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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Steroid-Verbindungen, die
einen Zyklopropan-Ring haben, welcher Ring die Kohlenstoffatome
14 und 15 des Steroid-Skeletts umfasst. Insbesondere betrifft die Erfindung
solche Steroid-Verbindungen, die eine androgene Aktivität umfassen.
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Steroide
mit dem oben angegebenen Zyklopropan-Ring sind in der
EP 768 316 offenbart, die auf dem Gebiet
der weiblichen Empfängnisverhütung und
Hormontherapie gegen Endometriose oder klimakterische Beschwerden
liegt. Die dort beschriebenen Steroide haben eine prostagene Aktivität, wobei
als Beispiele dienen: 14α,15α-Methylen
estra-4,9-dien-3-on-17α-ol
und 3-oxo-14β,15β-Methylen
estra-4,9-dien-17β-yl
(N-phenyl) carbamat. Weder die Wirksamkeit noch irgendwelche andere
Rezeptor-Aktivitäten dieser
Progestagene können
aus dieser Veröffentlichung
abgeleitet werden.
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In
einer nicht vorveröffentlichten
Patentanmeldung PCT/DE99/01795 (veröffentlicht am 29. Dezember 1999
als WO 99/67276) ist eine Gruppe von 14,15-Zyklopropyl-Steroide
beschrieben worden, unter denen 17β-Hydroxy substituierte sind.
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Eine
andere ebenfalls nicht vorveröffentlichte
Patentanmeldung ist die WO 00/53619, bei der eine Gruppe von androgenen
Steroiden beschrieben ist, die eine 14β,17α-Konfiguration haben, nämlich (14β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-Steroide.
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Die
vorliegende Erfindung liefert nun eine neue Gruppe von Steroiden
des allgemeinen Typs, wie oben beschrieben, die eine unerwartete
androgene Aktivität
aufweisen. Anders als die Progestagene nach dem Stand der Technik
erfüllen
die Androgene der vorliegenden Erfindung – auch sehr starke umfassend – unter anderem
die Erfordernisse, dass der Zyklopropan-Ring β-orientiert ist und das auf dem Kohlenstoffatom
Nr. 17 eine Hydroxymethyl-Gruppe vorhanden ist, die α-orientiert
ist. Als Konsequenz haben die Steroide der Erfindung die 14β-Konfiguration, im
Gegensatz zu natürlichen
Steroid-Hormonen, wie Testosteron und Estradiol, die eine Konfiguration
14α,17β aufweisen.
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Die
Steroide gemäss
der vorliegenden Erfindung erfüllen
die folgende Strukturformel I:
wobei
R
1 O,
(H, H), (H, OR), NOR ist, mit R als Wasserstoff, (C
1-6)alkyl,
(C
1-6)acyl;
R
2 Wasserstoff
oder (C
1-6)alkyl ist;
R
3 Wasserstoff
ist; oder R
3 (C
1-6)alkyl,
(C
2-6)alkenyl, oder (C
2-6)alkynyl
ist, wobei jedes optional durch ein Halogen substituiert ist;
R
4 Wasserstoff, (C
1-6)alkyl,
oder (C
2-6)alkenyl ist;
R
5 (C
1-6)alkyl ist;
R
6 Wasserstoff,
ein Halogen, oder (C
1-4)alkyl ist;
R
7 Wasserstoff oder (C
1-6)alkyl
ist;
R
8 Wasserstoff, ein Halogen, oder
(C
1-6)alkyl ist;
R
9 und
R
10 unabhängig voneinander Wasserstoff
sind; oder R
9 und
R
10 unabhängig voneinander
(C
1-6)alkyl, (C
2-6)alkenyl,
(C
3-6)cycloalkyl, (C
5-6)cycloalkenyl,
oder (C
2-6)alkynyl sind, jedes optional
substituiert durch (C
1-4)alkoxy, oder einem
Halogen;
R
11 Wasserstoff, SO
3H, (C
1-15)acyl ist;
und
die gestrichelten Linien optionale Bindungen anzeigen,
ausgewählt
aus einer Δ
4, Δ
5(10), oder Δ
11 Doppelbindung,
oder ein Δ
4,9 oder Δ
4,11 Diensystem mit dem Proviso, dass, wenn
R
1 O ist, R
2 H ist,
R
3 H oder (C
1-6)alkyl ist,
R
4 H ist, R
5 Methyl
ist, R
6 H ist, R
7 H
ist, R
8 H ist, R
9 H
ist, R
10 H ist, und dass nur eine Δ
4 Doppelbindung vorliegt,
R
11 nicht H sein kann.
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Die
Erfindung betrifft nicht nur Steroide, die die Strukturformel I
erfüllen,
sondern auch pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester, Prodrugs
oder Precursoren davon.
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Der
Begriff (1-6)alkyl, wie er in der Definition
der Formel I benutzt worden ist, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte
alkyl-Gruppe mit 1–6
Kohlenstoffatome wie methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiäres butyl,
pentyl, und hexyl. In gleicher Weise bedeutet der Begriff (C1-6)alkyl eine alkyl-Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatome. Bevorzugte
alkyl-Gruppen haben 1–4
Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugte alkyl-Gruppen sind methyl
und ethyl.
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Der
Begriff (C1-6)alkenyl bedeutet eine verzweigte
oder unverzweigte alkenyl-Gruppe, mit mindtestens einer Doppelbindung
und 2–6
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte alkenyl-Gruppen haben 2–4 Kohlenstoffatome, wie
vinyl und propenyl.
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Der
Begriff (C1-6)alkynyl bedeutet eine verzweigte
oder unverzweigte alkynyl-Gruppe, mit mindestens einer Dreifachbindung
und 2–6
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte alkynyl-Gruppen haben 2–4 Kohlenstoffatome, wie ethynyl
und propynyl.
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Der
Begriff (C3-6)cycloalkyl bedeutet einen
Zykloalkan-Ring mit 3–6
Kohlenstoffatomen, wie zyklopropan, zyklobutan, zyklopentan und
zyklohexan.
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Der
Begriff (C3-6)zykloalkenyl bedeutet einen
Zykloalken-Ring mit mindestens einer Doppelbindung und 5 oder 6
Kohlenstoffatomen.
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Der
Begriff (C1-6)alkoxy bedeutet eine verzweigte
oder unverzweigte alkyloxy-Gruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen wie methyloxy,
ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tertiäres butyloxy,
pentyloxy, und hexyloxy. In gleicher Weise bedeutet der Begriff
(C1-4)alkoxy eine verzweigte oder unverzweigte
alkyloxy-Gruppe mit 1–4
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte alkyloxy-Gruppen haben 1–4 Kohlenstoffatome
und am meisten bevorzugt ist methyloxy.
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Der
Begriff (C1-6)acyl bedeutet eine acyl-Gruppe,
die aus einer Carbonsäure
abgeleitet ist, die 1–6
Kohlenstoffatome hat wie formyl, acetyl, propanoyl, butyryl, 2-methylpropanoyl,
pentanoyl, pivaloyl, und hexanoyl. In gleicher Weise bedeutet (C1-15)acyl eine acyl-Gruppe, die von einer
Carbonsäure
abgeleitet ist, die 1–15 Kohlenstoffatome
aufweist. Auch sind innerhalb der Definition von (C1-6)acyl
oder (C1-15)acyl solche acyl-Gruppen umfasst,
die von Carbonsäuren
abgeleitet sind wie hemi-maloyl, hemi-succinoyl, hemiglutaroyl,
und so weiter.
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Der
Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Wenn Halogen
ein Substituent einer alkyl-Gruppe ist, wie in den Definitionen
R3, R6, R8, R9 und R10, werden Cl und F bevorzugt sein, F am
meisten bevorzugt.
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Die
14β,15β-Methylen-17α-Methanol
Steroid Derivate dieser Erfindung haben die natürliche Konfigurationen 5α, 8β, 9α, 10β und 13β. Die Konfiguration
bei C-17 ist 17α.
Die Verbindungen der Erfindung können auch
eine oder mehrere chirale Kohlenstoffatome aufweisen. Diese können daher
als reine Diastereomere erhalten werden; oder als Mischung von Diastereomeren.
Verfahren zum Erhalt von reinen Diastereomeren sind beim Stand der
Technik wohl bekannt, beispielsweise Kristallisierung oder Chromatographie.
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Für therapeutische
Verwendung sind Salze der Verbindungen der Formel I diejenigen,
bei denen das Gegenion pharmazeutisch verträglich ist. Es sind jedoch Salze
der Säuren
nach Formel I auch sinnvoll, beispielsweise in der Herstellung oder
Reinigung einer pharmazeutisch verträglichen Verbindung. Alle Salze,
egal ob pharmazeutisch verträglich
oder nicht, sind innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung
umfasst. Beispiele von Salzen von Säuren gemäss der Erfindung sind Mineralsalze
wie Natriumsalz, Kaliumsalz, und Salze, die von organischen Basen
wie Ammoniak, Imidazol, Ethylendiamin, Triethylenamin und ähnlichem
abgeleitet worden sind.
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Die
Verbindungen gemäss
der Erfindung, die hier beschrieben worden sind, besitzen im Allgemeinen eine
unerwartete androgene Aktivität.
