-06-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3337179A1 (de) * 1983-10-10 1985-05-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Estran- und androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
FI85709B (fi) 1992-02-14
ZA864925B (en) 1987-02-25
KR870001235A (ko) 1987-03-12
ES8802233A1 (es) 1988-04-16
JPS6230799A (ja) 1987-02-09
DK352586A (da) 1987-01-25
KR930011284B1 (ko) 1993-11-29
EP0210678B1 (en) 1989-09-20
PT82928B (pt) 1988-05-27
AU589429B2 (en) 1989-10-12
DE3665720D1 (en) 1989-10-26
EP0210678A1 (en) 1987-02-04
GR861633B (en) 1986-10-15
CA1314869C (en) 1993-03-23
PT82928A (en) 1986-08-01
FI862970A0 (fi) 1986-07-17
AU6016286A (en) 1987-01-29
IE58562B1 (en) 1993-10-06
BR1100900A (pt) 1999-12-07
ES556807A0 (es) 1988-04-16
FI862970A (fi) 1987-01-25
DK352586D0 (da) 1986-07-24
JPH089633B2 (ja) 1996-01-31
IE861677L (en) 1987-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196829B (en) Process for producing 11beta-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-dienes and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4292251A (en) 11β-Substituted steroids
US4081537A (en) Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof
EP0289073B1 (en) Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives
US4808710A (en) 18-Phenyloestrane derivatives
FI85709C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider.
US4011314A (en) 7-hydroxyestradiols
US4789671A (en) 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them
EP0051762B1 (de) 11-Methylen-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0411736B1 (de) 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one
FI89053C (fi) Nya 11-metylenestr-15-ener och kompositioner innehaollande desamma foer anvaendning som preventivmedel
US5236913A (en) 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
EP0546591A2 (de) 11-Beta-Substituierte 14,17-Ethanoestratriene, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE2417846A1 (de) In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe
DE2636405C2 (de) Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US4178381A (en) C-homoestratrienes
JPS6210238B2 (fi)
CA1170651A (en) 8.alpha.-OESTRA-1,3,5(10)-TRIENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
HU186687B (en) Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKZO N.V.