DE2738589A1 - Neue 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)- amidoxim-derivate, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)- amidoxim-derivate, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische mittelInfo
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Description
Die Diabetes mellitus ist eine häufige Stoffwechselerkrankung.
Ihr Hauptsymptom ist die Störung des Gleichgewichtes
im Kohlenhydratstoffwechsel des Organismus. Die Diabetes mellitus ist häufig von krankhaften Veränderungen
des Gefäßsystemes begleitet, zum Beispiel von einer Gefäßverengung
der Gliedmaßen, krankhaften Veränderungen der Gefäße auf dem Augengrund usw.. Während zur Senkung des hohen
Blutzuckerspiegels neben dem Insulin bereits viele wirksame Arzneimittel bekannt sind, sind die Erfolge bei der Behand-
Ί9-(2Ο 151-77)-PSE
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2 7 3 δ b '3
lung der zusammen mit der Hauptkrankheit auftretenden diabetischen Angiopathie mit den gegenwärtig im Handel
befindlichen Präparaten nur eehr bescheiden. Der Grund
dafür liegt darin, daß sich mit dem Auftreten der Diabetes mellitus die adrenergen Rezeptoren der Adern verändern und durch die Wirkung einer Behandlung mit Arneimitteln Adrenerg-Reaktionen eintreten, die sich von denen
bei nicht diabetischen Personen unterscheiden (Nature New Biology 24j3, Nb. 130, 276 (1973) i Szemeszet 111. 23,
(1974); Endocrinology 23, 752 (1973))· Die «-Rezeptoren
der Adern bilden sich zur quantitativen Erhöhung des Stoffwechsels zu 8-Rezeptoren um. Pur diese Rezeptortransformation ist die Freisetzung eines Modulatorstoffes verantwortlich (Amer.J.Physiol. 218. 869 (1970)).
Nach Zusatz dieses Stoffes zu einem «-Organ sind die
«-Agonietica nicht länger wirksam, da der Rezeptor zu
einem ß-Rezeptor geworden ist· Die ursprüngliche «- Empfindlichkeit kehrt zurück, wenn gleichzeitig
ein ß-blockierendes Mittel verabreicht wird«
Im Falle der qualitativen Veränderung des Stoffwechsels bleiben sowohl bei experimentell hervorgerufener wie
auch bei der Diabetes des Menschen die oe-Agonistica (zum Beispiel das Noradrenalin) weiterhin wirksam, ihre
Wirkung kann jedoch durch ß-blockierende Mittel aufgehoben werden· Dies ist die erste funktionelle Veränderung,
die sich bei Diabetes nachweisen läßt, und zwar 24 Stunden nach Verabreichung von Alloxan (Hexahydropyrimidine
tetraon). Bei der Diabetes spielt als Ausgangepunkt von Veränderungen eine unvollkommene «-ß-Rezeptorumwandlung
eine Rolle. Diese wird wahrscheinlich durch Bildung eines falschen, von dem ursprünglichen abweichenden Modulatorstoffes ausgelöst.
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2 7 3 S 13
Die Erfindung betrifft neue Amidoxime der allgemeinen
Formel I
N-O-CJI11-C1II CU,,~M
üil
worin bedeuten:
2
R Wasserstoff oder C,- bis Cc-Alkyl und
R Wasserstoff oder C,- bis Cc-Alkyl und
R^ gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Phenyl substituiertes C1- bis Cc-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl,
oder aber
R" und R^ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält und/oder mit einem
weiteren Ring kondensiert ist,
R eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe, aromatische
oder heteroaromatische Gruppe, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Pyrazolyl,
an die gegebenenfalls ein weiterer Ring ankondensiert ist,
R^ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, C1 bis
Cu-Alkoxy oder -Alkyl substituiertes C1- bis C1.-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl und
m 0, 1 oder 2 und
η 0, 1 oder 2.
Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Adrenerg-Reaktionen
gesunder Adern nicht oder nur wenig beeinflussen, auf in-
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2 7 3 ο L) b 1J
folge von Diabetes mellitus krankhaft veränderte Adrenerg-Rezeptoren jedoch eine starke Wirkung ausüben. Diese Wirkung zeigt sich in erster Linie als selektive ß-Blockierwirkung. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung der diabetischen Angiopathie geeignet. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine blutdruck
senkende Wirkung sowie eine α-Blockierwirkung auf.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Amidoxime der allgemeinen Formel (I) sowie
ihrer Salze. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch
gekennzeichnet, daß man
a) Amidoxime der allgemeinen Formel (II)
\p R6 1!-OH <«>·
Ii c CL
mit R , R , R , m und η wie oben
in Gegenwart einer Base mit Aminen der allgemeinen Formel (IIIA) bzw. (IIIB)
R** 2
CII-CILHH ^ \ (iiiA) CH - CH-CHp-N ^ * Ί (IIIB)
on " Xr3" \2/ 2 \v
2 3
mit R und R^ wie oben und X gleich Halogen
mit R und R^ wie oben und X gleich Halogen
umsetzt oder
b) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit Epichlorhydrin
umsetzt und die gebildeten Amidoxime der allgemeinen Formel (V)
)111n2
I- l£ «I
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273853Ü
mit R , R , R , m und η wie oben
gegebenenfalls isoliert und dann mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HN^ ) (IV)
2 "5
mit R und R^ wie oben
mit R und R^ wie oben
umsetzt oder
c) die Alkalisalze von Amidoximen der allgemeinen Formel
(II) mit 3-substituierten 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidinen der allgemeinen Formel (VI)
Cl-CH0
2 ' N-R
C6H5
bei denen R außer Wasserstoff alle Bedeutungen
2 "i
von R und R^ haben kann,
von R und R^ haben kann,
umsetzt und die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R4-(CH) -(CH)-C-NH9
I I Il
R5 R6 N (VII)
I I Il
R5 R6 N (VII)
o.
ohne Isolieren hydrolysiert,
wonach man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen
Säuren zu ihren Salzen umsetzt und/oder aus den erhaltenen Salzen die Base freisetzt.
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. 2 7 3 8 b 3
IA
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können
in bekannter Weise durch Reaktion von Aminen mit Epichlorhydrin hergestellt werden.