Die androgene Aktivität
kann in mehrfacher Hinsicht gemessen werden. So kann die Potenz
von Androgenen in vitro bestimmt werden unter Einsatz eines zytoplasmischen
Androgen-Rezeptors
von menschlichen Brusttumorzellen (MCF-7 Zelllinie); siehe Bergink,
E. W. et al.; "Comparison of
the receptor binding properties of nandrolone and testosterone under
in vitro and in vivo condition",
J. Steroid Biochem. 22, 831–836
(1985). Es ist auch möglich,
chinesische Hamstereierstockzellen (CHO) einzusetzen, die mit dem
menschlichen Androgen-Rezeptor transfektiert worden sind (Inkubationszeit
16 Stunden, Temperatur 4 Grad Celsius) und diese mit der Affinität von 5α-Dihydrotestosteron
zu vergleichen [gemäss
dem Verfahren, welches durch Bergink, E. W. et al., in J. Steriod
Biochem. 19, 1563–1570
(1983) beschrieben worden ist]. Die transaktive Androgen-Aktivität der Verbindungen
gemäss
der Erfindung kann gemessen werden, beispielsweise in chinesichen
Hamstereierstockzellen (CHO), die mit dem menschlichen Androgen-Rezeptor (hAR)
transfektiert worden sind, in Kombination mit einem Brusttumorvirus
der Maus (MMTV) und dem Luciferase-Rezeptor-Gen (Inkubationszeit
16 Stunden, Temperatur 37°C)
und verglichen mit der Aktivität
von 5α-Dihydrotestosteron
[gemäss
dem von Schoonen, W. G. E. J. et al. beschriebenen Verfahren in
Analyt. Biochem. 261, 222–224
(1998)]. Für
die in vivo Potenz-Bestimmung der Androgene kann der klassische
Hershberger-Test eingesetzt werden. Bei diesem Test werden die androgene
(Erhöhung
an Prostatagewicht) und anabole Aktivitäten [Erhöhung des Musculus levator ani
(MLA)] einer Verbindung in nicht reifen kastrierten Ratten nach
einer täglichen
Verabreichung für
7 Tage getestet; siehe Hershberger, L. G. et al., "Myotrophic activity
of 19-Nortestosterone
and other steroids determined by modified levator ani muscle method", in Proceedings
of the society for experimental biology and medicine 83, 175–180 (1953).
Zusätzlich
kann die Wirkung einer androgenen Verbindung auf die LH-Unterdrückung in
reifen kastrierten Ratten getestet werden gemäss Kumar, N. et al., "The biological activity
of 7alpha-methyl-19-nortestosterone
is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone", Endocrinology 130,
3677–3683
(1992).
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Die
Bevorzugung geht zu den Verbindungen gemäss der Erfindung, die eine
relativ hohe androgene Aktivität
entfalten. Somit sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung
diejenigen, die die oben genannte Strukturformel I erfüllen, wobei
R1 oxo ist und die gestrichelte Linie eine Δ4 Doppelbindung
darstellt. Bevorzugter sind die Verbindungen, bei denen R3 7α-methyl
ist. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15
methylenestr-4-en-3-on.
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Als
androgene Hormone können
die Steroide der vorliegenden Erfindung unter anderem in der männlichen
Verhütung
und in der männlichen
Hormon-Ersatz-Therapie (HRT) eingesetzt werden. So kann beispielsweise
die männliche
Verhütung
ein Regime der Verabreichung von Hormonen umfassen, bei denen ein
Progestagen dazu dient, einen Verhütungseffekt zu erreichen, und
ein Androgen dazu dient, den resultierenden verminderten Testosteronlevel
zu unterstützen.
Eine andere Option ist, dass die männliche Verhütung mit
einem androgenen Hormon ganz alleine durchgeführt wird. Die Androgene können auch
für den
Androgenersatz für
einen partiell an Androgenmangel leidenden alternden Mann eingesetzt
werden. Neben der Verwendung in einem männlichen Subjekt, können die
Androgene der Erfindung auch bei weiblichen Subjekten eingesetzt werden,
beispielsweise als Androgen-Ersatztherapie in postmenopausalen Frauen
oder bei an Androgen-Mangel leidenden Kindern.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung
umfassend eine Steroid-Verbindung gemäss der Erfindung, gemischt
mit einem pharmazeutisch verträglichen
Hilfsmittel, wie dies in dem Standardwerk Gennaro et al., Remmington's Pharmaceutical
Sciences, (18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, und dort
insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)
beschrieben worden ist. Die Mischung der Steroid-Verbindungen gemäss der Erfindung
und der pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffe kann in feste Dosiseinheiten komprimiert werden, wie
Pillen, Tabletten oder in Kapseln oder Zäpfchen Verarbeitung finden.
Mit der Hilfe von pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen
auch als eine Injektionspräparation
in Gestalt einer Lösung,
Suspension, Emulsion oder als Spray, beispielsweise Nasenspray angewandt
werden. Für
das Herstellen von Dosiseinheiten, beispielsweise Tabletten, wird
die Verwendung von üblichen
Additiven wie Füllern,
Farbstoffen, polymerischen Bindern und ähnliches betrachtet. Im Allgemeinen
kann jegliches pharmazeutisch verträgliches Additiv eingesetzt
werden, welches nicht mit der Funktion der Wirkstoffe interferieren.
Die Steroid-Verbindungen der Erfindung können auch in einem Implantat,
einem Vaginalring, einem Pflaster, einem Gel und jeglichem anderen
Präparat
für die fortgesetzte
Abgabe umfasst sein.
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Geeignete
Träger,
mit denen die Zusammensetzungen verabreicht werden können, umfassen
Laktose, Stärke,
Zellulose-Derivate und ähnliches
oder Mischungen davon in geeigneten Mengen.
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Weiterhin
betrifft die Erfindung die Verwendung der Steroid-Verbindung gemäss der Erfindung
zur Herstellung eines Medikamentes in der Behandlung von Androgen-Mangel,
wie bei der männlichen
oder weiblichen HRT (für
Hormon-Ersatz-Therapie). Demgemäss
umfasst die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung im Gebiet
der männlichen
oder weiblichen HRT, umfassend die Verabreichung einer Verbindung
wie oben beschrieben (in einer geeigneten pharmazeutischen Dosisformulierung)
an einen männlichen
oder weiblichen Patienten, der an einem Androgen-Mangel leidet.
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Weiterhin
betrifft die Erfindung die Verwendung einer Steroid-Verbindung gemäss der Erfindung
für die Herstellung
eines Medikamentes mit Verhütungsaktivität (wobei
beim Stand der Technik auch der Begriff "Verhütungsmittel" benutzt wird). Somit
betrifft die Erfindung die medizinische Indikation der Verhütung, das
heisst ein Verfahren zur Verhütung
mit der Verabreichung einer Verbindung wie vorhergehend beschrieben
(in einer geeigneten pharmazeutischen Dosisformulierung) in einer
kombinierten Therapie mit einem Progestagen oder eben nicht, für ein Subjekt,
welches männlich
ist, bevorzugt ein Mann.
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Die
Androgene gemäss
der Erfindung können
auch in einem Kit zur männlichen
Verhütung
eingesetzt werden. Obwohl dieses Kit eine oder mehrere Androgene
ausschliesslich enthalten kann, ist es bevorzugt, dass es Mittel
zur Verabreichung eines Progestagens umfasst und Mittel zur Verabreichung
eines Androgens.
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Letzteres
Mittel ist eine pharmazeutische Formulierung mit einer Verbindung
gemäss
der Erfindung wie oben beschrieben und ein pharmazeutisch verträglicher
Träger.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren der Behandlung umfassend die
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 14β,15β-Methylen-17α-Methanol-Steroid-Derivats,
wie hier beschrieben, an ein (im wesentlichen menschliches) männliches
oder weibliches Subjekt, welches einen Bedarf an einer Androgen-Zuführung hat.
Dies ist unabhängig
davon, ob die Notwendigkeit der Androgen-Zuführung als Ergebnis einer männlichen
Verhütung
mit der Verabreichung eines Sterilitanten, wie einem Progestagen,
aufgetreten ist.
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Weiterhin
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verhütung mit der Verabreichung
eines 14β,15β-Methylen-17α-Methanol-Steroid-Derivats, wie oben
beschrieben, in einer Dosismenge und in einer Verabreichungsart,
die ausreichend ist, dass diese besagte Verbindung an sich verhütend wirksam
ist, an ein fruchtbares männliches
Subjekt, insbesondere einen Menschen. Alternativ umfasst das Verfahren
zur Verhütung,
welches durch die vorliegende Erfindung vorgelegt wird, die Verabreichung
einer verhütungstechnisch
wirksamen Kombination eines Sterilitanten, wie einem Progestagen,
und eines 14β,15β-Methylen-17α-Methanol-Steroid-Derivats,
wie oben beschrieben, an ein fruchtbares männliches Subjekt, insbesondere
einen Menschen.
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Die
Verbindungen gemäss
der Erfindung können
auf verschiedene Arten und Weisen, wie sie im Stand der Technik
der organischen Chemie im allgemeinen bekannt sind, hergestellt
werden und dies gilt insbesondere für das Fachgebiet der Chemie
der Steroide (siehe beispielsweise Fried, J. et al., "Organic Reactions
in Steroid Chemistry",
Bänder
I und II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).
