DE2738589A1

DE2738589A1 - Neue 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)- amidoxim-derivate, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2738589A1
Application number: DE19772738589
Authority: DE
Inventors: Geb Botos Katalin Farago; Geb Ajzert Ilona Dipl Ing Kiss; Peter Literati Dipl Ing C Nagy; Antal Dipl Ing Chem Simay; Matyas Dr Szentivanyi; Kalman Dipl Ing Chem Takacs; Sandor Dr Virag
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1978-03-02
Also published as: FR2362845B1; PL107628B1; GR63623B; FR2362845A1; NO144793C; DD132433A5; AT355554B; FI772551A; AU521432B2; HU177578B; CH630344A5; YU237782A; YU202377A; ES462346A1; DK150196B; DK379777A; JPS5350131A; NL7709276A; IL52804A0; DK150196C

Description

Die Diabetes mellitus ist eine häufige Stoffwechselerkrankung. Ihr Hauptsymptom ist die Störung des Gleichgewichtes im Kohlenhydratstoffwechsel des Organismus. Die Diabetes mellitus ist häufig von krankhaften Veränderungen des Gefäßsystemes begleitet, zum Beispiel von einer Gefäßverengung der Gliedmaßen, krankhaften Veränderungen der Gefäße auf dem Augengrund usw.. Während zur Senkung des hohen Blutzuckerspiegels neben dem Insulin bereits viele wirksame Arzneimittel bekannt sind, sind die Erfolge bei der Behand-

Ί9-(2Ο 151-77)-PSE

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2 7 3 δ b '3

lung der zusammen mit der Hauptkrankheit auftretenden diabetischen Angiopathie mit den gegenwärtig im Handel befindlichen Präparaten nur eehr bescheiden. Der Grund dafür liegt darin, daß sich mit dem Auftreten der Diabetes mellitus die adrenergen Rezeptoren der Adern verändern und durch die Wirkung einer Behandlung mit Arneimitteln Adrenerg-Reaktionen eintreten, die sich von denen bei nicht diabetischen Personen unterscheiden (Nature New Biology 24j3, Nb. 130, 276 (1973) i Szemeszet 111. 23, (1974); Endocrinology 23, 752 (1973))· Die «-Rezeptoren der Adern bilden sich zur quantitativen Erhöhung des Stoffwechsels zu 8-Rezeptoren um. Pur diese Rezeptortransformation ist die Freisetzung eines Modulatorstoffes verantwortlich (Amer.J.Physiol. 218. 869 (1970)). Nach Zusatz dieses Stoffes zu einem «-Organ sind die «-Agonietica nicht länger wirksam, da der Rezeptor zu einem ß-Rezeptor geworden ist· Die ursprüngliche «- Empfindlichkeit kehrt zurück, wenn gleichzeitig ein ß-blockierendes Mittel verabreicht wird«

Im Falle der qualitativen Veränderung des Stoffwechsels bleiben sowohl bei experimentell hervorgerufener wie auch bei der Diabetes des Menschen die oe-Agonistica (zum Beispiel das Noradrenalin) weiterhin wirksam, ihre Wirkung kann jedoch durch ß-blockierende Mittel aufgehoben werden· Dies ist die erste funktionelle Veränderung, die sich bei Diabetes nachweisen läßt, und zwar 24 Stunden nach Verabreichung von Alloxan (Hexahydropyrimidine tetraon). Bei der Diabetes spielt als Ausgangepunkt von Veränderungen eine unvollkommene «-ß-Rezeptorumwandlung eine Rolle. Diese wird wahrscheinlich durch Bildung eines falschen, von dem ursprünglichen abweichenden Modulatorstoffes ausgelöst.

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2 7 3 S 13

Die Erfindung betrifft neue Amidoxime der allgemeinen Formel I

N-O-CJI₁₁-C¹II CU,,~M üil

worin bedeuten:

2
R Wasserstoff oder C,- bis C_c-Alkyl und

R^ gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Phenyl substituiertes C₁- bis Cc-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, oder aber

R" und R^ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält und/oder mit einem weiteren Ring kondensiert ist,

R eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe, aromatische oder heteroaromatische Gruppe, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, an die gegebenenfalls ein weiterer Ring ankondensiert ist,

R^ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, C₁ bis Cu-Alkoxy oder -Alkyl substituiertes C₁- bis C₁.-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl und

R Wasserstoff, C₁- bis C^-Alkyl oder Phenyl,

m 0, 1 oder 2 und

η 0, 1 oder 2.

Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Adrenerg-Reaktionen gesunder Adern nicht oder nur wenig beeinflussen, auf in-

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2 7 3 ο L) b ¹J

folge von Diabetes mellitus krankhaft veränderte Adrenerg-Rezeptoren jedoch eine starke Wirkung ausüben. Diese Wirkung zeigt sich in erster Linie als selektive ß-Blockierwirkung. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der diabetischen Angiopathie geeignet. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine blutdruck senkende Wirkung sowie eine ^α-Blockierwirkung auf.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Amidoxime der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Salze. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Amidoxime der allgemeinen Formel (II)

\p R⁶ 1!-OH <«>·

Ii c CL

mit R , R , R , m und η wie oben

in Gegenwart einer Base mit Aminen der allgemeinen Formel (IIIA) bzw. (IIIB)

R** 2

CII-CILHH ^ \ (iiiA) CH - CH-CHp-N ^ * Ί (IIIB)

on " ^Xr³" \²/ ² \v

2 3
mit R und R^ wie oben und X gleich Halogen

umsetzt oder

b) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit Epichlorhydrin umsetzt und die gebildeten Amidoxime der allgemeinen Formel (V)

)_111n2

I- l£ «I

K* R Ii-O-CIi₉-CII - CiU

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273853Ü

mit R , R , R , m und η wie oben

gegebenenfalls isoliert und dann mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)

HN^ ) _(IV)

2 "5
mit R und R^ wie oben

umsetzt oder

c) die Alkalisalze von Amidoximen der allgemeinen Formel (II) mit 3-substituierten 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidinen der allgemeinen Formel (VI)

Cl-CH₀

² ' N-R

^C6^H5 bei denen R außer Wasserstoff alle Bedeutungen

2 "i
von R und R^ haben kann,

umsetzt und die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

R⁴-(CH) -(CH)-C-NH₉
I I Il
R⁵ R⁶ N (VII)

o.

ohne Isolieren hydrolysiert,

wonach man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu ihren Salzen umsetzt und/oder aus den erhaltenen Salzen die Base freisetzt.