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/Τ- 2733583
Gemäß der VerfahrensVariante a) wird die Reaktion
vorzugsweise in einem wäßrigen Medium, in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Alkohol-Wasser-Geminchen,
oder in organischen Lösungsmitteln vorzugsweise bei 0 bis 1^0 0C vorgenommen.
Man kann auch so vorgehen, daß man aus den Araidoximen
der allgemeinen Formel Il in einem wasserfreien Alkohol mit Alkalialkoholaten die entsprechenden Salze ♦)
koholische Lösung des Amins der allgemeinen Formel III zutropft. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 bis 100 0C
unter Rühren vorgenommen.
Gemäß einer anderen Ausführungsforra der Verfahrensvariante a) v/erden die Salze der Amidoxime mit Alkalihydroxiden,
vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, in nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie
zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol hergestellt. Die Salzbildung
wird am Siedepunkt dee verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und das entstehende Wasser durch Azeotropdestillation
aus dem System entfernt. Danach wird die Lösung des Amins der allgemeinen Formel III zugesetzt und das
Reaktionsgemisch weiter erhitzt.
Die Reaktion gemäß der Verfahrensvariante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kanu auch in einem wäßrigen
Medium ausgeführt werden. In diesem Falle wird das Amidoxim
in wäßriger Lauge gelöst oder suspendiert und die Lösung oder Suspension unter Rühren zu dem Arain der allgemeinen
Formel III gegeben. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei 0 bis 60 0C vorgenommen. £u» Lösen bzw.
Suspendieren des Aaldcximc dient 5- bis 20 Jige wäßrige Alkalilauge.
Die Reaktion kann auch in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel ausgeführt
werden, indem man zum Beispiel das Amin der allgemeinen
·) herstellt und die al-
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Formel IH in Alkohol oder Dioxan löst und die alt wäßriger
lauge bereitete tiftmng oder Suspension des Amidoxlas zugibt» Da es keine Rolle spielt, welcher Reaktionspartner
-vorgelegt und welcher zugetropft wird, kann die Reihenfolge auch UBgekehrt sein.
Geaäß der Verfahrensvariante b) werden die AmIdoxime der allgemeinen formel II in Gegenwart einer Base
Ut SplcUorhydrin umgesetzt. Die dabei entstehende
Kpoxydverbindung kann gewtinschtenfalls isoliert werden,
jedoch ist es vorteilhafter, das Zwischenprodukt nicht abzutrennen, sondern die Reaktion in einen Schritt in wäßriges lfediua oder organischen Lösungsmitteln oder wasser»
haltigen organischen lösungsmitteln oder zweiphasigen Lösungsmittelgemischen bei -10 bis 100 0C vorzunehmen·
Gesäß einer vorteilhaften Ausfünrungsfon der Terfahrenavariante b) wird das AaldoxiM in wäßriger lauge
gelost oder suspendiert und die Lfiramg oder Suspension
alt der *~ ois ^-fachen aolaren Menge Epichlorhydrin versetzt.
Der Zusatz des Eplchlorhydrins erfolgt unter Bfihren
bei -10 bis + 60°C. Das Epichlorhydrin wird in a Portionen zugegeben oder zugetropft. Da es gleichgültig ist,
welcher Reaktionspartner vorgelegt und welcher zugetropft wird, kann die Reihenfolge auch uagekehrt sein«
QDaren
teuf alls durch Extrahieren alt einea nicht wit Wasser
LoBungsaittel isoliert werden· Bb ist jedoch vorteilhafter, die Verbindung der allgeaeinen Ibrael T nicht zu
isolieren, sondern sofort alt dea entsprechenden AaIn
Bei Aaidoziaen, die in wäßriger Lauge schlecht löslich sind, kann aan als ttel auch wasserhaltige
organlBche Lösungsmittel, sun Beispiel wäßrigen Alkohol
oder PfOTpn, verwenden· Die Reaktion kann auch in Gegen-
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wart eines Etaulgators oder in einem Zweiphasensystem vorgenommen werden» In diesem falle wird das Epicblorhydrin
in einem nicht nit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel» zum Beispiel in Benzol oder Äther>
gelöst und die Lösung zu ier mit wäßriger Lauge bereiteten Lösung oder Suspension des Amidoxims gegeben. Man kann auch so
vorgehen, daß man die Kpicblorhydrinlösung vorlegt und
die AmidoTJmlcomponente zugibt.
Bei der Verfahrensvariante b) kann auch in wasserfreien Lösungsmitteln, vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen, gearbeitet werden. In diesem Falle wird vorzugsweise
das Alkalisalz des Amidoxims hergestellt, indem das Amidoxim in der alkoholischen Lösung eines Alkalialkoholate aufgelöst wird. Bach der Zugabe des Epichlorhydrins wird das
Reaktionsgemisch bei 0 bis 20 0C 1 bis 5 Tage lang stehengelassen
dann das entsprechende Anin zugesetzt und das Reaktionsgemisch eventuell erwärmt. Als wasserfreies Lösungsmittel
kommen außer Alkoholen auch sonstige organische Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Dimethylsulf oxid. Dimethylformamid und deren Gemische in Präge.
Bei der Verfahrens Variante c) werden als Alkalisalze
der Amidoxime der allgemeinen Formel Il vorzugsweise die Batrlumsalze eingesetzt. Die Reaktion gemäß c) wird vorzugsweise in Alkanolen vorgenomtacn. Die intermediäre
Verbindung der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Säure hydrolysiert· Die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel VI können zum Beispiel auf die in der DT-OS 2 018 236 beschriebene Weise hergestellt werden.
Die Abtrennung der Reaktionsprodukte geschieht auf die übliche Weise« Bei Verwendung eines wäßrigen Reaktionsmediums werden die Produkte durch Kristallisieren oder
Extraktion abgetrennt· Aus organischen Lösungsmittelmedien wexden die Verbindungen kristallisiert, oder das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen
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und dann extrahiert. Die Produkte können auch in Form ihrer
Salze isoliert werden, worauf die freien Basen ggfs. aus den Salzen freigesetzt werden können. Aus den freien
Basen kann durch Zugabe von 1 bis 2 Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säur* das SaJz hergestellt werden. Zur Salzbildung werden bevorzugt die j.n der Pharmakolog
üblichen, nichttoxischen Säuron verwendet.