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Wesentlich
ist die Einführung
einer 14β,15β-Methylen-Gruppe
und einer (substituierten) 17α-(hydroxymethyl)-Gruppe
zu dem Steroiden-Kern.
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Ein
geeignetes Ausgangsmaterial für
die Präparation
von Verbindungen der Formel I, wobei R
1 oxo
ist; R
2, R
7, R
8 und R
11 Wasserstoff
sind; R
3 und R
4 Wasserstoff
oder (C
1-6)alkyl sind; R
5 methyl
ist; R
6, R
9 und
R
10 die oben genannten Bedeutungen haben;
und die gestrichelten Linien auf eine Δ
4 Doppelbindung
hinweisen; ist beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
II ist, wobei R
3 und R
4 Wasserstoff
oder (C
1-6)alkyl sind, deren Synthese in
der Literatur bekannt ist, oder die unter Einsatz von Standardverfahren
hergestellt werden können
[siehe beispielsweise
US 3,407,217 (1965;
R
3 = H, R
4 = H),
FR 1,434,172 (1966; R
3 = CH
3, R
4 = H),
DE
25 39 300 (1976; R
3 = H, R
4 = CH
3), WO 99/26962
(R
3 = CH
3, R
4 = CH
3)].
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Ein
möglicher
Syntheseweg für
Verbindungen gemäss
der Erfindung startet mit der Transformation von Verbindungen der
Formel II in Δ14-Verbindungen der Formel III mit Verfahren,
wie sie in der WO 00/53619 beschrieben worden sind. Die Hinzufügung eines
geeigneten Carben-Zwischenproduktes zu der Δ14-Doppelbindung
resultiert in einem (14β,15β,17β)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
Derivat [Helquist, P., in "Comprehensive
Organic Synthesis",
Band 4, Seite 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair,
V., ibid., Band 4, Seite 999 (1991) Larock, R. C., "Comprehensive Organic
Transformations",
VCH Publishers, Inc., 1989, Seite 71]. Die Oxidierung der 17-Hydroxy-Gruppe
erzeugt ein (14β,15β)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on
Derivat (bezüglich
Oxidationen, siehe Hudlicky, M., "Oxidations in Organic Chemistry", ACS Monograph 186,
Washington, DC, 1990), welches als Ausgangsmaterial für die Einführung des
17-Carbinol-Fragmentes
dient.
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Die
Wandlung von 17-oxo zu 17-(CH2OH) kann in
verschiedenen Weisen durchgeführt
werden:
- (a) 1: Wittig oder Peterson Reaktion
in ein 17-Methylenestra-1,3,5(10)-trien Derivat [Maercker, A., in
Org. Reactions 14, Sei te 270, Wiley, New York, 1965; Ager, D. J.,
in Org. Reactions 38, Seite 1, Wiley, New York, 1990]; 2 Hydroboration,
beispielsweise durch den Einsatz von 9-BBN, Disiamylboran, oder
Thexylboran [siehe beispielsweise Zweifel, G. et al, in Org. Reactions
13, Seite 1, Wiley, New York, 1963], resultierend in der Ausbildung
eines (17α)-Estra-1,3,5(10)-trien-17-methanol-Derivats und/oder
des entsprechenden 17β-Isomers.
- (b) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem (17β)-Spiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran durch eine
Reaktion mit beispielsweise Trimethylsulfoniumiodid/n-BuLi [Corey,
E. J. et al, J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)] 2 (Lewis)säure-katalysierte
Isomerisierung des 17β-Oxiran
zu 17α-Formyl
[Rickborn, B., in "Comprehensive Organic
Synthesis", Band
3, Seite 733, Pergamon Press, Oxford, New York (1991)]; 3: Reduktion
eines 17α-Formyls
zu einem 17α-(CH2OH).
- (c) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einer 17-Methylen Verbindung;
2: Epoxidation mit beispielsweise einer Peroxy-Säure, wie m-Chloroperbenzoesäure, zu einem (17β)-Spiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran; 3: (Lewis)säure-katalysierte
Isomerisation zu 17α-Formyl
wie unter (b) beschrieben; 4 Reduktion des 17α-Formyl zu 17α-(CH2OH).
- (d) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem 17β-Oxiran wie unter (b) und (c)
beschrieben; 2: Lewis-Säure-katalysierte
Reduktion zu dem 17-Methanol Steroid [unter Einsatz von beispielsweise
NaBH3CN/BF3·Et2O, siehe: Tone, H. et al, Tetrahedron Lett.
28, 4569 (1987)].
- (e) 1: Reaktion des 17-Ketons zu dem 17-Cyano-Steroid durch
Reaktion mit Tosylmethylisocyanid [TosMIC, siehe Bull, J. R. et
al., Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: Reduktion der Cyanogruppe
zu Formyl durch Diisobutylaluminumhydrid; 3: Reduktion der 17-Formyl-Gruppe zu
17-(CH2OH).
- (f) 1: Wittig Kondensation mit (Ph)3P=CHOMe;
2: Hydrolyse des resultierenden Enoläther; 3: Reduction von 17-Formyl
zu 17- (CH2OH).
- (g) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem 17β-Oxiran wie unter (b) und (c)
beschrieben; 2: Eliminierung zu einem Estra-1,3,5(10),16-tetraen-17-methanol
Derivat; 3: Hydrierung der Δ16 Doppelbindung.
- (h) 1: Wandlung des 17-Ketons zu dem entsprechenden Enoltriflat
[siehe beispielsweise Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 25, 4821
(1984)]; 2: Palladium-katalysierte Alkoxycarbonylation des letzteren
zu einem Alkyl estra-1,3,5(10),16-tetraen-17-carboxylat [Cacchi, S. et al, Tetrahedron
Lett. 26, 1109 (1985)]; 3: Reduktion des letzteren zu dem entsprechenden
17-Methanol Derivat; 4: Hydrierung der Δ16 Doppelbindung.
- (i) 1: Wandlung des 17-Ketons zu einem Alkyl estra-1,3,5(10),16-tetraen-17-carboxylat
wie unter (h) beschrieben; 2: 1,4-Reduktion, beispielsweise durch Hydrierung
oder durch Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, zu einem Alkyl
estra-1,3,5(10)-trien-17-carboxylat Derivat; 3: Reduktion des Esters
zu 17-(CH2OH).
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Einige
dieser Verfahren (beispielsweise b, c) resultieren in der stereoselektiven
Ausbildung des 17α-(CH2OH) Isomers. Andere (beispielsweise a) können Mischungen
ergeben, die durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt
werden können.
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Die
so erhaltenen (14β,15β,17α)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-methanol
Derivate werden der Birch Reduktion und nachfolgender Hydrolyse
unterworfen, um die (14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)estr-4-en-3-on
Derivate der Erfindung zu erzeugen
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Optional
kann ein oben erwähntes
(14β,15β,17α)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd
mit einer (organometallischen) Verbindung der Formel R9M
reagieren, wobei R9 die oben gegebene Bedeutung
hat, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und M Li, Na, K, MgX, ZnX,
CeX2, SiR3 oder SnR3 ist, um ein 17-(CHR9OH)
Derivat herzustellen, welches üblicherweise
eine Mischung von C-20 Epimeren ist. Letztere können separiert werden, wonach
eine Birch Reduktion und Hydrolyse wie oben beschrieben die (14β,15β,17α)-17-(CHR9OH)-14,15-Methylenestr-4-en-3-on
Derivate der Erfindung liefern, bei denen R9 die oben
angegebene Bedeutung aufweist, mit der Ausnahme von Wasserstoff.
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Optional
kann ein (14β,15β,17α)-17-(CHR9OH)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien oxidiert
werden, um ein 20-Keton zu erhalten, welches mit einer (organometallischen)
Verbindung der Formel R10M reagieren kann,
wobei R10 die oben angegebene Bedeutung
aufweist, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und M die oben angegebene
Bedeutung hat. In diesem Fall wird die Birch Reduktion und Hydrolyse 17-(CR9R10OH) Derivate
der Erfindung ergeben, wobei R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben mit der
Ausnahme von Wasserstoff.
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Optional
kann das 20-Keton durch die Reaktion mit LiAlH4,
NaBH4 oder anderen Reduktionsmitteln reduziert
werden. In diesem Fall werden 17-(CHR9OH)
Derivate mit invertierter Stereochemie bei C-20 erhalten. Epimerisation bei C-20
kann auch durch das Mittel einer Mitsunobu Reaktion erhalten werden
[Dodge., J. A. et al., Bioorg. & Med.
Chem. Lett. 6, 1 (1996)], oder durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid
oder p-Toluensulfonylchlorid, gefolgt von der Reaktion mit einem
Sauerstoff nukleophilen Stoff [beispielsweise Natrium-Superoxid,
siehe Corey, E. J. et al, Tetrahedron Lett. 3183 (1975)].
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Optional
kann ein (14β,15β,17α)-3-Methoxy-14,15- methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol
Derivat, das heisst das nach der Birch Reduktion erhaltene Produkt,
zu dem entsprechenden 17-Carboxaldehyd oxidiert werden. Die Reaktion
mit einer Verbindung der Formel R9M wie
oben beschrieben und Hydrolyse erbringt die 17-(CHR9OH)
Derivate der Erfindung wie bereits oben beschrieben. Diese Reaktionssequenz
gestattet die Einführung
des Substituenten R9, und analog R10, die eine Birch Reduktion nicht überstehen
würden.