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. 2 7 3 8 b 3

IA

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können in bekannter Weise durch Reaktion von Aminen mit Epichlorhydrin hergestellt werden.

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/Τ- 2733583

Gemäß der VerfahrensVariante a) wird die Reaktion vorzugsweise in einem wäßrigen Medium, in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Alkohol-Wasser-Geminchen, oder in organischen Lösungsmitteln vorzugsweise bei 0 bis 1^0 ⁰C vorgenommen.

Man kann auch so vorgehen, daß man aus den Araidoximen der allgemeinen Formel Il in einem wasserfreien Alkohol mit Alkalialkoholaten die entsprechenden Salze ♦) koholische Lösung des Amins der allgemeinen Formel III zutropft. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 bis 100 ⁰C unter Rühren vorgenommen.

Gemäß einer anderen Ausführungsforra der Verfahrensvariante a) v/erden die Salze der Amidoxime mit Alkalihydroxiden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, in nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol hergestellt. Die Salzbildung wird am Siedepunkt dee verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und das entstehende Wasser durch Azeotropdestillation aus dem System entfernt. Danach wird die Lösung des Amins der allgemeinen Formel III zugesetzt und das Reaktionsgemisch weiter erhitzt.

Die Reaktion gemäß der Verfahrensvariante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kanu auch in einem wäßrigen Medium ausgeführt werden. In diesem Falle wird das Amidoxim in wäßriger Lauge gelöst oder suspendiert und die Lösung oder Suspension unter Rühren zu dem Arain der allgemeinen Formel III gegeben. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei 0 bis 60 ⁰C vorgenommen. £u» Lösen bzw. Suspendieren des Aaldcximc dient 5- bis 20 Jige wäßrige Alkalilauge. Die Reaktion kann auch in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, indem man zum Beispiel das Amin der allgemeinen

·) herstellt und die al-

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Formel IH in Alkohol oder Dioxan löst und die alt wäßriger lauge bereitete tiftmng oder Suspension des Amidoxlas zugibt» Da es keine Rolle spielt, welcher Reaktionspartner -vorgelegt und welcher zugetropft wird, kann die Reihenfolge auch UBgekehrt sein.

Geaäß der Verfahrensvariante b) werden die AmIdoxime der allgemeinen formel II in Gegenwart einer Base Ut SplcUorhydrin umgesetzt. Die dabei entstehende Kpoxydverbindung kann gewtinschtenfalls isoliert werden, jedoch ist es vorteilhafter, das Zwischenprodukt nicht abzutrennen, sondern die Reaktion in einen Schritt in wäßriges lfediua oder organischen Lösungsmitteln oder wasser» haltigen organischen lösungsmitteln oder zweiphasigen Lösungsmittelgemischen bei -10 bis 100 ⁰C vorzunehmen·

Gesäß einer vorteilhaften Ausfünrungsfon der Terfahrenavariante b) wird das AaldoxiM in wäßriger lauge gelost oder suspendiert und die Lfiramg oder Suspension alt der *~ ois ^-fachen aolaren Menge Epichlorhydrin versetzt. Der Zusatz des Eplchlorhydrins erfolgt unter Bfihren bei -10 bis + 60°C. Das Epichlorhydrin wird in a Portionen zugegeben oder zugetropft. Da es gleichgültig ist, welcher Reaktionspartner vorgelegt und welcher zugetropft wird, kann die Reihenfolge auch uagekehrt sein«

Das Zwischenprodukt der allgemeinen oml V kann gewOnsch- . „_.

QDaren

teuf alls durch Extrahieren alt einea nicht wit Wasser LoBungsaittel isoliert werden· Bb ist jedoch vorteilhafter, die Verbindung der allgeaeinen Ibrael T nicht zu isolieren, sondern sofort alt dea entsprechenden AaIn

Bei Aaidoziaen, die in wäßriger Lauge schlecht löslich sind, kann aan als ttel auch wasserhaltige organlBche Lösungsmittel, sun Beispiel wäßrigen Alkohol oder PfOTpn, verwenden· Die Reaktion kann auch in Gegen-

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wart eines Etaulgators oder in einem Zweiphasensystem vorgenommen werden» In diesem falle wird das Epicblorhydrin in einem nicht nit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel» zum Beispiel in Benzol oder Äther> gelöst und die Lösung zu ier mit wäßriger Lauge bereiteten Lösung oder Suspension des Amidoxims gegeben. Man kann auch so vorgehen, daß man die Kpicblorhydrinlösung vorlegt und die AmidoTJmlcomponente zugibt.

Bei der Verfahrensvariante b) kann auch in wasserfreien Lösungsmitteln, vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen, gearbeitet werden. In diesem Falle wird vorzugsweise das Alkalisalz des Amidoxims hergestellt, indem das Amidoxim in der alkoholischen Lösung eines Alkalialkoholate aufgelöst wird. Bach der Zugabe des Epichlorhydrins wird das Reaktionsgemisch bei 0 bis 20 ⁰C 1 bis 5 Tage lang stehengelassen dann das entsprechende Anin zugesetzt und das Reaktionsgemisch eventuell erwärmt. Als wasserfreies Lösungsmittel kommen außer Alkoholen auch sonstige organische Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Dimethylsulf oxid. Dimethylformamid und deren Gemische in Präge.

Bei der Verfahrens Variante c) werden als Alkalisalze der Amidoxime der allgemeinen Formel Il vorzugsweise die Batrlumsalze eingesetzt. Die Reaktion gemäß c) wird vorzugsweise in Alkanolen vorgenomtacn. Die intermediäre Verbindung der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Säure hydrolysiert· Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können zum Beispiel auf die in der DT-OS 2 018 236 beschriebene Weise hergestellt werden.