Die generelle {!-Rezeptoren blockierende Wirkung der
Verbindungen der allgemeinen Formel T vmvdou am herauspräparierten Tracheenring (J.Pharra. Ezp.Tlierap, 22» *°4
(1947)) und am Papillarmuukel der K:\ly.n untersucht. Die
selektive ß-blockierende Wirkung wurde ?·η> Aorfcaapiralpräparat von Ratten (J.Pharmacol, JCxp. Therap, 1£8, 531
(1967)) auf folgende Weise untersucht:
Den Tieren wurde der Bruntkovfo r/'ofJ'tmL· und die Brust
korbaorta herausgenommen und'spiral förmi/r angeschnitten«
Die Bewegungen der gerade ausgestreckten Spirale wurden
auf zwei berußten Walzen mit Hilfe eines ino tonischen
Schreibarmes registriert. Auf der einen Walze wurde die Reaktion des Kontrollversuchs« auf der anderen die der Aorta
einer mit Streptosotocin (2-(3~Bitroso-3~methylureido)-2-deeoxy-D-gluco8e) behandelten Ratte registriert. Es
wurde ale positive Reaktion betrachtet, wenn die Dosis-Wirkungs-Kurve des Koradrenalins (NA) von der untersuchten Substanz am Kontrollpräparat nicht beeinflußt,
an der diabetischen Aorta jedoch beeinflußt wurde. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im
allgemeinen selektiv, was darin ziun Ausdruck kommt, daß
in diabetischen Tests eine starke, in Normalteets keine
.•ine
oder/nur schwache ß-blockierende Wirkung auftritt.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in Bormalstests eine «-blockierende Wirkung.
Ein typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, das 0-(3-Piperidino-2-hydroxy~l-propyl)-3,4-
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273858':!
dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid, weist folgende
Wirkungen auf.
Bestimmt wurde der pDp-Wert, d.h. der negative
Logarithmus der zur Hälfte des maximalen Wirkungswerts gehörenden Dosis. Aus. den Unterschieden der pD2~Werte berechnet beträgt
der Durchschnitt von fünf aufeinanderfolgenden Messungen bei der Spirale aus der diabetiachen Aorta
x= 1,31, während der für die normale Aorta gemessene Wert bei χ = 0,52 lag· An der Trachee des Moernohweinchens
vermindern 10 UR ejpjder untersuchten Substanz die Wirkung
von 0,01 .ug/ml Isoprenalin (D,L-I-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol)
auf die Hälfte. Am Uterus von mit Streptosotocin vorbehandelten Ratten ist die Verbindung
in einer Konzentration von 100 /ug /ml wirkungslos.
In einer Konzentration von 50 ^ug/ml wirkt die Verbindung
auf das mit Noradrenalin behandelte · Uteruspräparat der unbehandelten Ratten. Diese Wirkung entspricht der Wirkung
von 0,5 /Ug/ml Inderal (l-Isopropylamino-3-(l~naphthyloxy)-propan-2-ol).
Die Verbindung ist am Magenfundusstreifen
von mit Streptosotocin vorbehandelten Ratten in einer Konzentration von 10 /Ug./ml unwirksam, im Gegensatz zu
0,01 ,ug /ml Isoprenalin, das eine Erschlaffung um 55 mn» bewirkt. Die Verbindung beeinflußt am Magenfundusstreifen
unbehandelter Ratten die Dosis-Wirkungs-Kurve von Isoprenalin nicht einmal in einer Konzentration von 100 ^ug /ml.
JÖas bedeutet, daß die Verbindung in Normaltests eine schwache, in diabetischen Tests eine starke ß-blockierende
Wirkung hat. \
Die Verbindung verlängert ferner die Hypoxie-Überlebensdauer um eine Größenordnung.
Die durch Isoprenalin (1 ^ug/kg i,v.) verursachte
Tachycardia wird von' der Verbindung in geringem Maße beeinflußt.
Bei Mäusen wurde 5 Minuten nach der i-v.-Applikation
von 10 mg/kg ein Anstieg der Herzfrequenz um 10 % gemessen, während 5 Minuten nach der i.V.-Applikation
von 100 mg/kg die Herzfrequenz un 3 ?5 sank.
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- ν-
Die gemäß Beispiel 5 herpeoteilte Verbindung, das
0-(3-V.iperidino-2--hydroxy-l-propj'/l)-iiicotin.'3iiureaniidoxiin-
-dihydrochlorid, weist folgende pharmakologische
Wirkungen auf:
Die aus den Unterschieden der pD^-Worte berechneten
Durchschnittswerte betragen für die .Spirale aus der diabetischen
Aorta x = 1,25, beim Kontrollversuch χ = 0,57. Die Verbindung vermindert in einer Konzentration von 50 ,ug /ml
die Wirkung von 0,001 /Ug/ml Iaoprenulin von 16 nan auf
5 nun. In einer Konzentration von 100 /Ug /ml eingesetzt,
wird die Wirkung von 0,001 /uß /ml I3oprenalin völlig
aufgehoben, die von 0,01 /Ug /ml Jsoprenalin von 28 nun
auf 19 nun vermindert.
Ferner v/urden Versuche durchgeführt, urn festzustellen,
ob an den Aortaspiral-rraparaten von mit Streptocotocin
behandelten und von spontan latent diabetischen Vieren die durch Noradrenalin hervorgerufene Kontraktion
durch Inderal beseitigt werden kann. Als Kontrolle wurden Tiere benutzt, bei denen diese I?O7.rptorveränderung
nicht eintrat. Es wurde festgestellt, ucii bei mit Streptoootociii
vorbehandelten Tieren folgende Unterschiede in den pDp-Yiterten der Noradrenalin-Docic-Wirkungs-Kurve (vor und
vorliegen «·
nach dor Verabreichung von InderalT/: 1,0335; Sx = 0,0829;
t=3,5885; ρ ^ 0,01; η = 8. An den nicht-diabetischen Präpax-aten
wurde die durch Noradrenalin verursachte Kontraktion von J.nd :^al nicht beeinflußt.