Optional könnte
das 3-Methoxy-2,5(10)-dien
auch in ein stabileres System gewandelt werden, beispielsweise in
ein 3,3-Dimethoxystr-5(10)-en Derivat oder ein Estr-4-en-3-on zyklisches
1,2-ethanediyl(dithio)acetal Derivat, vor der Oxidation und Reaktion
mit R9M, und so weiter.
-
Verbindungen
der Formel I mit den Substituenten bei C-3, C-4, C-7, C-11, C-13, C-1', C-16 und C-17 anders
als an den beschriebenen bei der Definition der Formel II, oder
Verbindungen mit R11, anders als Wasserstoff,
oder Verbindungen ohne Doppelbindungen in dem Steroid-Nukleus, oder
mit ungesättigten
Stellen, anders als eine Δ4 Doppelbindung, können wie folgt hergestellt
werden.
-
Verbindungen
der Erfindung, bei denen R1 (H, H), (H,
OR), NOR ist, und R H, (C1-6)alkyl, oder
(C1-6)acyl ist, können ausgehend von Verbindungen
von Formel I hergestellt werden, bei denen R1 oxo
ist.
-
Verbindungen,
bei denen R2 (C1-6)alkyl
ist, werden aus Verbindungen von Formel I erhalten, in denen R2 Wasserstoff ist.
-
Verbindungen
mit Substituenten R
3 anders als Wasserstoff
können
hergestellt werden aus beispielsweise (7α,17β)-7-Ethenyl-17- hydroxyestr-4-en-3-on,
die durch Kupfer(I)-katalysierte 1,6-Addition von Vinyl-Lithium oder einer
Vinyl-Magnesium Verbindung zu beispielsweise (17β)-17-(Acetyloxy)estra-4,6-dien-3-on [Syntex,
DE 1143199 (1963)] hergestellt
werden kann. Umwandlung zu (7α)-7-Ethenyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on
und Konstruktion der funktionalisierten und/oder ungesättigten
Seitenkette bei C-7 aus 7-ethenyl wird unter Einsatz von Standardverfahren
ausgeführt,
und die Einführung
der 14β,15β-Methylen-Gruppe und
die Seitenkette bei C-17 werden wie oben beschrieben erreicht. Die
präzise
Sequenz von Reaktionsschritten, die für diese Operationen notwendig
sind, und für
die Birch-Reduktion und die Hydrolyse des sich ergebenden Estra-2,5(10)-dien,
wird durch die Verfahren festgelegt, die in Synthesestrategien üblich sind.
-
Verbindungen
mit Substituenten R4 anders als Wasserstoff
oder (C1-6)alkyl können beispielsweise erhalten
werden durch: (11β)-11-(Hydroxymethyl)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on
cyclic 1,2-ethanediyl acetal [van den Broek, A. J. et al, Steroids
30, 481 (1977)], oder 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-11,17-dion
cyclic 17-(1,2-ethanediyl acetal) [van den Broek, A. J. et al, Recl.
Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975)].
-
Verbindungen,
bei denen R5 beispielsweise ethyl ist, können aus
beispielsweise 13-Ethylgon-4-en-3,17-dion [Brito, M. et al, Synth.
Comm. 26, 623 (1996)] hergestellt werden.
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16-substitutierte
Verbindungen können über eine
Alkylierung an C-16 von einem (14β,15β)-3-Methoxy-14,15-methylenestra-1,3,
5(10)-trien-17-on Derivat erhalten werden.
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17β-alkylierte
Verbindungen von Formel 1 können
beispielsweise über
Alkylierung von einem Alkyl (14β,15β,17α)-3-Methoxy-14, 15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxylat
erhalten werden. Verbindungen von Formel I, bei denen R8 hydroxy,
(C1-6)alkoxy, oder ein Halogen ist, können aus
einem (17β)-Spiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran hergestellt
werden.
-
Verbindungen
der Erfindung, bei denen R11 SO3H
oder (C1-15)acyl ist, werden aus Verbindungen
von Formel I erhalten, bei denen R11 Wasserstoff
ist.
-
Verbindungen
der Erfindung ohne fehlende Sättigungen
in dem Steroidnukleus werden aus Δ4 Verbindungen hergestellt, wobei R1 oxo ist.
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Verbindungen
der Erfindung mit einer Δ5(10) Doppelbindung, oder einem Δ4,9 Dien-System
werden aus den Δ2,5(10) Dienen erhalten, welche nach der
Birch Reduktion erhalten worden sind.
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Verbindungen
mit einer Δ11 Doppelbindung können hergestellt werden aus
beispielsweise Estra-4,11-dien-3,17-dion [Broess, A. I. A. et al,
Steroids 57, 514 (1992)].
-
Die
Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele
erläutert. Referenzbeispiel
1 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
- i) Eine Lösung von (7α,17β)-3-Methoxy-7-methylestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
[Segaloff, A. et al., Steroids 22, 99 (1973) 25.4 Gramm] und Diiodomethan
(27 Milliliter) ist in trockenem Dichlormethan (500 Milliliter)
auf 0 Grad Celsius abgekühlt
worden. Eine Lösung
von Diethylzink in Hexan (15 Gewichtsprozent, 300 Milliliter) ist
in 1 Stunde hinzugefügt
worden und die Reaktionsmischung ist für 21 Stunden bei Raumtemperatur
umgerührt
worden. Eis ist hinzugefügt
worden und die Mischung ist in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid geschüttet worden.
Das Produkt ist in Diethylether extrahiert worden; die kombinierten
organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
(6.50 Gramm).
- ii) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (6.50 Gramm) in Aceton (325 Milliliter), auf
5 Grad Celsius abgekühlt,
ist mit Jones-Reagens (8 M, 11.9 Milliliter) behandelt worden. Nach
15 Minuten Umrühren
bei 5–10
Grad Celsius, ist 2-Propanol hinzugefügt worden und die Mischung
ist gefiltert worden. Das Filtrat ist auf konzentriert; Wasser hinzugefügt worden
und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden,
um (7α,14β,15β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on
(6.57 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- iii) Kalium tert-butoxid (6.1 Gramm) ist in Teilen zu einer
Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (3.81 Gramm) in einer Mischung von
trockenem Tetrahydrofuran (26 Milliliter) und trockenem Dimethylsulfoxid
(65 Milliliter) hinzugefügt
worden, welches Trimethylsulfoniumiodid (8.4 Gramm) enthalten hat. Die
Reaktionsmischung ist bei Raurtemperatur für 3 Stunden umgerührt worden
und dann in eine wässrige Lösung von
Ammoniumchlorid gegossen worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert
worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen
worden, über
Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden, um (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (3.76 Gramm)
zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere
Reinigung eingesetzt worden.
- iv) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (3.76 Gramm) ist in 1,4-Dioxan (113
Milliliter) mit einer wässrigen
Lösung
von Perchlorsäure
(70 Prozent, 1.80 Milliliter) behandelt worden. Die Reaktionsmischung
ist bei Raumtemperatur für
2 Stunden umgerührt
worden und dann mit einem anderen Anteil an Perchlorsäure (0.36
Milliliter) behandelt. Die Mischung ist für weitere 2 Stunden umgerührt worden und
dann in eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat gegossen worden. Das Produkt ist
in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen
sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd
(4.11 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- v) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (3.7 Gramm) ist in trockenem Tetrahydrofuran
(24 Milliliter) tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von Lithium-Aluminium-Hydrid
(1.90 Gramm) in Tetrahydrofuran (24 Milliliter) hinzugefügt worden.
Nach 1 Stunde Umrühren
ist die Reaktion gequencht worden durch Hinzufügung einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natriumsulfat. Ethylacetat ist hinzugefügt worden, und die Mischung
ist über
Dicalit gefiltert worden. Die organische Phase ist aus der wässrigen
Phase separiert und mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-Methanol
(1.30 Gramm).
- vi) Das in dem früheren
Schritt erhaltene Produkt (1.30 Gramm) ist in trockenem Tetrahydrofuran
(27 Milliliter) zu einer Reflux-Lösung von Lithium (0.82 Gramm)
in flüssigem
Ammoniak (54 Milliliter) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung
ist bei der Reflux-Temperatur für
45 Minuten umgerührt
worden, tert-Butanol
(2.7 Milliliter) ist hinzugefügt
worden und die Mischung ist für
30 Minuten umgerührt
worden, Ethanol ist hinzugefügt
worden und es ist dem Ammoniak gestattet worden, zu verdampfen.
Wasser
ist hinzugefügt
worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die
kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Ammoniumchlorid und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α,14β,15β, 17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (1.17 Gramm)
zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt ohne weitere
Reinigung eingesetzt worden.
- vii) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (1.17 Gramm) in Aceton (23 Milliliter)
ist mit Salzsäure
(6 M, 2 Milliliter) behandelt worden. Nach 1.5 Stunden Umrühren bei
Raumtemperatur ist eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat hinzugefügt worden und das Produkt ist
in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen
sind mit einer Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.40 Gramm).
M.p. 137–140
Grad Celsius, [α]D 20 = +73.0° (c = 1.00,
Dioxan), 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (bs,
1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.62 (d, 3H, J =
7.1 Hz), 0.47 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.28 (dd, 1H, J = 5.1
und 3.5 Hz).
-
Beispiel
2 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on.