Die Abtrennung der Reaktionsprodukte geschieht auf die übliche Weise« Bei Verwendung eines wäßrigen Reaktionsmediums werden die Produkte durch Kristallisieren oder Extraktion abgetrennt· Aus organischen Lösungsmittelmedien wexden die Verbindungen kristallisiert, oder das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen

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und dann extrahiert. Die Produkte können auch in Form ihrer Salze isoliert werden, worauf die freien Basen ggfs. aus den Salzen freigesetzt werden können. Aus den freien

Basen kann durch Zugabe von 1 bis 2 Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säur* das SaJz hergestellt werden. Zur Salzbildung werden bevorzugt die j.n der Pharmakolog üblichen, nichttoxischen Säuron verwendet.

Die generelle {!-Rezeptoren blockierende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel T vmvdou am herauspräparierten Tracheenring (J.Pharra. Ezp.Tlierap, 22» *°4 (1947)) und am Papillarmuukel der K:\ly.n untersucht. Die selektive ß-blockierende Wirkung wurde ?·η> Aorfcaapiralpräparat von Ratten (J.Pharmacol, JCxp. Therap, 1£8, 531 (1967)) auf folgende Weise untersucht:

Den Tieren wurde der Bruntkovfo r/'ofJ'tmL· und die Brust korbaorta herausgenommen und'spiral förmi/r angeschnitten« Die Bewegungen der gerade ausgestreckten Spirale wurden auf zwei berußten Walzen mit Hilfe eines ino tonischen Schreibarmes registriert. Auf der einen Walze wurde die Reaktion des Kontrollversuchs« auf der anderen die der Aorta einer mit Streptosotocin (2-(3~Bitroso-3~methylureido)-2-deeoxy-D-gluco8e) behandelten Ratte registriert. Es wurde ale positive Reaktion betrachtet, wenn die Dosis-Wirkungs-Kurve des Koradrenalins (NA) von der untersuchten Substanz am Kontrollpräparat nicht beeinflußt, an der diabetischen Aorta jedoch beeinflußt wurde. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen selektiv, was darin ziun Ausdruck kommt, daß in diabetischen Tests eine starke, in Normalteets keine

.•ine oder/nur schwache ß-blockierende Wirkung auftritt. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in Bormalstests eine «-blockierende Wirkung.

Ein typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, das 0-(3-Piperidino-2-hydroxy~l-propyl)-3,4-

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dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid, weist folgende Wirkungen auf.

Bestimmt wurde der pDp-Wert, d.h. der negative

Logarithmus der zur Hälfte des maximalen Wirkungswerts gehörenden Dosis. Aus. den Unterschieden der pD₂~Werte berechnet beträgt der Durchschnitt von fünf aufeinanderfolgenden Messungen bei der Spirale aus der diabetiachen Aorta x= 1,31, während der für die normale Aorta gemessene Wert bei χ = 0,52 lag· An der Trachee des Moernohweinchens vermindern 10 _UR ejpjder untersuchten Substanz die Wirkung von 0,01 .ug/ml Isoprenalin (D,L-I-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol) auf die Hälfte. Am Uterus von mit Streptosotocin vorbehandelten Ratten ist die Verbindung in einer Konzentration von 100 _/ug /ml wirkungslos. In einer Konzentration von 50 ^ug/ml wirkt die Verbindung auf das mit Noradrenalin behandelte · Uteruspräparat der unbehandelten Ratten. Diese Wirkung entspricht der Wirkung von 0,5 /Ug/ml Inderal (l-Isopropylamino-3-(l~naphthyloxy)-propan-2-ol). Die Verbindung ist am Magenfundusstreifen von mit Streptosotocin vorbehandelten Ratten in einer Konzentration von 10 /Ug./ml unwirksam, im Gegensatz zu 0,01 ,ug /ml Isoprenalin, das eine Erschlaffung um 55 mn» bewirkt. Die Verbindung beeinflußt am Magenfundusstreifen unbehandelter Ratten die Dosis-Wirkungs-Kurve von Isoprenalin nicht einmal in einer Konzentration von 100 ^ug /ml. JÖas bedeutet, daß die Verbindung in Normaltests eine schwache, in diabetischen Tests eine starke ß-blockierende Wirkung hat. \

Die Verbindung verlängert ferner die Hypoxie-Überlebensdauer um eine Größenordnung.

Die durch Isoprenalin (1 ^ug/kg i,v.) verursachte

Tachycardia wird von' der Verbindung in geringem Maße beeinflußt. Bei Mäusen wurde 5 Minuten nach der i-v.-Applikation von 10 mg/kg ein Anstieg der Herzfrequenz um 10 % gemessen, während 5 Minuten nach der i.V.-Applikation von 100 mg/kg die Herzfrequenz un 3 ?5 sank.

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- ν-

Die gemäß Beispiel 5 herpeoteilte Verbindung, das 0-(3-V.iperidino-2--hydroxy-l-propj'/l)-iiicotin.'3iiureaniidoxiin-

-dihydrochlorid, weist folgende pharmakologische Wirkungen auf:

Die aus den Unterschieden der pD^-Worte berechneten Durchschnittswerte betragen für die .Spirale aus der diabetischen Aorta x = 1,25, beim Kontrollversuch χ = 0,57. Die Verbindung vermindert in einer Konzentration von 50 ,ug /ml die Wirkung von 0,001 /Ug/ml Iaoprenulin von 16 nan auf 5 nun. In einer Konzentration von 100 /Ug /ml eingesetzt, wird die Wirkung von 0,001 /^uß /ml I3oprenalin völlig aufgehoben, die von 0,01 /Ug /ml Jsoprenalin von 28 nun auf 19 nun vermindert.