Es wurde auch geprüft, ob sich unter den in der chemischen Struktur den ß-Blockern ähnlichen Verbindungen
solche befinden, die ähnlich wie Inderal auf die Aortaspirale diabetischer Tiere wirken, ohne
die normalen ß-Wirkungen wesentlich zu beeinflussen, d.h. Verbindungen, die für die sich in den diabetischen
Adern entwickelnde "falsche" ß-Wirkung spezifisch sind.
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273858'J
In den folgenden Erläuterungen werden die erfindungngemäßen
Verbindungen wie folgt abgekürzt: NP-18: 0-(3-Piperidino-2-h,ydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxy-
phenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid NP-51: 0-(3-Piperidino~2~hydroxy--l-propyl)-nicotinoäureainidoxira-dihydrochlorid.
An der Aortaepirale von mit Streptosotocin behandelten
Tieren war der Unterschied (vor und nach der Verabreichung von 1 /Ug/ml NP-18) der ρD~-Werte von Noradrenalin
0,6422. Sx = 0,129; t = 4,9783; ρ <0,01; n=6. Bei
den unbehandelten Tieren ergab sich bei Noradrenalin kein signifikanter Unterschied der pDo-Werte vor und
nach der Verabreichung von NP-18. Ahnliche Ergebnisse wurden auch bei NP-51 erhalten. Bei der mit Streptosotocin
behandelten Gruppe ist der durch Noradrenalin verursachte pDp-Unterschied (Werte vor und nach der Verabreichung
von NP-51)ß/e0^8196; Sx = 0,08155; t = 10,0503; ρ
<0,001; η « 6.
Fs wurde festgestellt, daß sich die endgültigen
hintologischen Veränderungen nicht ausbilden, wenn die
anfänglicher; Rezeptorveränderungen sum JJeispiel durch
NP-18 oder HP-51 unterdrückt v/erden. Ein Teil der als
Versuchstiere verwendeten CFY-Hatten (etwa 60 %) war
latent diabetisch, w^s durch Zuckerbelastung
nachgewiesen werden konnte. Bei einem Teil dieser 400 bis 500 g
schweren Tiere war diabetische Makro- und Mikroangiopathie nachweisbar. Tiere, die bereits bei Erreichen
eines Gewichtes von 200 g mit NP-]8 oder NP-51 behandelt wurden, zeigten bis zum Erreichen eines Gev/ichtes
von 500 g noch keine Mikroangiopathie, und auch die Mäkroangiopathie war wesentlich geringer.
Ferner konnte festgestellt werden, daß zwar sowohl
das NP-18 v/ie auch das NP-51 an cer iSeerschweinchen-
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/73SÖ3Ü ·
trachee die Wirkung des Isoprenalins zurückdrängen, ihre
diesbezügliche Wirkung jedoch um etwa 4 Größenordnungen geringer ist als die des Inderais. Die untersuchten Verbindungen
hatten auf Blutdruck, Herzfrequenz, Minutenvolumen und den dp/dt-Wert von narkotisierten Katzen
keine signifikante Wirkung. Bei der Untersuchung dieser Parameter hatten die Verbindungen auf die Wirkung des
Isoprenalins keinen Einfluß, lediglich in einer Dosis von 100 /Ug/kg verursachten sie Bradykardie und ein
Absinken des dp/dt-Wertes, Diese Wirkung war ungeföhr so groß wie die von 0,5 /Ug/kg Inderal.
Auch am Katzenpapillarmuskel ist der Unterschied in der ß-blockierenden Wirkung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I und des Inderais etwa 4- Größenordnungen verschieden. Am Meerschweinchenileum beeinflußten die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Wirkung von Bariumchlorid und Acetylcholin erst in einer Dosis von 50 bis 100 ,ug/ml.
Das Vermögen der Mäuse, sich an einen drehenden Stab anzuklammern, wurde in einer Dosis von 10 mg/kg ip.
weder durch KP-18 noch durch NP-51 beeinflußt.
LD50-Werte: NP-18: 165 mg/kg i.v. (Maus)
KP-51: 123 mg/kg Iv. (Maus).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können unter Verwendung der in der Pharmakologie
üblichen Träger- und Hilfsstoffe in an
sich bekannter Weise zu Tabletten, Dragees, Injektion!*»8 lg en·
Kapseln und sonstigen Präparaten formuliert und in dieser Form in der Pharmazie verwendet werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne indessen auf diese Beispiele beschränkt
zu sein.
■ JL
2,3 g Natrium werden in 200 ml absolutem Alkohol
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COPY
-Κ'·· 27 38 I«
gelöst und die Lösung mit 13,6 g Benzamidoxim versetzt.
Aus 9,3 g ISpichlorhydrin und 8,5 g Piperidin wird in bekannter Weise 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan bereitet
und dessen* mit 50 ml absolutem Alkohol hergestellte
Lösung zu der zum Sieden erhitzten Alkoholatlösung getropft.
Das Reaktionsgcmisch wird 8 Stunden am Rückfluß lang gekocht, dann filtriert und das Lösungsmittel im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 5 %-iger
Natronlauge versetzt und das ölige Produkt mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält
man 9,2 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l~propyl)-benzamidoxim#
F.: 97 °C (Diisopropyläther).
Analyse für C,C-H0-,N-,O0 (M=277,35) :
XC i Η. * N
Berechnet: 64,95 8,3b 15,15 gefunden: 64,69 8,46 14,87 .
Das Dihydrochlorid des Produktes kann durch Einleiten von gasförmigem
/ oder durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure aus der mit Isopropanol bereiteten Lösung abgetrennt werden.
F.: 212 bis 211* °c (Isopropanol).
Analyse für C15H N3O2Cl3 (M ■ 350,29):
% Cl
Berechnet: 20,24
gefunden: 19,90 .