-
Eine
Lösung
von (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol
(Beispiel 1, Schritt vi; 7.38 Gramm) in einer Mischung aus Methanol
(68 Milliliter) und Tetrahydrofuran (48 Milliliter) ist mit einer
Lösung
von Oxalsäure
(2.38 Gramm) in Wasser (40 Milliliter) behandelt worden. Nach 1 Stunde
Umrühren
bei Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von
Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden und das Produkt
ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen
Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on
(4.27 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 3.69 (m,
1H), 3.51 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 2.72 (bs, 2H), 2.46 (bs, 2H), 1.04
(s, 3H), 0.69 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.48 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz),
0.27 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.1 Hz).
-
Beispiel
3 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-4,9-dien-3-on.
-
Phenyltrimethylammonium-Tribromid
(1.01 Gramm) ist zu einer Lösung
von (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on
(Beispiel 2, 0.85 Gramm) in trockenem Pyridin (25 Milliliter) hinzugefügt worden.
Nach 1.5 Stunden Umrühren
bei Raumtemperatur ist die Mischung in Eiswasser geschüttet worden
und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat
und Lauge gewaschen worden, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden. Säulenchromatographie
lieferte (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-4,9-dien-3-on
(0.18 Gramm).
1H NMR (CDCl
3) δ 5.68 (s,
1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.01 (bs, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.69
(d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.52 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.5 Hz), 0.38 (dd,
1H, J = 5.5 und 3.9 Hz). Beispiel
4 (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-4,7-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on.
- i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(Beispiel 1, 0.40 Gramm) in einer Mischung aus Formaldehyd (37 Gewichts-prozentige
Lösung
in Wasser, 0.24 Milliliter), Triethylamin (0.288 Milliliter), Thiophenol
(0.276 Milliliter) und Ethanol (0.721 Milliliter) ist bei Raumtemperatur über Nacht
umgerührt
worden. Die Reaktionsmischung ist in eine wässrige Lösung von Kaliumhydroxid (0.5
M) geschüttet
worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die
kombinierten organischen Phasen sind mit einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid (0.5
M) und Lauge gewaschen worden, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden. Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-4-[(phenylthio)methyl]-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.13 Gramm).
- ii) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (0.13 Gramm) in Aceton (4.8 Milliliter)
ist mit Raney-Nickel
(Suspension in Ethanol, 0.5 Milliliter) behandelt und die Mischung
ist auf die Reflux-Temperatur für
45 Minuten aufgeheizt worden. Die Mischung ist gefiltert worden
und das Filtrat ist unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17α)-17- (Hydroxymethyl)-4,7-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.050 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 3.69 (dt,
Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.1 Hz), 3.50 (ddd, Teil
B des AB-Systems, 1H, J = 10.6, 8.3 und 4.7 Hz), 2.76 (dd, 1H, J
= 13.4 und 3.1 Hz), 1.78 (t, 3H, J = 1.2 Hz), 1.08 (s, 3H), 0.61
(d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.47 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.27 (dd,
1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).
Referenzbeispiel
5 (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-17-(hydroxymethyl)-14,15-methylenestr-4-en-3-on. ![Figure 00240001](https://patentimages.storage.***apis.com/34/e8/04/78f4740c34f4af/00240001.png)
- i) Chlorotrimethylsilan (19
Milliliter) ist in 5 Minuten zu einer Suspension von (17α)-17-hydroxy-19-norpregna-4,6-dien-20-yn-3-on hinzugefügt worden
[Syntex S. A., GB 935116 (1958);
18.0 Gramm] in einer Mischung von Dichlormethan (300 Milliliter)
und Pyridin (25 ml), gekühlt
auf 0 Grad Celsius. Nach 2 Stunden Umrühren bei 0 Grad Celsius ist
die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat
geschüttet
worden. Das Produkt ist in Dichlormethan extrahiert worden; die
kombinierten organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen
worden, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden, um (17α)-17-[(Trimethylsilyl)oxy]-19-norpregna-4,6-dien-20-yn-3-on
(22.3 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- ii) Eine Mischung von Lithium (5.0 Gramm) und trockenem Diethylether
(200 Milliliter) ist auf –30
Grad Celsius abgekühlt
worden.
Bromethan (26.9 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden,
wonach die resultierende Lösung
von Ethyllithium zu einer Suspension aus Kupfer(I)-Jodid (30.6 Gramm)
in trockenem Tetrahydrofuran (140 Milliliter) transferiert worden,
und dann bis auf –30
Grad Celsius abgekühlt
worden ist. Die resultierende Cuprat-Lösung ist für 45 Minuten bei dieser Temperatur
umgerührt
worden und eine Lösung
des in dem früheren Schritt
erhaltenen Produktes (20.0 Gramm) in trockenem Tetrahydrofuran (160
Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden. Nach 45 Minuten
Umrühren
bei –25
Grad Celsius ist Chlor-trimethyl-silan (20 Milliliter) hinzugefügt worden
und das Umrühren
ist für
weitere 30 Minuten fortgesetzt worden. Die Reaktionsmischung ist
in eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Ammoniumchlorid geschüttet
worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die
kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Ammoniumchlorid und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet
und auf konzentriert unter vermindertem Druck, um (7α,17α)-7-Ethyl-3,17-bis[(trimethylsilyl)oxy]-19-norpregna-3,5-dien-20-yn
(29.5 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- iii) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (29.5 Gramm) in Aceton (400 Milliliter)
ist mit Salzsäure
(2.3 M, 20 Milliliter) behandelt worden. Nach 1.5 Stunden Umrühren bei
Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat
neutralisiert worden. Das Aceton ist unter vermindertem Druck entfernt
und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden,
um (7α,17α)-7-Ethyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on
(19.5 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- iv) Salzsäure
(6 M, 240 Milliliter) ist tropfenweise zu einer Suspension von Dicalit
(240 Gramm) in Methanol (1200 Milliliter) hinzugefügt worden.
Nach 20 Minuten Umrühren
bei Raumtemperatur ist das Dicalit durch Filtration gesammelt und
mit Wasser gewaschen worden, bis es neutral geworden ist. Dann ist
dies in Wasser (960 Milliliter) suspendiert worden. Unter einem
kräftigen
Umrühren
ist Kupfer(II)-Nitratetrihydrat (145 Gramm) hinzugefügt worden,
gefolgt von vorsichtigem Hinzufügen
von einer Lösung
von Natriumkarbonat (72.2 Gramm) in Wasser (360 Milliliter). Nach
30 Minuten Umrühren
ist das Produkt durch Filtration gesammelt worden und mit Wasser
gewaschen worden, bis es neutral geworden ist. Das Produkt ist bei
80 Grad Celsius unter vermindertem Druck getrocknet worden, um Kupfer(II)karbonat
auf Dicalit (310 g) zu ergeben. Eine Mischung des unter iii) erhaltenen
Produktes (19.5 Gramm) und Kupfer(II)karbonat auf Dicalit (70 Gramm)
in Toluen (330 Milliliter) ist bis zur Reflux-Temperatur für 9 Stunden
unter Entfernung von Wasser durch Einsatz einer Dean-Stark-Falle
geheizt worden. Die Reaktionsmischung ist gefiltert worden, das
Residuum durchgehend mit Essigester gewaschen, und das Filtrat ist
unter vermindertem Druck auf konzentriert worden. Säulenchromatographie
ergab (7α)-7-Ethylestr-4-en-3,17-dion
(9.14 Gramm).
- v) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (9.14 Gramm), Kupfer(II)-Bromid (13.6 Gramm),
und Lithiumbromid (2.64 Gramm) in Acetonitril (285 Milliliter) ist
bei Raumtemperatur für
4 Stunden umgerührt
worden. Die Reaktionsmischung ist in Wasser geschüttet worden
und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und
Lauge gewaschen worden, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden. Säulenchromatographie
ergab (7α)-7-Ethyl-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on
(6.54 Gramm).
- vi) Eine Mischung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes
(6.54 Gramm), trockenes Kaliumkarbonat (18.6 Gramm), Jodmethan (5.6
Milliliter), und trockenes Dimethylformamid (22 Milliliter) ist
bei Raumtemperatur für
3.5 Stunden umgerührt
worden. Die Reaktionsmischung ist in Wasser geschüttet worden und
das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und
Lauge gewaschen worden, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden, um (7α)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on
(6.77 Gramm) zu erzeugen. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- vii) Eine Lösung
von Diisopropylamin (6.15 Milliliter) in trockenem Tetrahydrofuran
(70 Milliliter) ist bis auf –30
Grad Celsius abgekühlt
worden. n-BuLi (1.6 M Lösung
in Hexan, 27.5 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden
und das Umrühren
ist für
30 Minuten fortgesetzt worden. Die Reaktionsmischung ist bis auf –50 Grad
Celsius abgekühlt
worden und eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (6.95 Gramm) ist tropfenweise in trockenem
Tetrahydrofuran (100 Milliliter) hinzugefügt worden. Umrühren ist
für 1 Stunde
weitergeführt
worden. Nach Abkühlen
auf –60
Grad Celsius ist Chlortrimethylsilan (11.1 Milliliter) hinzugefügt worden.