Ferner v/urden Versuche durchgeführt, urn festzustellen, ob an den Aortaspiral-rraparaten von mit Streptocotocin behandelten und von spontan latent diabetischen Vieren die durch Noradrenalin hervorgerufene Kontraktion durch Inderal beseitigt werden kann. Als Kontrolle wurden Tiere benutzt, bei denen diese I?O7.rptorveränderung nicht eintrat. Es wurde festgestellt, ucii bei mit Streptoootociii vorbehandelten Tieren folgende Unterschiede in den pDp-Yiterten der Noradrenalin-Docic-Wirkungs-Kurve (vor und

vorliegen «· nach dor Verabreichung von InderalT/: 1,0335; Sx = 0,0829; t=3,5885; ρ ^ 0,01; η = 8. An den nicht-diabetischen Präpax-aten wurde die durch Noradrenalin verursachte Kontraktion von J.nd :^al nicht beeinflußt.

Es wurde auch geprüft, ob sich unter den in der chemischen Struktur den ß-Blockern ähnlichen Verbindungen solche befinden, die ähnlich wie Inderal auf die Aortaspirale diabetischer Tiere wirken, ohne die normalen ß-Wirkungen wesentlich zu beeinflussen, d.h. Verbindungen, die für die sich in den diabetischen Adern entwickelnde "falsche" ß-Wirkung spezifisch sind.

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In den folgenden Erläuterungen werden die erfindungngemäßen Verbindungen wie folgt abgekürzt: NP-18: 0-(3-Piperidino-2-h,ydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxy-

phenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid NP-51: 0-(3-Piperidino~2~hydroxy--l-propyl)-nicotinoäureainidoxira-dihydrochlorid.

An der Aortaepirale von mit Streptosotocin behandelten Tieren war der Unterschied (vor und nach der Verabreichung von 1 /Ug/ml NP-18) der ρD~-Werte von Noradrenalin 0,6422. Sx = 0,129; t = 4,9783; ρ <0,01; n=6. Bei den unbehandelten Tieren ergab sich bei Noradrenalin kein signifikanter Unterschied der pD_o-Werte vor und nach der Verabreichung von NP-18. Ahnliche Ergebnisse wurden auch bei NP-51 erhalten. Bei der mit Streptosotocin behandelten Gruppe ist der durch Noradrenalin verursachte pDp-Unterschied (Werte vor und nach der Verabreichung von NP-51)^ß/^e0^8196; Sx = 0,08155; t = 10,0503; ρ <0,001; η « 6.

Fs wurde festgestellt, daß sich die endgültigen hintologischen Veränderungen nicht ausbilden, wenn die anfänglicher; Rezeptorveränderungen sum JJeispiel durch NP-18 oder HP-51 unterdrückt v/erden. Ein Teil der als Versuchstiere verwendeten CFY-Hatten (etwa 60 %) war latent diabetisch, ^w^s durch Zuckerbelastung nachgewiesen werden konnte. Bei einem Teil dieser 400 bis 500 g schweren Tiere war diabetische Makro- und Mikroangiopathie nachweisbar. Tiere, die bereits bei Erreichen eines Gewichtes von 200 g mit NP-]8 oder NP-51 behandelt wurden, zeigten bis zum Erreichen eines Gev/ichtes von 500 g noch keine Mikroangiopathie, und auch die Mäkroangiopathie war wesentlich geringer.

Ferner konnte festgestellt werden, daß zwar sowohl das NP-18 v/ie auch das NP-51 an cer iSeerschweinchen-

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/73SÖ3Ü ·

trachee die Wirkung des Isoprenalins zurückdrängen, ihre diesbezügliche Wirkung jedoch um etwa 4 Größenordnungen geringer ist als die des Inderais. Die untersuchten Verbindungen hatten auf Blutdruck, Herzfrequenz, Minutenvolumen und den dp/dt-Wert von narkotisierten Katzen keine signifikante Wirkung. Bei der Untersuchung dieser Parameter hatten die Verbindungen auf die Wirkung des Isoprenalins keinen Einfluß, lediglich in einer Dosis von 100 /Ug/kg verursachten sie Bradykardie und ein Absinken des dp/dt-Wertes, Diese Wirkung war ungeföhr so groß wie die von 0,5 /Ug/kg Inderal.

Auch am Katzenpapillarmuskel ist der Unterschied in der ß-blockierenden Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und des Inderais etwa 4- Größenordnungen verschieden. Am Meerschweinchenileum beeinflußten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Bariumchlorid und Acetylcholin erst in einer Dosis von 50 bis 100 ,ug/ml. Das Vermögen der Mäuse, sich an einen drehenden Stab anzuklammern, wurde in einer Dosis von 10 mg/kg ip. weder durch KP-18 noch durch NP-51 beeinflußt.

LD₅₀-Werte: NP-18: 165 mg/kg i.v. (Maus) KP-51: 123 mg/kg Iv. (Maus).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können unter Verwendung der in der Pharmakologie üblichen Träger- und Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise zu Tabletten, Dragees, Injektion!*»^{8 lg} ^en· Kapseln und sonstigen Präparaten formuliert und in dieser Form in der Pharmazie verwendet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne indessen auf diese Beispiele beschränkt zu sein.

■ JL

Beispiel 1

2,3 g Natrium werden in 200 ml absolutem Alkohol

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COPY

-Κ'·· 27 38 I«

gelöst und die Lösung mit 13,6 g Benzamidoxim versetzt. Aus 9,3 g ISpichlorhydrin und 8,5 g Piperidin wird in bekannter Weise 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan bereitet und dessen* mit 50 ml absolutem Alkohol hergestellte Lösung zu der zum Sieden erhitzten Alkoholatlösung getropft. Das Reaktionsgcmisch wird 8 Stunden am Rückfluß lang gekocht, dann filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 5 %-iger Natronlauge versetzt und das ölige Produkt mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 9,2 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l~propyl)-benzamidoxim_# F.: 97 °C (Diisopropyläther).

Analyse für C,C-H₀-,N-,O₀ (M=277,35) :

XC i Η. * ^N Berechnet: 64,95 8,3b 15,15 gefunden: 64,69 8,46 14,87 .

Das Dihydrochlorid des Produktes kann durch Einleiten von gasförmigem / oder durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure aus der mit Isopropanol bereiteten Lösung abgetrennt werden. F.: 212 bis 211* °c (Isopropanol).