LDcQ: 70,5 mg/kg i.V. (Maua)
LDcQ: 70,5 mg/kg i.V. (Maua)
Das nicotinsäure Salz des Produktes kann in absolutem
Alkohol hergestellt werden. Es kristallisiert bei Zugabe von Benzin. F.: · 112 0C (Methyläthylketon).
Analyse für C 21H28N4°4 (M=»4OO,46) i
% C % H % N
Berechnet: 62,98 7,0$ 14,00
gefunden: 62,84 7,11 13,76 .
Das Dihydrochlorid zeigt im Kormaltest eine schwache
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«-blockierende Wirkung, in Diabetestests eine starke
ß-blockierende Wirkung·
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim und 3-Piperidino-2-hydroxy«
1-chlorpropan 0-(3-Pißeridino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt«
P.: 202 bis 203 °C (abs. Alkohol).
Berechnet: 5M4 7*3? 9,90 ίδ,71
gefunden: 50,80 7,57 9,84 16,42.
q = 165 mg/kg i.V. (Maus)· Die Verbindung zeigt an der
Tracheenspirale und dem Fapillarmuskel eine schwache ß-blockierende Wirkung; am Papillarrauekel 1st die Wirkung
der Verbindung in einer Konzentration von 100 ,ug/ml
der Wirkung von 0,05 /Ug/ml Tnderal gleich· An Magenfundus beeinflußt die Verbindung in einer Konzentration
von 100 /Ug/ml die Wirkung des Isoprenalins nicht, dagegen
tritt an der Aortaspirale eines diabetlachen Tieres
Hemmung um eine Größenordnung auf.
Auf die in Beispiel'1 beschriebene Weise wird aus
3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim und 3-(l,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-l-chlorpropan
O-[3-(l»2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-l-propyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid
hergestellt« Ρ·ί 189 0C (Isopropanol)«
Analyse für C22H31N3O4Cl2 (M β 472,40):
gefunden: 55,89 6,82 8,64 14,75
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2738539
Beiopiel 4
fö
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weiee wird aue
3,3~Diphenyl-propionsäureamidoxim und 3-Fiperidino-2-hydroxy
1-chlorpropan 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoxiin-dinydrochlorid
hergestellt. P.: 228 bis 230 0C (Isopropanol).
Analyse für C9^H.,N1O0Cl (M = 454,42)'
t C * H H % Cl Berechnet: 60,79 7,32 9,25 15,60
gefunden: 60,45 7,25 8,94 15,79 ·
Beiapiel 5
Auf die in Beiapiel 1 beschriebene Weise wird aus Nicotinsaureamidoxira und 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan
Q-(3-Piperidino~2-hydroxy-l-propyl)-nicotinsäureamidoxim-dibydrochlorid
hergestellt. F.: 204 °C (abs. Alkohol).
Analyse für C, .HOANA0?Clp (M = 351,27):
ic H (N Ϊ Cl
Berechnet: 47,87 6,89 15,95 20,19 gefunden: 47,59 7,00 15,64 19,89 .
LD50= 123 mg/kg Iy. (Maus). Das Produkt zeigt im Normaltest
eine schwache ß-blockierende Wirkung.
Il
Das nicotinsäure Salz kann aus Athylacetat kristallisiert
werden. F.: Ill 0C (Athylacetat).
Analyse für C0nH07N1-O. (M = 401,46) :
2J? <?' 5 4 XH % N
Berechnet: 59,83 6,77 17,44 gefunden: 59,80 6,92 17,23 ·
LD50: 250 mg/kg i.V. (Maus), An der Aortaspirale diabetischer
Tiere zeigt die Verbindung eine starke ß-blockierende Wirkung.
10,45 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim werden
in 40 ml 10 %iger Natronlauge warm gelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu 17,8 g
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3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan gegeben. Die Lösung
wird innerhalb einer halben Stunde tropfenweise zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgeraiech bei Raumtemperatur
8 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das ölige Produkt wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Athylacetat gelöst.
Durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas in diese Lösung kristallisieren 10,5 g 0-(3~Piperidino-2-hydroxy~l~propyl)·*
3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid. Das
Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch. P.: 201 bis 203 0C
5»2 g.3,4-Dimethoxyphenyl-acetaini(3oxim werden unter
Erwärmen in 40 ml 10 #iger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird innerhalb einer halben Stunde bei Raumtemperatur
in eine Lösung von 8,8 g 3-*Piperidino-2-hydroxy-l-chloi—
propan in 20 ml Benzol eingetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang nachgerührt und dann
über Nacht stehengelassen. Dann wird die benzolische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol
extrahiert. Die vereinigten bonaolischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, danach wird das Lösungsmittel
eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird auf die
im Beispiel 6 beschriebene Weise dos salzsaure Salz hergestellt.
Das erhaltene 0-(3-Fiperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim
ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.
5,2 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim werden in
einem Gemisch aus 40 ml 10 %iger Natronlauge und 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren innerhalb
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einer halben Stunde zu 8,8 g 3~Piperidino-2-hydroxy-1-chlorpröpan
getropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur peratur 8 Stunden lang gerührt und dann über Nacht
stehengelassen. Das Methanol wird eingedampft. Der Rückstand wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise
durch Extraktion mit Benzol und Salzbildung aufgearbeitet. Das erhaltene 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim~dihydrochlorid
ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.
Zu 2,72 g Benzamidoxim werden 40 ml Benzol und 0,8 g
staubfeines festes Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemische
wird unter einem Wasserabscheideaufsatz eine Stunde lang gekocht und währenddessen eine Lösung
von 4,5 g 3-Piperidino-2-hydroxy~l-chlorpropan in 10 ml
Benzol zußetropft. Nach 12-stündigem Kochen wird das
Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird in 20 ml 10 %iger Natronlauge aufgenommen. Das Ölige Produkt wird
mit Benzo], extrahiert. Nach Eindampfen des Benzols erhält
man 3,6 g 0-(3-Piperidino-2~hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim,
das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Zu e*neraus 2,3 g Natrium und 200 ml absolutem
Alkohol bereiteten Natriumäthylatlösung werden 15f5 g
4-Chlor-benzamidoxim gegeben. Zu dem Gemisch werden
bei 0/10 0C 9,3 g Epichlorhydrin getropft. Der Ansatz
wird bei 0/10 0C 8 Stunden lang gerührt und dann bei
der gleichen Temperatur über Nacht stehengelassen. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert, zu
dem Piltrat werden ;unter Rühren 8,6 g Piperidin getropft«
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur v/eitere 8 Stunden
lang gerührt, dann aufgekocht und das Lösungsmittel im
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Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 50 ml 5 %iger
Natronlauge versetzt und das ölige Material mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet, dann eingedampft und der Rückstand in absolutem Alkohol gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas
oder durch Zusatz von salzsaurem Alkohol werden 11,0 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-4-chlorbenzamidoxim-dihydrochlorid
erhalten. F.: 215 bis 217 0C (abs. Alkohol).