Die Mischung ist für
20 Minuten umgerührt
worden und dann mit einer Lösung von
Phenyltrimethylammoniumtribromid (10.0 Gramm) in trockenem Pyridin
(31 Milliliter) behandelt worden. Nach 1 Stunden Umrühren bei –60 Grad
Celsius ist die Mischung in Wasser geschüttet worden und das Produkt
ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen
Phasen sind mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natriumwasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,16α)-16-Bromo-7-ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (8.75
Gramm).
- viii) Eine Mischung des in dem früheren Schritt erhaltenen Produktes
(8.75 Gramm), Lithiumbromid (12.7 Gramm) und Lithiumkarbonat (10.9
Gramm) in trockenem Dimethylformamid (77 Milliliter) sind unter
Reflux für
3.25 Stunden aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung
in Wasser geschüttet worden
und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on
(4.31 Gramm) und (7α,14β)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on
(1.0 Gramm).
- ix) Eine Lösung
von Natriumborohydrid (0.21 Gramm) und Natriumhydroxid (0.44 Gramm)
in Methanol (50 Milliliter) ist tropfenweise zu einer Lösung von
(7α)-7-ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on (4.31
Gramm) in Dichlormethan (12 Milliliter) und Methanol (20 Milliliter),
auf 0 Grad Celsius abgekühlt,
hinzugefügt
worden. Die Reaktionsmischung ist für 1.5 Stunden umgerührt worden,
mit Aceton (4 Milliliter) gequencht, und dann in eine gesättigte wässrige Lösung von
Ammoniumchlorid gegeben worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert
worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden,
um (7α,17β)-7-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol
(4.28 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- x) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter i) von Beispiel
1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt
(24.27 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
(12.82 Gramm).
- xi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter ii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (14.03 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on
(7.34 Gramm).
- xii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (6.80 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (7.24 Gramm).
- xiii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (7.24 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd
(8.48 Gramm).
- xiv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel
1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt
(8.48 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-3-methoxy-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-triene-17-methanol
(1.23 Gramm).
- xv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.23 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-3-methoxy
14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol (1.19 Gramm).
- xvi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.19 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-7-Ethyl-17-(hydroxymethyl)-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.40 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.82 (m,
1H), 3.69 (dt, Teil A vom AB-System, 1H, J = 10.6 und 5.5 Hz), 3.51
(ddd, Teil B vom AB-System, 1H, J = 10.6, 7.9 und 4.7 Hz), 1.09
(s, 3H), 0.79 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.5
Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.5 und 3.5 Hz).
Beispiel
6 (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenegon-4-en-3-on. ![Figure 00300001](https://patentimages.storage.***apis.com/35/5c/14/e474c183b9464b/00300001.png)
- i) Tetrapropylammonium-Perruthenat
(1.3 Gramm) ist zu einer Lösung
von (7α,17p)-13-ethyl-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)- trien-17-ol [FRAD
87961 (1966) 19.5 Gramm] und 4-Mmethylmorpholin
N-oxid (21.5 Gramm) in Aceton (513 Milliliter) hinzugefügt worden.
Nach 30 Minuten Umrühren
bei Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung über Dicalit und Silica gefiltert
worden. Das Filtrat ist unter vermindertem Druck aufkonzentriert
worden. Säulenchromatographie
des Roh-Produktes ergab (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on
(11.0 Gramm).
- ii) p-Toluenesulfon-Säure
(0.41 Gramm) ist zu einer Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (9.9 Gramm) in einer Mischung von Ethylenglykol
(13.3 Milliliter) und Tri-Ethylorthoformat
(23.9 Milliliter) hinzugefügt
worden. Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 3 Stunden
umgerührt
worden. Zusätzliche
p-Toluensulfon-Säure
(0.41 Gramm) ist hinzugefügt
worden und das Umrühren
ist für
2 Stunden fortgesetzt worden. Wasser ist hinzugefügt worden
und das Umrühren
ist für
eine weitere 1 Stunde fortgesetzt worden. Das Produkt ist in Essigester
extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit
einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden,
um (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on
cyclic 1, ethanediyl acetal und Ausgangsmaterial (10.5 Gramm, Verhältnis 1:1)
zu ergeben. Die Vorgehensweise ist wiederholt worden, um eine vollständige Umwandlung
des Ausgangsmaterials zu erhalten. Das Produkt (9.8 Gramm) ist in
dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- iii) Phenyltrimethylammonium tribromid (8.25 Gramm) ist zu einer
Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (9.80 Gramm) in trockenem Tetrahydrofuran
(55 Milliliter) hinzugefügt
worden. Nach 1 Stunde Umrühren
ist zusätzliches Phenyltrimethylammonium-Tribromid
(4.12 Gramm) hinzugefügt
worden und das Umrühren
ist für
eine weitere 1 Stunde fortgesetzt worden. Die Reaktionsmischung
ist in eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Natriumthiosulfat geschüttet
worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten
organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden,
um (7α,16α)-16-Bromo-13-ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10)-trien-17-on
cyclic 1,2-ethanediyl
acetal (14.5 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden
Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- iv) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (14.5 Gramm) ist in trockenem Dimethyl-Sulfoxid
(55 Milliliter) mit Kalium-tert-butoxid (12.4 Gramm) behandelt worden
und die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden
umgerührt
worden. Zusätzliches
Kalium-tert-butoxid (12.4 Gramm) ist hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung
ist für
weitere 3 Stunden bei 40 Grad Celsius umgerührt worden. Die Mischung ist
in eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Ammoniumchlorid geschüttet worden
und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),15-tetraen-17-on
cyclic 1,2-ethanediyl acetal (6.30 Gramm).
- v) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (6.3 Gramm) ist in trockenem Toluen
(162 Milliliter) mit Pyridin p-Toluenesulfonat (4.21 Gramm) behandelt
worden und unter Reflux für
1 Stunde aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung
in eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden und das Produkt ist
in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen Phasen
sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-on
cyclic 1,2-ethanediyl acetal (6.5 Gramm) zu ergeben. Das Produkt
ist in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- vi) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (6.5 Gramm) ist in trockenem Toluen
(251 Milliliter) mit p-Toluenesulfon-Säure (3.5 Gramm) behandelt worden
und unter Reflux für
45 Minuten aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung
in eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat geschüttet worden und das Produkt
ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen
Phasen sind mit Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden,
um (7α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-on
(5.9 Gramm) zu ergeben. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- vii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (5.9 Gramm) umgewandelt worden in (7α,17β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5(10),14-tetraen-17-ol (4.4 Gramm).
- viii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter i) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (2.9 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-ol
(1.4 Gramm).
- ix) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter ii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.4 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-on
(1.4 Gramm).
- x) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.3 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenespirogona-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (1.36 Gramm).
- xi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.36 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (1.35
Gramm).
- xii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.35 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-1,3,5(10)-trien-17-methanol
(0.80 Gramm).
- xiii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.60 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenegona-2,5(10)-dien-17-methanol
(0.60 Gramm).
- xiv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von Beispiel
1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt
(0.60 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17α)-13-Ethyl-17-(hydroxymethyl-7-methyl-14,15-methylenegon-4-en-3-on
(0.17 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.79 (bs,
1H), 3.73 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.59
(d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.57 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.41 (dd,
1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).
Beispiel
7 (7α,14β,15β,16β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7,16-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on. ![Figure 00350001](https://patentimages.storage.***apis.com/d5/6b/0f/53f2b3326c1cfa/00350001.png)
- i) Eine Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid
(20.2 Millimol) in Tetrahydrofuran (35 Milliliter) ist abgekühlt worden
bis auf –40
Grad Celsius. Eine Lösung
von (7α,14β,15β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestr
1,3,5(10)-trien-17-on (Beispiel 1, Schritt ii 5.60 Gramm) in trockenem
Tetrahydrofuran (24 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden
und die Reaktionsmischung ist für
30 Minuten umgerührt
worden. Dann ist bei –30
Grad Celsius, Jodmethan (2.4 Milliliter) hinzugefügt worden
und das Umrühren
ist für
45 Minuten fortgesetzt worden. Die Mischung ist in eine gesättigte wässrige Lösung von
Ammoniumchlorid geschüttet worden
und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten
organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden,
um (7α,14β,15β,16α)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on
(5.99 Gramm) zu erhalten. Das Produkt ist in dem folgenden Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- ii) Eine Mischung von Methyltriphenylphosphonium-bromid (17
Gramm), Kalium-tert-butoxid (4.4 Gramm) und trockenes Toluen (173
Milliliter) sind unter Reflux für
1 Stunde aufgeheizt worden. Eine Lösung der erhaltenen Ketone
in dem vorherigen Schritt (5.04 Gramm) ist in trockenem Toluen (40
Milliliter) tropfenweise hinzugefügt worden und das Aufheizen
ist für
3 Stunden fortgesetzt worden. Nach dem Abkühlen ist die Reaktionsmischung
in eine gesättigte
wässrige
Lösung
von Ammoniumchlorid geschüttet
worden. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten
organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,16β)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-17-methylen-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien
(3.61 Gramm).
- iii) m-Chlorperbenzoe-Säure
(70–75%,
2.3 Gramm) ist hinzugefügt
worden zu einer Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (3.0 Gramm) in trockenem Dichlormethan
(51 Milliliter), welche festes Natrium-Wasserstoffkarbonat (3 Gramm)
enthält.
Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 3 Stunden umgerührt worden;
zusätzliche
Anteile von m-Chloroperbenzoe
Säure (70–75%, 0.77
Gramm) sind jeweils nach 1 Stunde und nach 2 Stunden hinzugefügt worden.