Analyse für C₁₅H N₃O₂Cl₃ (M ■ 350,29):

% Cl

Berechnet: 20,24

gefunden: 19,90 .
LDc_Q: 70,5 mg/kg i.V. (Maua)

Das nicotinsäure Salz des Produktes kann in absolutem Alkohol hergestellt werden. Es kristallisiert bei Zugabe von Benzin. F.: · 112 ⁰C (Methyläthylketon).

Analyse für ^C ₂₁H₂8^N4°4 (M=»4OO,46) i

% C % H % N

Berechnet: 62,98 7,0$ 14,00

gefunden: 62,84 7,11 13,76 .

Das Dihydrochlorid zeigt im Kormaltest eine schwache 809809/1004

«-blockierende Wirkung, in Diabetestests eine starke ß-blockierende Wirkung·

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim und 3-Piperidino-2-hydroxy« 1-chlorpropan 0-(3-Pißeridino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt« P.: 202 bis 203 °C (abs. Alkohol).

Analyse für C₁₈H₃₁N₃O₄Cl₂ (M « 424,38):

Berechnet: 5M4 7*3? 9,90 ίδ,71 gefunden: 50,80 7,57 9,84 16,42.

q = 165 mg/kg i.V. (Maus)· Die Verbindung zeigt an der Tracheenspirale und dem Fapillarmuskel eine schwache ß-blockierende Wirkung; am Papillarrauekel 1st die Wirkung der Verbindung in einer Konzentration von 100 ,ug/ml der Wirkung von 0,05 /Ug/ml Tnderal gleich· An Magenfundus beeinflußt die Verbindung in einer Konzentration von 100 /Ug/ml die Wirkung des Isoprenalins nicht, dagegen tritt an der Aortaspirale eines diabetlachen Tieres Hemmung um eine Größenordnung auf.

Beispiel 3

Auf die in Beispiel'1 beschriebene Weise wird aus 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim und 3-(l,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-l-chlorpropan O-[3-(l»2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-l-propyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt« Ρ·ί 189 ⁰C (Isopropanol)«

Analyse für C₂₂H₃₁N₃O₄Cl₂ (M β 472,40):

Berechnet: 5?, §3. ' Wl 1,89 15^01

gefunden: 55,89 6,82 8,64 14,75

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Beiopiel 4 fö

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weiee wird aue 3,3~Diphenyl-propionsäureamidoxim und 3-Fiperidino-2-hydroxy 1-chlorpropan 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoxiin-dinydrochlorid hergestellt. P.: 228 bis 230 ⁰C (Isopropanol).

Analyse für C₉^H.,N₁O₀Cl (M = 454,42)'

t C * H H % Cl Berechnet: 60,79 7,32 9,25 15,60 gefunden: 60,45 7,25 8,94 15,79 ·

Beiapiel 5

Auf die in Beiapiel 1 beschriebene Weise wird aus Nicotinsaureamidoxira und 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan Q-(3-Piperidino~2-hydroxy-l-propyl)-nicotinsäureamidoxim-dibydrochlorid hergestellt. F.: 204 °C (abs. Alkohol).

Analyse für C, .H_OAN_A0_?Cl_p (M = 351,27):

ic H (N Ϊ Cl Berechnet: 47,87 6,89 15,95 20,19 gefunden: 47,59 7,00 15,64 19,89 .

LD₅₀= 123 mg/kg Iy. (Maus). Das Produkt zeigt im Normaltest eine schwache ß-blockierende Wirkung.

Il

Das nicotinsäure Salz kann aus Athylacetat kristallisiert werden. F.: Ill ⁰C (Athylacetat).

Analyse für C_0nH₀₇N₁-O. (M = 401,46) :

²J? <?' ^{5 4} XH % N Berechnet: 59,83 6,77 17,44 gefunden: 59,80 6,92 17,23 ·

LD₅₀: 250 mg/kg i.V. (Maus), An der Aortaspirale diabetischer Tiere zeigt die Verbindung eine starke ß-blockierende Wirkung.

Beispiel 6

10,45 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim werden in 40 ml 10 %iger Natronlauge warm gelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu 17,8 g

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3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan gegeben. Die Lösung wird innerhalb einer halben Stunde tropfenweise zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgeraiech bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das ölige Produkt wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Athylacetat gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas in diese Lösung kristallisieren 10,5 g 0-(3~Piperidino-2-hydroxy~l~propyl)·* 3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid. Das Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch. P.: 201 bis 203 ⁰C

Beispiel 7

5»2 g.3,4-Dimethoxyphenyl-acetaini(3oxim werden unter Erwärmen in 40 ml 10 #iger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird innerhalb einer halben Stunde bei Raumtemperatur in eine Lösung von 8,8 g 3-*Piperidino-2-hydroxy-l-chloi— propan in 20 ml Benzol eingetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang nachgerührt und dann über Nacht stehengelassen. Dann wird die benzolische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten bonaolischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, danach wird das Lösungsmittel eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise dos salzsaure Salz hergestellt. Das erhaltene 0-(3-Fiperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 8

5,2 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim werden in einem Gemisch aus 40 ml 10 %iger Natronlauge und 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren innerhalb

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2738b89

einer halben Stunde zu 8,8 g 3~Piperidino-2-hydroxy-1-chlorpröpan getropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur peratur 8 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Methanol wird eingedampft. Der Rückstand wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise durch Extraktion mit Benzol und Salzbildung aufgearbeitet. Das erhaltene 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim~dihydrochlorid ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 9

Zu 2,72 g Benzamidoxim werden 40 ml Benzol und 0,8 g staubfeines festes Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemische wird unter einem Wasserabscheideaufsatz eine Stunde lang gekocht und währenddessen eine Lösung von 4,5 g 3-Piperidino-2-hydroxy~l-chlorpropan in 10 ml Benzol zußetropft. Nach 12-stündigem Kochen wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird in 20 ml 10 %iger Natronlauge aufgenommen. Das Ölige Produkt wird mit Benzo], extrahiert. Nach Eindampfen des Benzols erhält man 3,6 g 0-(3-Piperidino-2~hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 10