Analyse für C11-H94N1O9Cl, (M =* 384,73):
Berechnet: 4b,83 6,29 10,92 gefunden: 46,57 6,41 10,58 .
Die Verbindung zeigt in Normaltests eine schwache, in Diabetestests eine starke ß-blockierende Wirkung.
Aus Phenylacetamidoxim wird unter Verwendung voä ΐ;,
Diethylamin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Diäthylamino-2~hydroxy-l-propyl)-phenylacetamidoxim-dihydrochlorid
hergestellt. ρ·: 156-158 0C (Isopropanol).
fM β 352.30);
t Cl
20,12 20,10 ·
Aus Phenylacetamidoxim wird unter Verwendung von Piperidin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10
beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-phenylacetamidoxim-dihydrochlorid
hergestellt. P.: 198 bis 200 0C (abs. Alkohol).
Analyse für C1Z-H07NoO0Cl0 (M « 364,31):
X C * H % N % Cl Berechnet: 52,75 7,47 11,54 19,47
gefunden: 52,40 7,51 11,20 19,85
809809/1004
Analyse für | C15 | H7 | N3O2Cl2 | 7, | (M β H |
352,30); % N |
Berechnet: | 51 | ,14 | 7, | 73 | 11,93 | |
gefunden: | 50 | ,89 | 65 | 11,83 | ||
Beispiel | 12 |
JL
Beispiel 13 ^
Aus 4-Chlorphenyl-acetamidoxim wird unter Verwendung
von Morpholin als Aminkomponente auf die in Beispiel beschriebene Weise 0-(3"*Morpholino~2-hydroxy-l-propyl)-4-chlorphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid
hergestellt. F.: 175 bis 178 0C (abs. Alkohol).
Analyse für C1 cH^N^O^Cl^ (M = 400,73)*·
Bereclinet:
gefunden: 45,20 6,10 10,52 26,50
% C■ ' ' J% H Η % Cl
44,96 6,04 10,48 26,54
Aus 3,3-iJiphenyl-propionsäureamidoxim wird iinter
Verwendung von Isopropylarain als Aminkomponente auf die
in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3»3-diphenyl-propionsäureamidoximdihydrochlorid
hergestellt. F·: 179 0C (Aceton-Was-
ser-Gemisch) | C2iH31 | N3O2C] |
(M
ϊ Η |
= 428,39): i ν |
% | Cl |
Analyse für | JUiO I | ,29 | 9,81 | 16 | ,55 | |
Berechnet: | 58,58 | ,39 | 9,53 | 16 | ,70 | |
gefunden: | ||||||
L2, | ||||||
7 | ||||||
7 | ||||||
LDc0: 16,25 mg/kg i.V. (Maus). Die Verbindung zeigt an
der Aortaspirale diabetischer Tiere eine starke
ß-blockierende Wirkung,
ß-blockierende Wirkung,
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter
Verwendung von Diethylamin als Aminkomponente auf die
in Beispiel 10 beschriebene Weiee 0-(3-Diäthylamino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoximdihydrochlorid hergestellt. F.: 225 0C (Isopropanol),
Analyse für | CppH^oN^O, | ,Cl9 | (M = | 442,42) : |
Berechnet: | Ä,72 | " * % 7, |
H ' 52 |
% Cl 16,03 |
gefunden: | 59,68 | 7, | 55 | 16,07 |
809809/10OA
Aue 3,3-Diphenyl-propionsBureamidoxiBt wird unter
Verwendung von 2-Methylaminoätbanol als Aminkoraponente
0~[3-H^Kcthyl-M-(2-hydroxyäthyl)-aniino-2-hydroxy-l-propy11-3,3-diphenyl-propionsaurearaidoxira-dihydrochlorid
hergestellt. P.: 175 °C (Isopropanol).
Analyse für | C21 | H11N1O- | >C12% | (M - | 444,39): % N |
t | Cl |
Berechnet: | 56 | ,78 | 7, | 03 | 9,45 | 15 | •96 |
gefunden: | 56 | ,40 | 7, | 09 | 9,14 | 15 | ,92 |
i 37 mß/kg i.v. (Maus), Die Verbindung zeigt an der
Aortaspirale diabetischer Tiere eine starke ß-blockierende Wirkung,
Αιιε 3,3-Diplienyl-propionsäureainidoxira wird unter
Verwendung von Pyrrolidin als Aminkomponente auf die in
Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Fyrrolidino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäurearaidoxim~dihydrochlorid
hergestellt. F.: 218 0C (Isopropanol).
Analyse für C90H^1N^O5Cl9 (M = 440,40):
* IH % Cl
Berechnet: 59,§9 7,10 16,10 gefunden: 59,63 7,32 16,44 ·
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäurearnidoxim wird unter
Verwendung von Piperidin als Arainkomponente auf die in
Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoximdihydrochlorid
hergestellt. Das Produkt ist mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch und schmilzt nach
Umkristallisieren aus Isopropanol bei 228 bis 230 0C.
Aus 3,3-Dipheny1-propionsäureamidoxira wird unter
Verwendung von Heptamethylenimin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-
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Heptamethylenamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionsäureamidoxim-dihydrochlorid
hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 233 0C
schmilzt.