Die Reaktion ist in eine gesättigte wässrige Lösung von
Natriumsulfat gegeben und das Produkt ist in Dichlormethan extrahiert
worden. Die kombinierten organischen Phasen sind mit einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydroxid (10%) und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden, um
(7α,14β,15β,16β,17β)-3-Methoxy-7,16-dimethy)-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (2.85 Gramm)
zu erhalten. Das Produkt ist in dem nächsten Schritt ohne weitere
Reinigung eingesetzt worden.
- iv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (2.85 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd
(2.99 Gramm).
- v) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel
1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt
(2.99 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-3-Methoxy 7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-methanol
(0.30 Gramm).
- vi) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.30 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-3-Methoxy-7,16-dimethyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol
(0.31 Gramm).
- vii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.31 Gramm) gewandelt worden in (7α,14β,15β,16β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7,16-dimethyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.053 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (m, 1H),
3.64 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.62 (d, 3H,
J = 7.1 Hz), 0.38 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.25 (dd, 1H, J
= 5.1 und 3.5 Hz).
Referenzbeispiel
8 (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on. ![Figure 00380001](https://patentimages.storage.***apis.com/66/58/0e/821ee5a3e721c1/00380001.png)
- i) Kaliumhydroxid (3.28 Gramm)
ist zu einer Lösung
von (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Beispiel
1, Schritt iii; 5.00 Gramm) in einer Mischung von Dimethylsulfoxid
(147 Milliliter) und Wasser (25.3 Milliliter) hinzugefügt worden.
Die Reaktionsmischung ist bei 100 Grad Celsius über Nacht umgerührt worden
und dann in eine wässrige
Lösung
von Ammoniumchlorid hinzugegeben worden. Das Produkt ist in Essigester
extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit
Lauge gewaschen worden, über
Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden. Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17β)-17-(Hydroxymethyl)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenesestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
(1.02 Gramm).
- ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.02 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-17-(Hydroxymethyl)-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-ol
(1.05 Gramm).
- iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (1.05 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.12 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (bs, 1H),
3.63 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 4.7 Hz), 3.46
(dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.1 Hz), 1.11 (s, 3H),
1.10 (dd, 1H, J = 4.7 und 3.9 Hz), 0.61 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.54
(dd, 1H, J = 8.3 und 4.7 Hz).
Beispiel
9 (7α,14β,15β,17β)-17-[(Acetyloxy)methyl]-17-fluoro-7-methyl-14,15-methyleneestr-4-en-3-on
(a) und (7α,14β,15β,17β)-17-Fluor-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(b). ![Figure 00390001](https://patentimages.storage.***apis.com/5c/f3/b6/7f15cad3356aea/00390001.png)
- i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenspiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Beispiel
1, Schritt iii; 1.75 Gramm) in trockenem Diethylether (43.7), auf –10 Grad
Celsius abgekühlt,
ist mit Borontrifluorid-diethyl-etherat
(1.75 ml) behandelt worden. Die Reaktionsmischung ist für 15 Minuten
umgerührt
worden und dann mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat gequencht worden. Das Produkt ist
in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen
sind mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, getrocknet über Natriumsulfat,
und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17β)-17-Fluor-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5,(10)-trien-17-methanol
(0.36 Gramm).
- ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.36 Gramm) umgewandelt worden zu einer Mischung
von (7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol
und (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-methanol
(0.36 Gramm, Verhältnis
1:3).
- iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist die Mischung des in dem früheren Schritt
erhaltenen Produktes (0.36 Gramm) umgewandelt worden in (7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
und (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on (0.32 Gramm,
Verhältnis 1:3).
- iv) Eine Lösung
der in dem früheren
Schritt erhaltenen Mischung (0.32 Gramm) ist in einer Mischung aus trockenem
Pyridin (1.50 Milliliter) und trockenem Tetrahydrofuran (5 Milliliter),
enthaltend 4-(Dimethylamino)-Pyridin (0.005 Gramm), mit Essigsäureanhydrid
(0.90 Milliliter) behandelt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur
für 1.5
Stunden umgerührt
worden und dann mit Eiswasser gequencht worden, gefolgt von einer
Hinzufügung
einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat.
Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die kombinierten
organischen Phasen sind mit Wasser, wässriger Schwefelsäure (2 M)
und Lauge gewaschen worden, über
Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert
worden. Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17β)-17-[(Acetyloxy)methyl]-17-fluoro-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.050 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.81 (bs,
1H), 4.22 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 22.8 und 12.2 Hz), 4.12
(dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 22.4 und 12.2 Hz), 2.10 (s,
3H), 1.17 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
- v) Eine Lösung
des unter iv) erhaltenen Produktes (0.030 Gramm) in Methanol (1
Milliliter) ist mit einer Lösung
von Natriumhydroxid (0.009 Gramm) in einer Mischung von Methanol
(0.3 Milliliter) und Wasser (0.03 Milliliter) behandelt worden.
Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgerührt worden
und in Eiswasser gegossen worden. Das Produkt ist in Essigester
extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit
Lauge gewaschen worden, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert
worden, um (7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.030 Gramm) zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 5.81
(bs, 1H), 3.74 (ddd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 20.4, 12.2 und
6.6 Hz), 3.60 (ddd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 22.8, 12.2 und
6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz); 19F NMR (CDCl3) δ –156.08
(s).
Beispiel
10 (7α,14β,15β,17β)-17-[(Acetyloxy)methyl]-17-fluoro-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on. ![Figure 00410001](https://patentimages.storage.***apis.com/0d/73/aa/bfb7caabcfd899/00410001.png)
- i) Einer analogen Vorgehensweise
folgend, die unter Beispiel 2 beschrieben worden ist, ist die Mischung
zu (7α,14β,15β, 17β)-17-Fluoro-3-methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17
Methanol und (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17
Methanol (0.076 g, Verhältnis 1:3)
(Beispiel 9, Schritt ii) umgewandelt worden zu einer Mischung von
(7α,14β,15β,17β)-17-Fluoro-17-(hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on
und (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on
(0.060 g, Verhältnis
1:3).
- ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iv) von
Beispiel 9 beschrieben worden ist, ist die Mischung der unter i)
erhaltenen Produkte (0.060 Gramm) acetyliert und durch Säulen-Chromatographie separiert
worden, um (7α,14β,15β,17β)-17-[(Acetyloxy)methyl]-17-fluoro-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-3-on (0.008 Gramm)
zu ergeben. 1H NMR (CDCl3)
4.25 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 23.6 und 12.2 Hz), 4.12
(dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 22.4 und 12.2 Hz), 2.73 (bs,
2H), 2.09 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 2.8 Hz), 0.69 (d, 3H, J = 7.1
Hz).
Beispiel
11 (7α,14β,15β,17α,20S)-20-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregn-4-en-3-on
(a) und (7α,14β,15β,17α,20R)-20-hydroxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregn-4-en-3-on
(b). ![Figure 00420001](https://patentimages.storage.***apis.com/35/64/d2/605678836a13ab/00420001.png)
- i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd (Beispiel
1, Schritt iv 2.50 Gramm) ist in trockenem Tetrahydrofuran (15.4
Milliliter), auf 0 Grad Celsius herabgekühlt, behandelt worden mit Methylmagnesium-Chlorid
(1.5 M Lösung
in Tetrahydrofuran, 62 Milliliter). Nach 15 Minuten Umrühren ist
die Reaktionsmischung gequencht worden durch Hinzufügung von einer
gesättigten
wässrigen
Lösung
von Ammoniumchlorid. Das Produkt ist in Essigester extrahiert worden; die
kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol
(0.84 Gramm) und (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol
(0.23 Gramm).
- iia) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0.48 Gramm)
umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol
(0.59 Gramm).
- iib) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol (0.23 Gramm)
umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol
(0.11 Gramm).
- iiia) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii)
von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0.59 Gramm)
umgewandelt worden zu (7α,14β,15β, 17α, 20S)-20-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregn-4-en-3-on
(0.33 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (m,
1H), 3.73 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.62
(d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.44 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.26 (dd,
1H, J = 5.1 und 3.1 Hz).
- iiib) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii)
von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-13,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol (0.11 Gramm)
umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α,20R)-20-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylen-norpregn-4-en-3-on
(0.060 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (m,
1H), 3.77 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (s, 3H), 0.63
(d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.23 (dd,
1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).
Beispiel
12 (7α,14β,15β,17α)-20-Hydroxy-7,20-dimethyl-14,15-methylen-19-norpregn-4-en-3-on. ![Figure 00440001](https://patentimages.storage.***apis.com/43/74/78/cf1e52b02e0537/00440001.png)
- i) Einer analogen Vorgehensweise
folgend, die unter ii) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist
eine Mischung von (7α,14β,15β,17α,20S)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol
und (7α,14β,15β,17α,20R)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)- trien-20-ol (Beispiel
11, Schritt i; 0.45 g, Verhältnis
1:1) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on
(0.55 Gramm).
- ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter i) von
Beispiel 11 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.55 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7,20-dimethyl-14,15-methylen-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol
(0.26 Gramm).
- iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.14 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7,20-dimethyl-14,15-methylen-19-norpregna-2,5(10)-trien-20-ol
(0.14 Gramm).