Zu ^e*^neraus 2,3 g Natrium und 200 ml absolutem Alkohol bereiteten Natriumäthylatlösung werden 15_f5 g 4-Chlor-benzamidoxim gegeben. Zu dem Gemisch werden bei 0/10 ⁰C 9,3 g Epichlorhydrin getropft. Der Ansatz wird bei 0/10 ⁰C 8 Stunden lang gerührt und dann bei der gleichen Temperatur über Nacht stehengelassen. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert, zu dem Piltrat werden _;unter Rühren 8,6 g Piperidin getropft« Das Gemisch wird bei Raumtemperatur v/eitere 8 Stunden lang gerührt, dann aufgekocht und das Lösungsmittel im

809809/1004

Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 50 ml 5 %iger Natronlauge versetzt und das ölige Material mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft und der Rückstand in absolutem Alkohol gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas oder durch Zusatz von salzsaurem Alkohol werden 11,0 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-4-chlorbenzamidoxim-dihydrochlorid erhalten. F.: 215 bis 217 ⁰C (abs. Alkohol).

Analyse für C₁₁-H₉₄N₁O₉Cl, (M =* 384,73):

Berechnet: 4b,83 6,29 10,92 gefunden: 46,57 6,41 10,58 .

Die Verbindung zeigt in Normaltests eine schwache, in Diabetestests eine starke ß-blockierende Wirkung.

Beispiel 11

Aus Phenylacetamidoxim wird unter Verwendung voä _ΐ;, Diethylamin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Diäthylamino-2~hydroxy-l-propyl)-phenylacetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt. ^ρ·^: 156-158 ⁰C (Isopropanol).

fM β 352.30);

t Cl

20,12 20,10 ·

Aus Phenylacetamidoxim wird unter Verwendung von Piperidin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-phenylacetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt. P.: 198 bis 200 ⁰C (abs. Alkohol).

Analyse für C₁Z-H₀₇NoO₀Cl₀ (M « 364,31):

X C * H % N % Cl Berechnet: 52,75 7,47 11,54 19,47 gefunden: 52,40 7,51 11,20 19,85

809809/1004

Analyse für	C₁₅	H₇	N₃O₂Cl₂	7,	(M β H	352,30); % N
Berechnet:	51	,14	7,	73	11,93
gefunden:	50	,89		65	11,83
Beispiel	12

JL

Beispiel 13 ^

Aus 4-Chlorphenyl-acetamidoxim wird unter Verwendung von Morpholin als Aminkomponente auf die in Beispiel beschriebene Weise 0-(3"*Morpholino~2-hydroxy-l-propyl)-4-chlorphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt. F.: 175 bis 178 ⁰C (abs. Alkohol).

Analyse für C₁ cH^N^O^Cl^ (M = 400,73)*·

Bereclinet:

gefunden: 45,20 6,10 10,52 26,50

% C■ ' ' ^J% H Η % Cl

44,96 6,04 10,48 26,54

Beispiel 14

Aus 3,3-iJiphenyl-propionsäureamidoxim wird iinter Verwendung von Isopropylarain als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3»3-diphenyl-propionsäureamidoximdihydrochlorid hergestellt. ^F·^: 179 ⁰C (Aceton-Was-

ser-Gemisch)	^C2i^H31	N₃O₂C]	(M ϊ Η	= 428,39): i ν	_%	Cl
Analyse für	JUiO I		,29	9,81	16	,55
Berechnet:	58,58		,39	9,53	16	,70
gefunden:
	^L2,
7
7

LDc₀: 16,25 mg/kg i.V. (Maus). Die Verbindung zeigt an der Aortaspirale diabetischer Tiere eine starke
ß-blockierende Wirkung,

Beispiel 15

Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter Verwendung von Diethylamin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weiee 0-(3-Diäthylamino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoximdihydrochlorid hergestellt. F.: 225 ⁰C (Isopropanol),

Analyse für	CppH^oN^O,	,Cl₉	(M =	442,42) :
Berechnet:	Ä,72	*" %** 7,	H ' 52	% Cl 16,03
gefunden:	59,68	7,	55	16,07

809809/10OA

Beispiel 16

Aue 3,3-Diphenyl-propionsBureamidoxiBt wird unter Verwendung von 2-Methylaminoätbanol als Aminkoraponente 0~[3-H^Kcthyl-M-(2-hydroxyäthyl)-aniino-2-hydroxy-l-propy11-3,3-diphenyl-propionsaurearaidoxira-dihydrochlorid hergestellt. P.: 175 °C (Isopropanol).

Analyse für	^C21	H₁₁N₁O-	>^C12_%	(M -	444,39): % N	_t	Cl
Berechnet:	56	,78	7,	03	9,45	15	•96
gefunden:	56	,40	7,	09	9,14	15	,92

i 37 mß/kg i.v. (Maus), Die Verbindung zeigt an der Aortaspirale diabetischer Tiere eine starke ß-blockierende Wirkung,

Beispiel 17

Αιιε 3,3-Diplienyl-propionsäureainidoxira wird unter Verwendung von Pyrrolidin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Fyrrolidino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäurearaidoxim~dihydrochlorid hergestellt. F.: 218 ⁰C (Isopropanol).

Analyse für C₉₀H^₁N^O₅Cl₉ (M = 440,40): * IH % Cl

Berechnet: 59,§9 7,10 16,10 gefunden: 59,63 7,32 16,44 ·

Beispiel 18

Aus 3,3-Diphenyl-propionsäurearnidoxim wird unter Verwendung von Piperidin als Arainkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoximdihydrochlorid hergestellt. Das Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch und schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 228 bis 230 ⁰C.