Analyse für C9CHo7N1O9Cl9 . (M » 482,48):
Berechnet: 62*, 24 7,73 14,70 gefunden: 61,94 7,70 14,74 ·
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäure-amidoxim wird unter
Verwendung von Morpholin als Aminokomponente auf die in Biispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Morpholino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäure-amidoxira-dihydrochlorid
hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225 0C schmilzt.
Analyse für C99H^1N1O,Cl9 (M * 456,40):
ί C * H * N * C1
Berechnet: 57,89 6,85 9,20 15,53 gefunden: 57,66 7,13 8,95 15,15
Aus 1-Naphthyl-acetamidoxim wird unter Verwendung
von Diäthylamin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Diäthylamino-2-hydroxy-l-propyl)-l-naphthyl-acetaraidoxim-hydrochlorid
hergestellt, das nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 150 bis 152 0C schmilzt.
Analyse für C,qH2ßN302Cl (M=365,89):
% C ί H % N JCl
Berechnet: 62,36 7,71 11,49 9.69 gefunden: 62,07 . 8,00 11,29 9,63 ·
Aus 1-Naphthyl-acetamidoxim wird unter Verwendung von Piperidin als Aminkomponente auf die in Beispiel 10
beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-1-naphthyl-acetamidoxim-hydrochlorid
hergestellt, das nach Umkristalli-
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**r
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eieren aus absolutem Alkohol bei 177 bis 179 C schmilzt.
Analyse für C20II28N3O2Cl (M « 377,89):
je Vh % ν Vci
Berechnet: 63,57 7;46 11; 12 9;38 gefunden: 63,58 7,59 11,47 9,60 ·
Zu einem Gemisch aus 4,0 g Benzamidoxim, 10 ml Wasser und 4,5 g Epichlorhydrin werden bei Raumtemperatur unter
Rühren innerhalb einer Stunde 20 ml 10 %ige Natronlauge zugesetzt· Das Gemisch wird weitere zwei Stunden gerührt,
dann mit 4,5 g Piperidin versetzt und erneut 8 Stunden lang gerührt. Danach wird das ölige Präparat mit Benzol
extrahiert. Nach Eindampfen der benzolischen Lösung erhält man 6,2 g 0~(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim,
das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
6,8 g Benzamidoxim werden in 40 ml 10 %iger Natronlauge
gelöst; zu der Lösung werden unter Rühren 9,5 g Epichlorhydrin gegeben. Da die Reaktion exotherm ist,
wird die Temperatur durch äußere Kühlung bei
°C gehalten. Das Gemisch wird zwei Stunden lang gerührt
,^dann^werdeji trQpfeHW«i&e^^j6__^_^ipjeridln^zugeeetsst.
Nach weiterem zweistündigen _.-Rühren"~wird das ölige
mit BjejMio^r-«xtra1ri^rTrNach dem Eindampfen des Benzole
werden 8,2 g
amidoxim erhalten. Das Produkt—Ist mit dem Produkt von
- -■ ■ j. —
Beispiel 1 identisch. ; ^ ^
6,8 g Benzamidoxim werden in 40 ml 10 %iger Natronlauge
gelöst. Der Lösung werden unter energischem Rühren 9»5 g Epichlorhydrin in 20 ml Benzol zugetropft· Das
Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt, dann mit 8,6 g Piperidin versetzt und bei Raumtemperatur i*sitM?eH3—~"
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Stunden gerührt. Dann wird die benzolische Phaee abgetrennt
und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzoliechen Lösungen werden eingedampft. Man erhält
0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l--pix)pyl)-benzamidoxim, das mit
dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch iet#
Beinpiel 26
6,8 £ Benzamidoxim werden in einem Gemisch aus 20 ml
10 %iger Ratronlauge und 20 ml Methanol gelöst. Unter
Rühren werden 9,5 g Epichlorhydrin tropfenweise zugegeben«
Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und anschließend mit 8,6 g Piperidin versetzt.
Der Ansatz wird 8 weitere Stunden gerührt. Dann wird das Methanol im Vakuum abgezogen und die ölige Substanz mit
Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Benzols erhält
man 7,2 g 0-(3-Piperidino~2-hydroxy-l-propyl)-benzaniidoxim,
das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Zu der Lösung von 5,2 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim
in 20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren 2,4 g Natrium-tert.-butylat gegeben. Dann werden tropfenweise
3,0 g fipichlorhydrin zugegeben und anschileBend
das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt·
Nach dem Zusatz von 2,5 g Piperidin in 60 ml Aceton wird der Ansatz erneut 8 Stunden lang gerührt und am Rückfluß
gekocht, schließlich mit 120 ml Athylacetat versetzt.
Durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas werden Μ,Ί g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid
kristallisiert, das mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist.
Aus 2-Phenyl-propionsäureamidoxim und 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan wird auf die in Beispiel 6 be-
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schriebene Weise 0-(3-Piperidino-2~hydroxy-l-propyl)-2-phenyl-propionsäureamidoxim-dihidrochlorid
hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225 °C
schmilzt. | ic | *" H | % N | * Cl |
Analyse : | 53,96 | 7;73 | 11,11 | 18,74 |
Berechnet: | 54,27 | 8,00 | 10,86 | 18,45 |
gefunden: | Beispiel 29 | |||
Aus 3-Cyclohexylamino-2-hydroxy-l-chlorpropan
(J.Org.Chem. 24, 615 (1959)) und Jiicotinsäureamidoxim
wird auf die in Beispiel 6 beschriebene V/eise 0-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinsäure-amidoxim
hergestellt, das nach Umkristallisieren aus einem Benzol-Toluol-Gemiech
bei 102 0C schmilzt.
Analyse für C15H34N4O2 (M=292,37):
Berechnet: 6?,i>2 8,27 19,16 gefunden: 61,44 8,23 18,89 .
1,38 g racemisches 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim
und 1,16 g d-Camphersulfonsäure werden in
I»
20 ml kochendem Athanoi^gelöst. Die Lösung wirdLimJVakuum
eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Butylacetat,
danach aus Athylacetat umkristallisiert. Man erhält O9A g d-fO-(^-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoximcamphersulfonat,
das bein.32^oC schmilzt.