- iv) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.14 Gramm) ist umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-20-Hydroxy-7,20-dimethyl-1415-methylene-19-norpregn-4-en-3-on
(0.050 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (m, 1H),
1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.64 (d, 3H, J = 7.1 Hz),
0.42 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.25 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5
Hz).
-
Beispiel
13 (7α,14β,15β,17α,20S)-17-(1-Hydroxypropyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on.
-
Die
Titelverbindung ist hergestellt worden aus (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-carboxaldehyd
(Beispiel 1, Schritt iv) unter Einsatz von in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren
1. 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (m,
1H), 3.75 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.9 Hz), 0.62
(d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.43 (m, 1H), 0.24 (m, 1H).
-
Beispiel
14 (7α,14β,15β,17α)-17-[(Acetyloxy)methyl)]-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on.
-
Eine
Lösung
von (7α,14β,15β,17α)-17-(Hydroxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(Beispiel 1, 0.20 Gramm) in einer Mischung aus trockenem Pyridin
(1.76 Milliliter) und trockenem Tetrahydrofuran (8.8 Milliliter)
ist mit Essigsäureanhydrid
(1.06 Milliliter) behandelt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur über Nacht
umgerührt
worden und dann mit Wasser gequencht worden. Nach 1 Stunden Umrühren ist das
Produkt in Essigester extrahiert worden. Die kombinierten organischen
Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet,
und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden, um (7α,14β,15β,17α)-17-[(Acetyloxy)methyl)]-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.22 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (t,
1H, J = 2.8 Hz), 4.05 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 11.0 und
6.3 Hz), 3.95 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 11.0 und 7.1 Hz),
2.03 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.62 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.48 (dd,
1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.27 (dd, 1H, J = 5.1 und 3.5 Hz).
-
Beispiel 15
-
Einer
analogen Vorgehensweise folgend, die unter v) von Beispiel 1 beschrieben
worden ist, und unter Einsatz von Verbindungen aus den Beispielen
1, 2, und 8, jeweils, als Ausgangsmaterial, sind die folgenden Produkte
hergestellt worden: a)
(3β,7α,14β,15β,17α)-3-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-17-methanol.
1H NMR (CDCl
3) δ 5.33 (bs,
1H), 4.21 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.58
(d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.45 (dd, 1H, J = 7.9 und 5.1 Hz), 0.22 (dd,
1H, J = 5.1 und 3.1 Hz) b1)
(3β,7α,14β,15β,17α)-3-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-17-methanol.
1H NMR (CDCl
3) δ 4.09 (m,
1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J =
7.1 Hz), 0.46 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.24 (dd, IH, J = 5.1
und 3.5 Hz). b2)
(3α,7α,14β,15β,17α)-3-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-5(10)-en-17-methanol.
1H NMR (CDCl
3) δ 3.82 (m,
1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.63 (d, 3H, J =
7.1 Hz), 0.46 (dd, 1H, J = 8.3 und 5.1 Hz), 0.24 (dd, 1H, J = 5.1
und 3.5 Hz). c1)
(3β,7α,14β,15β,17β)-3,17-Dihydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-17-methanol
(Referenzverbindung)
1H NMR (CDCl
3) δ 5.53 (m,
1H), 4.21 (m, 1H), 3.61 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6
und 4.7 Hz), 3.45 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.9 Hz), 1.09
(s, 3H), 1.02 (dd, 1H, J = 4.7 und 3.5 Hz), 0.56 (d, 3H, J = 7.1
Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.3 und 4.7 Hz). c2)
(3α,7α,14β,15β,17β)-3,17-Dihydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-17-methanol
(Referenzverbindung).
1H NMR (CDCl
3) δ 5.51 (m,
1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (dd, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 10.6
und 4.7 Hz), 3.46 (dd, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 10.6 und 5.9 Hz), 1.09
(s, 3H), 1.03 (dd, 1H, J = 4.7 und 3.9 Hz), 0.59 (d, 3H, J = 7.1
Hz), 0.54 (dd, 1H, J = 8.6 und 4.7 Hz). Beispiel
16 (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(Referenzverbindung 3).
- i) Eine Lösung von (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-1,3,5(10)-trien[17,2']oxiran (Beispiel
1, Schritt iii; 2.0 Gramm) ist in trockenem Methanol (106 Milliliter)
behandelt worden mit Natriummethoxid (6.91 Gramm) und über Nacht
refluxiert worden. Die Reaktionsmischung ist in Eiswasser geschüttet worden
und neutralisiert worden. Das Produkt ist in Diethylether extrahiert
worden; die kombinierten organischen Phasen sind mit einer gesättigten
wässrigen
Lösung
von Natrium-Wasserstoffkarbonat und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet, und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
(0.50 Gramm).
- ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vi) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, das in dem früheren Schritt erhaltene Produkt
(0.50 Gramm) ist umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17β)-3-Methoxy-17-(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-ol
(0.69 Gramm).
- iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (0.69 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17β)-17-Hydroxy-17
(methoxymethyl)-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.15 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.80 (m,
1H), 3.42 (d, Teil A des AB-Systems, 1H, J = 8.3 Hz), 3.33 (s, 3H),
3.16 (d, Teil B des AB-Systems, 1H, J = 8.3 Hz), 1.11 (dd, 1H, J
= 4.7 und 3.5 Hz), 1.09 (s, 3H), 0.60 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.50
(dd, 1H, J = 8.3 und 4.7 Hz).
Beispiel
17 (7α,14β,15β,17β)-17-(Chloromethyl)-17-hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(Referenzverbindung 4). ![Figure 00510001](https://patentimages.storage.***apis.com/8b/31/67/1421dc79267b41/00510001.png)
- i) Einer analogen Vorgehensweise
folgend, die unter vi) von Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist (7α,14β,15β)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-1,3,5(10)-trien-17-on
(Beispiel 1, Schritt ii; 8.0 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-3-Methoxy-7-methyl-14,15-methylenestra-2,5(10)-dien-17-ol (8.0 Gramm).
- ii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter vii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (8.0 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17α)-17-Hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(2.51 Gramm).
- iii) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter ii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (2.51 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β)-7-Methyl-14,15
methylenestr-4-en-3,17-dion (2.23 Gramm).
- iv) Boron-trifluorid-diethyl-etherat (0.27 Milliliter) ist zu
einer Mischung des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (2.23 Gramm), 1, 2-Ethanedithiol (0.67
Milliliter), trockenem Tetrahydrofuran (10 Milliliter), und trockenes
Methanol (20 Milliliter) hinzugefügt worden, heruntergekühlt auf
0 Grad Celsius. Nach 2 Stunden Umrühren bei Raumtemperatur, ist
die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet worden. Das Produkt ist
in Essigester extrahiert worden; die kombinierten organischen Phasen
sind mit wässrigem
Natriumhydroxid (10%) und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β)-7-Methyl-14,15-methylenestr-4-ene-3,17-dion cyclic 3-(1,2-ethanediyl
dithioacetal) (2.68 Gramm). Das Produkt ist in dem nächsten Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
- v) Einer analogen Vorgehensweise folgend, die unter iii) von
Beispiel 1 beschrieben worden ist, ist das in dem früheren Schritt
erhaltene Produkt (2.68 Gramm) umgewandelt worden zu (7α,14β,15β,17β)-3-[(2-Mercaptoethyl)thio]-7-methyl-14,15-methylenespiroestra-3,5-dien[17,2']oxiran (2.81 Gramm).
- vi) Eine Lösung
des in dem früheren
Schritt erhaltenen Produktes (0.50 Gramm) in Dimethylformamid (7.3 Milliliter)
ist mit auf konzentrierter Salzsäure
(0.73 Milliliter) behandelt worden. Nach 1 Stunde Umrühren bei Raumtemperatur
ist die Reaktionsmischung in eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium-Wasserstoffkarbonat
geschüttet
worden und das Produkt ist in Essigester extrahiert worden. Die
kombinierten organischen Phasen sind mit Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden.
Säulenchromatographie
ergab (7α,14β,15β,17β)-17-(Chlormethyl)-17-hydroxy-7-methyl-14,15-methylenestr-4-en-3-on
(0.035 Gramm). 1H NMR (CDCl3) δ 5.81 (m,
1H), 3.67 (d, Teil A von AB-Systems, 1H, J = 11.0 Hz), 3.58 (d,
Teil B von AB-Systems, 1H, J = 11.0 Hz), 1.17 (dd, 1H, J = 5.1 und
3.5 Hz), 1.15 (s, 3H), 0.60 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.54 (dd, 1H, J
= 8.3 und 5.1 Hz).
-
Beispiel 18
-
Biologische Ergebnisse.
-
Die
Verbindungen gemäss
der Erfindung und vier Referenzverbindungen sind auf ihre androgene
Aktivität
getestet worden (mit den Verfahrensweisen, die oben beschrieben
worden sind) und gemäss
dem folgenden Schema bewertet worden:
- (–)
- keine androgene Aktivität gefunden;
- (+)
- androgene Aktivität gefunden;
- (++)
- hohe androgene Aktivität gefunden;
- (+++)
- exzellente androgene
Aktivität
gefunden;
- (n. d.)
- keine Daten verfügbar
- (pro)
- Prodrug
-
I.
Verbindungen der Erfindung.
-
II.
Referenzverbindungen.