Beispiel 19

Aus 3,3-Dipheny1-propionsäureamidoxira wird unter Verwendung von Heptamethylenimin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-

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Heptamethylenamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionsäureamidoxim-dihydrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 233 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₉CHo₇N₁O₉Cl₉ . (M » 482,48): Berechnet: 62*, 24 7,73 14,70 gefunden: 61,94 7,70 14,74 ·

Beispiel 20

Aus 3,3-Diphenyl-propionsäure-amidoxim wird unter Verwendung von Morpholin als Aminokomponente auf die in Biispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Morpholino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäure-amidoxira-dihydrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₉₉H^₁N₁O,Cl₉ (M * 456,40):

ί C * ^H * ^N * ^C1 Berechnet: 57,89 6,85 9,20 15,53 gefunden: 57,66 7,13 8,95 15,15

Beispiel ?\

Aus 1-Naphthyl-acetamidoxim wird unter Verwendung von Diäthylamin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Diäthylamino-2-hydroxy-l-propyl)-l-naphthyl-acetaraidoxim-hydrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 150 bis 152 ⁰C schmilzt.

Analyse für C,_qH_2ßN₃0₂Cl (M=365,89):

% C ί H % N JCl Berechnet: 62,36 7,71 11,49 9.69 gefunden: 62,07 . 8,00 11,29 9,63 ·

Beispiel 22

Aus 1-Naphthyl-acetamidoxim wird unter Verwendung von Piperidin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-1-naphthyl-acetamidoxim-hydrochlorid hergestellt, das nach Umkristalli-

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**^r 2738539

eieren aus absolutem Alkohol bei 177 bis 179 C schmilzt. Analyse für C₂₀II₂₈N₃O₂Cl (M « 377,89):

je Vh % ν Vci

Berechnet: 63,57 7;46 11; 12 9;38 gefunden: 63,58 7,59 11,47 9,60 ·

Beispiel 23

Zu einem Gemisch aus 4,0 g Benzamidoxim, 10 ml Wasser und 4,5 g Epichlorhydrin werden bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb einer Stunde 20 ml 10 %ige Natronlauge zugesetzt· Das Gemisch wird weitere zwei Stunden gerührt, dann mit 4,5 g Piperidin versetzt und erneut 8 Stunden lang gerührt. Danach wird das ölige Präparat mit Benzol extrahiert. Nach Eindampfen der benzolischen Lösung erhält man 6,2 g 0~(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 24

6,8 g Benzamidoxim werden in 40 ml 10 %iger Natronlauge gelöst; zu der Lösung werden unter Rühren 9,5 g Epichlorhydrin gegeben. Da die Reaktion exotherm ist, wird die Temperatur durch äußere Kühlung bei

°C gehalten. Das Gemisch wird zwei Stunden lang gerührt ,^dann^werdeji trQpfeHW«i&e^^j6__^_^ipjeridln^zugeeetsst. Nach weiterem zweistündigen _.-Rühren"~wird das ölige mit BjejMio^r-«xtra1ri^rTrNach dem Eindampfen des Benzole werden 8,2 g

amidoxim erhalten. Das Produkt—Ist mit dem Produkt von

- -■ ■ j. —

Beispiel 1 identisch. _; ^ ^

Beispiel 25

6,8 g Benzamidoxim werden in 40 ml 10 %iger Natronlauge gelöst. Der Lösung werden unter energischem Rühren 9»5 g Epichlorhydrin in 20 ml Benzol zugetropft· Das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt, dann mit 8,6 g Piperidin versetzt und bei Raumtemperatur i*sitM?eH3—~"

809809/1004

Stunden gerührt. Dann wird die benzolische Phaee abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzoliechen Lösungen werden eingedampft. Man erhält 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l--pix)pyl)-benzamidoxim, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch iet_#

Beinpiel 26

6,8 £ Benzamidoxim werden in einem Gemisch aus 20 ml 10 %iger Ratronlauge und 20 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden 9,5 g Epichlorhydrin tropfenweise zugegeben« Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und anschließend mit 8,6 g Piperidin versetzt. Der Ansatz wird 8 weitere Stunden gerührt. Dann wird das Methanol im Vakuum abgezogen und die ölige Substanz mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Benzols erhält man 7,2 g 0-(3-Piperidino~2-hydroxy-l-propyl)-benzaniidoxim, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 27

Zu der Lösung von 5,2 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim in 20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren 2,4 g Natrium-tert.-butylat gegeben. Dann werden tropfenweise 3,0 g fipichlorhydrin zugegeben und anschileBend das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt· Nach dem Zusatz von 2,5 g Piperidin in 60 ml Aceton wird der Ansatz erneut 8 Stunden lang gerührt und am Rückfluß

gekocht, schließlich mit 120 ml Athylacetat versetzt. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas werden Μ,Ί g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid kristallisiert, das mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 28

Aus 2-Phenyl-propionsäureamidoxim und 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan wird auf die in Beispiel 6 be-

809809/1004

schriebene Weise 0-(3-Piperidino-2~hydroxy-l-propyl)-2-phenyl-propionsäureamidoxim-dihidrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225 °C

schmilzt.	ic	*" H	% N	* Cl
Analyse :	53,96	7;73	11,11	18,74
Berechnet:	54,27	8,00	10,86	18,45
gefunden:	Beispiel 29

Aus 3-Cyclohexylamino-2-hydroxy-l-chlorpropan (J.Org.Chem. 24, 615 (1959)) und Jiicotinsäureamidoxim wird auf die in Beispiel 6 beschriebene V/eise 0-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinsäure-amidoxim hergestellt, das nach Umkristallisieren aus einem Benzol-Toluol-Gemiech bei 102 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₅H₃₄N₄O₂ (M=292,37):

Berechnet: 6?,i>2 8,27 19,16 gefunden: 61,44 8,23 18,89 .

Beispiel 30

1,38 g racemisches 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim und 1,16 g d-Camphersulfonsäure werden in

I»

20 ml kochendem Athanoi^gelöst. Die Lösung wirdLimJVakuum eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Butylacetat, danach aus Athylacetat umkristallisiert. Man erhält O₉A g d-fO-(^-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoximcamphersulfonat, das bein.32^^oC schmilzt.