Aus dem carnphersulfonsauren Salz wird in der üblichen Weise die Base freigesetzt urid dann aus dieser das
salzsaure Salz hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 196 0C. W559 ^« +6,3° (c-ltfin Wasser!. ^ ^
1,15 g metallisches Natrium werden in 100 ml abso-Il
lutem Äthanol gelöst und zu der Lösung 12,0 g 3,3-Diphenyl·
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propionsäureamidoxim gegeben« Zu dem kochenden Gemisch werden 13,2 g Z-Phenyl^-ieopropyl-S-chlormethyl-oxaeolidJji tropfenweise zugegeben. Dann wird der Ansatz weitere 16 Stunden
lang gekocht· Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit 110 ml 5n Salzsäure versetzt und am Rückfluß eine
Stunde lang gekocht· Dann wird die Losung mit Athylacetat
extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und mit 10 %iger Katriumhydroxydlösung alkalisch gemacht« Das ölartige Rohprodukt
wird mit Athylacetat extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Aceton gelöst und
die Lösung mit äthanolischer Salzsäure versetzt« Man erhält 7,0 g 0-(3-Isopropylandno-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionsäure-amidoxim-dlhydrochlorid, das bei 179 0C
schmilzt und mit dem Produkt von Beispiel 14 identisch ist.
Aus 2-Phenyl-propionsäureamidoxlm und 2-Phenyl-3-isopropyl-5-chlormethyl-oxazolidin wird auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydiOxy-l-piOpyl)-2-phenyl-propionsäureaiiddoxim-dihydrochlorid-hemihydrat hergestellt, das bei 168 0C schmilzt
(Aceton-Isopropanol-Gemisch)«
IJ 27 3 2 2t H "2 j N % C1
19,63 19,50 .
Berechnet: 49 | ,86 | 7 | ,öl | 11· | 63 |
gefunden: 49 | • 79 | 7 | ·57 | 11, | 61 |
Beispiel | 33 |
Aus Benzamidoxiffl und 2-methyl-oxazolidin wird auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-dihydrochlorid-faemihydrat hergestellt« F.: 173 bis 174 0C
Analyse für C1 ,HV1O0Cl0-O^ H0O (11=333,26) :
IcT
%*
* N * C1
gefunden: 47,05 7,13 12,41 21,54
809809/1004
Claims (9)
- -/(- . 273858$Ansprüche , .'\j 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel (1)OH Κ3*worin bedeuten:R Wasserstoff oder C1- bis C5-AIlCyIgegebenenfalls durch Hydroxyl oder Phenyl substituiertes oder abertuiertes C1- bis C^-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl,
- 2. ~h
R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält und/oder mit einemweiteren Ring kondensiert ist,
Ii
R eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe, aromatische oder heteroaromatische Gruppe, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, an die gegebenenfalls ein weiterer Ring ankondensiert ist,RJ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, C1- bis Cw-Alkoxy oder -Alkyl substituiertes C1- bis C1.-Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl undR Wasserstoff, C- bis C11-Alkyl oder Phenyl,m 0, 1 oder 2 undη 0, 1 oder 2,sowie ihre Salze.2. Verfahren zur Herstellung der 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1809809/ 1 00A27 3 8 5sowie ihrer Salze,dadurch gekennzeichnet, daß mana) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) R4-( CII)-(CH) -C-NIUR5 R6 N-OH <«>mit R , R , R , m und η wie in Anspruchin Gegenwart einer Base mit Aminen der allgemeinen Formel (IIIA) bzw. (UIB)X-CH2-CH-CH2-N ) (IIIA) X-CH2- CH-CJI2-N ) (IIIß) OH ^R3" Vo' R3>2 "?
mit R und R^ wie in Anspruch 1 und X gleich Halogenumsetzt oderb) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit Epichlorhydrin umsetzt und die gebildeten Amidoxime der allgemeinen Formel (V)R5 Rb N-O-CH2-CH - CH2 (V)mit R , R , R , m und η wie in Anspruchgegebenenfalls isoliert und dann mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)2 T
mit R und R-* wie in Anspruch 1umsetzt oder809809/10042738583 -c) die Alkalisalze von Amidoximen der allgemeinen Formel (II) mit 3-substituierten 2-Phenyl-5-chlormethyl-oxazolidinen der allgemeinen Formel (VI)(VI), 6"5C^Hbei denen R außer Wasserstoff alle Bedeutungen von2 "5
R und R haben kann,umsetzt und die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)R5 R6 N\ (VII)0-CH2C6H5ohne Isolieren hydrolysiert,wonach man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ggfs. mit anorganischen oder organischen Säuren zu ihren Salzen umsetzt und/oder aus ihren Salzen freisetzt. - 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser oder einem wäßrigen Medium, in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln oder einem eine wäßrige und eine organische Phase enthaltenden Reaktionsmedium ausführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3> dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10 und +140 0C ausführt.809809/1004
- 5. Verfahren zur Herstellung der Amidoxim-Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß mana) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit R , R^ und R sowie m und η wie in Anspruch 1 in Gegenwart einer Base mit Aminen der allgemeinen Formel (IIIA) bzw. (IIIB) mit R und RJ wie in Anspruch 1 und X gleich Halogen umsetztoderU c βb) Amidoxime der allgemeinen Formel (II) mit R , R , R , m und η wie in Anspruch 1mit Epichlorhydrin umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit R , R , R , m und η wie in Anspruch 1, ggfs. nach vorangegangener Isolierung, mit Aminen der allgemeinen Formel (IV) mit R und R^ wie in Anspruch 1 umsetzt,und die erhaltene freie Base ggfs. mit einer anorganischen oder organischen Säure zu ihrem Säureadditionssalz umsetzt und/oder aus dem Säureadditionssalz die Base freisetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser oder einem wäßrigen Medium, in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln oder einem eine wäßrige und eine organische Phase enthaltenden Reaktionsmedium ausführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10 und +140 0C ausführt.
- 8. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)809809/1004nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze als Wirkstoff neben üblichen Hilfe- und Trägerstoffen enthält.
- 9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder deren Salze mit in der Pharmakologie üblichen Träger- und Hilfsstoffen vermischt und zu Präparaten formuliert.809809/1004
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