Aus dem carnphersulfonsauren Salz wird in der üblichen Weise die Base freigesetzt urid dann aus dieser das salzsaure Salz hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 196 ⁰C. W₅₅₉ ^« +6,3° (c-ltfin Wasser!. ^ ^

Beispiel 31

1,15 g metallisches Natrium werden in 100 ml abso-Il

lutem Äthanol gelöst und zu der Lösung 12,0 g 3,3-Diphenyl·

809809/1004

propionsäureamidoxim gegeben« Zu dem kochenden Gemisch werden 13,2 g Z-Phenyl^-ieopropyl-S-chlormethyl-oxaeolidJji tropfenweise zugegeben. Dann wird der Ansatz weitere 16 Stunden lang gekocht· Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit 110 ml 5n Salzsäure versetzt und am Rückfluß eine Stunde lang gekocht· Dann wird die Losung mit Athylacetat extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und mit 10 %iger Katriumhydroxydlösung alkalisch gemacht« Das ölartige Rohprodukt

wird mit Athylacetat extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Aceton gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure versetzt« Man erhält 7,0 g 0-(3-Isopropylandno-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionsäure-amidoxim-dlhydrochlorid, das bei 179 ⁰C schmilzt und mit dem Produkt von Beispiel 14 identisch ist.

Beispiel 32

Aus 2-Phenyl-propionsäureamidoxlm und 2-Phenyl-3-isopropyl-5-chlormethyl-oxazolidin wird auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydiOxy-l-piOpyl)-2-phenyl-propionsäureaiiddoxim-dihydrochlorid-hemihydrat hergestellt, das bei 168 ⁰C schmilzt (Aceton-Isopropanol-Gemisch)«

Analyse für C₁ ,-H₀₇I^₁O₀Cl₀ · 0,5 H₀O (M*36l,3l):

IJ 27 3 2 2_t _H "2 j _{N % C1}

19,63 19,50 .

Berechnet: 49	,86	7	,öl	11·	63
gefunden: 49	• 79	7	·⁵⁷	11,	61
Beispiel	33

Aus Benzamidoxiffl und 2-methyl-oxazolidin wird auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-dihydrochlorid-faemihydrat hergestellt« F.: 173 bis 174 ⁰C Analyse für C₁ ,HV₁O₀Cl₀-O^ H₀O (11=333,26) :

IcT %* * ^N * ^C1

Berechnett 46,85 7,26 12,61 21,28

gefunden: 47,05 7,13 12,41 21,54

809809/1004

Claims

-/(- . 273858$

Ansprüche , .

'\j 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel (1)

OH Κ³*

worin bedeuten:

R Wasserstoff oder C₁- bis C₅-AIlCyI

gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Phenyl substituiertes oder aber

tuiertes C₁- bis C^-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl,
2. ~h
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält und/oder mit einem

weiteren Ring kondensiert ist,
Ii
R eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe, aromatische oder heteroaromatische Gruppe, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, an die gegebenenfalls ein weiterer Ring ankondensiert ist,

R^J Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, C₁- bis Cw-Alkoxy oder -Alkyl substituiertes C₁- bis C₁.-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl und

R Wasserstoff, C- bis C₁₁-Alkyl oder Phenyl,

m 0, 1 oder 2 und

η 0, 1 oder 2,

sowie ihre Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1

809809/ 1 00A

27 3 8 5

sowie ihrer Salze,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) R⁴-( CII)-(CH) -C-NIU

R⁵ R⁶ N-OH <«>

mit R , R , R , m und η wie in Anspruch

in Gegenwart einer Base mit Aminen der allgemeinen Formel (IIIA) bzw. (UIB)

X-CH₂-CH-CH₂-N ) (IIIA) X-CH₂- CH-CJI₂-N ) _(IIIß) OH ^R³" ^Vo' R^3>

2 "?
mit R und R^ wie in Anspruch 1 und X gleich Halogen

umsetzt oder

b) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit Epichlorhydrin umsetzt und die gebildeten Amidoxime der allgemeinen Formel (V)

_R5 _Rb N-O-CH₂-CH - CH₂ (V)

mit R , R , R , m und η wie in Anspruch

gegebenenfalls isoliert und dann mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)

2 T
mit R und R-* wie in Anspruch 1

umsetzt oder

809809/1004

2738583 -

c) die Alkalisalze von Amidoximen der allgemeinen Formel (II) mit 3-substituierten 2-Phenyl-5-chlormethyl-oxazolidinen der allgemeinen Formel (VI)

(VI), 6"5

C^H

bei denen R außer Wasserstoff alle Bedeutungen von

2 "5
R und R haben kann,

umsetzt und die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

R⁵ R⁶ N

\ (VII)

0-CH₂

^C6^H5

ohne Isolieren hydrolysiert,

wonach man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ggfs. mit anorganischen oder organischen Säuren zu ihren Salzen umsetzt und/oder aus ihren Salzen freisetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser oder einem wäßrigen Medium, in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln oder einem eine wäßrige und eine organische Phase enthaltenden Reaktionsmedium ausführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3> dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10 und +140 ⁰C ausführt.

809809/1004
5. Verfahren zur Herstellung der Amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit R , R^ und R sowie m und η wie in Anspruch 1 in Gegenwart einer Base mit Aminen der allgemeinen Formel (IIIA) bzw. (IIIB) mit R und R^J wie in Anspruch 1 und X gleich Halogen umsetzt

oder

U c β

b) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit R , R , R , m und η wie in Anspruch 1

mit Epichlorhydrin umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit R , R , R , m und η wie in Anspruch 1, ggfs. nach vorangegangener Isolierung, mit Aminen der allgemeinen Formel (IV) mit R und R^ wie in Anspruch 1 umsetzt,

und die erhaltene freie Base ggfs. mit einer anorganischen oder organischen Säure zu ihrem Säureadditionssalz umsetzt und/oder aus dem Säureadditionssalz die Base freisetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser oder einem wäßrigen Medium, in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln oder einem eine wäßrige und eine organische Phase enthaltenden Reaktionsmedium ausführt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10 und +140 ⁰C ausführt.
8. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

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nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze als Wirkstoff neben üblichen Hilfe- und Trägerstoffen enthält.
9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder deren Salze mit in der Pharmakologie üblichen Träger- und Hilfsstoffen vermischt und zu Präparaten formuliert.

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