DE2414498A1 - Verfahren zur herstellung von - eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu - 2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von - eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu - 2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden

Info

Publication number
DE2414498A1
DE2414498A1 DE2414498A DE2414498A DE2414498A1 DE 2414498 A1 DE2414498 A1 DE 2414498A1 DE 2414498 A DE2414498 A DE 2414498A DE 2414498 A DE2414498 A DE 2414498A DE 2414498 A1 DE2414498 A1 DE 2414498A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
amine
alkyl
acid
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2414498A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2414498B2 (de
Inventor
Ingomar Dipl Chem Dr Grafe
Walter Dipl Chem Dr Liebenow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heumann Ludwig and Co GmbH
Original Assignee
Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Ludwig and Co GmbH filed Critical Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority to DE19742414498 priority Critical patent/DE2414498B2/de
Publication of DE2414498A1 publication Critical patent/DE2414498A1/de
Publication of DE2414498B2 publication Critical patent/DE2414498B2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/86—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/89—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • "Verfahren zur Herstellung von [N,N-Dialkylamino-alkyl]-2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden" Die Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von N,N-Dialkylaminoäthyl-2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden der allgemeinen Formel I worin X Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R1, R2wR3 Wasserstoff, je eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 C-Atomen oder Benzyl-Gruppe, die untereinander oder mit R ringgeschlossen sein können, R4 eine Alkyl-, Alkenyl-,Aralkyl- oder Alkoxyalkyl gruppe, R5 u. R6 Wasserstoff oder Alkyl- oder Alkenylgruppen, die untereinander ringgeschlossen sein können, bedeuten.
  • Die Erfindung schließt auch Salze der Verbindung gemäß Formel I ein, z.B. Salze mit Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Alkalisalze, wenn R6 Wasserstoff bedeutet.
  • Es ist bekannt9 daß ein spezieller Vertreter dieser Verbindungen, das N- [(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl)-methyl -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid entsprechend der Formel 1 als ein ausgezeichnetes Psychotropioum, Spasmolyticum und Antiemeticum verwendet wird.
  • Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von Verbindung gen gemäß Formel I vorgeschlagen worden. Da Sulfamoylbenzoylchloride instabile Verbindungen sind (C.A.42, 4976 h (1948), U.M.Rodinoro, E.V. Varorskaya, J.gen.Chem. (UDSSR) 18, 110(1948), werden Schutzgruppen für den Sulfamoylrest eingesetzt, JA-PS 7 220 137 (ref.C.A.77, 151 701 (1973)). Meist wird allerdings die Stufe des Säurechlorids zur Bildung des Amids umgangen. So werden gemischte Anhydride (DE-OS 2 327 192, FR-PS 2 162 562) Säureimidozolide (DX-OS 1 595 915) Säurepyrazolide (ES-PS 387 808) Phosphorazaverbindungen (FR-PS 2 111 372) Isothiocyanate (DT-OS 2 327 414) aktivierte Ester (DT-OS 1 595 915) und Isoxazole (Franz. Medizinalpatent 5.916) zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 eingesetzt.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein besseres chemisches Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylbenzamiden zur Verfügung zu stellen, das verfahrenstechnisch einfacher und billiger durchgeführt werden kann und dessen Zwischenprodukte leicht gereinigt werden können, so daß Arzneimittel hoher Qualität erhalten werden.
  • Zur Losung dieser Aufgabe wird erfindungsgemäß eine 2-halogensubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel III mit einem Alkyl-, Alkenyl-, 3enzyl- oder Alkoxyalkylalkohol in Gegenwart von Kupfer und einem sekundären aliphatischen Amin, wie z.3. Dimethylamin, oder einem cycloaliphatischen Amin, wie z.B. Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin, unter Rückfluß erhitzt und dadurch eine verätherte Salicylsäure der allgemeinen Formel IV erhalten Die für die DurchfÜhrun£ dieses ersten Verfahrensschrittes bevorzugten Alkyl- oder Alkenylgruppen enthalten nicht mehr als 4 Kohlenstoff-atome, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-, bzw. Allyl- oder Crot.ylgruppen und können verzweigt sein. Bei dieser Reaktion tritt überraschenderweise nur ein IIalogenaustausch in der 2-Stellung der Benzoesäure der Formel III ein.
  • In fast quantitativer ausbeute erhält man bei der sich als zweiter Verfahrensschritt anschließenden Chlorsulfonierung ein Produkt der allgemeinen Formel V Im dritten Verfahrensschritt wird eine Benzoesäure dieser allgefluorid meinen Formel V mit einem Ammonium- oder Alkal/ oder Bifluorid in Wasser oder einem niedrigen Alkohol, wie z.B. Methanol, auf Rückflußtemperatur oder niedrigenz Temperatur erhitzt und so eine 5-Fluor-sulfonylbenzoesäure der allgemeinen Formel VI gewonnen, die in hydrophilen Lösungsmitteln umkristallisiert werden kann. Mi.t den üblichen Reagenzien (z.B. SOCl2, PO15, PCl3 und Oxalylchlorid) lassen sich die Verbindungen dieser Formel VI in einem vierten Verfahrensschritt in 5-Fluorsulfon/rl-benzoylchloride der Formel VII umsetzen. Sie stellen stabile, gut zu reinigende und kristalline Verbindungen dar.
  • Im fünften Verfahrensschritt wird darauf die Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel mit einem Diamin der allgemeinen Formel VIII z.B. N-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, umgesetzt und dadurch ein Hydrochlorid der allgemeinen Formel IX erhalten Dies sind stabile und kristalline Substanzen, die in hoher Reinheit anfallen.
  • Die Umsetzung des Fluorsulfonylaroylchlorids der Formel VII mit einem Amin der Formel VIII kann wegen der abgestuften Reaktivität besonders einfach in Gegenwart einer wässrigen Alkalicarbonatlösung nach der Methode von Schotten-Baumann erfolgen, wenn man die anfallende Base der Formal IX in einem inerten wasserunlöslichen Lösungsmittel aufnimmt.
  • Der sechste und letzte Verfahrensschritt betrifft die aminolyse der Fluorsulf onylgruppe mit ehem Amin der Formel X wobei X, R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die eingangs genannte Bedeutung haben. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel, in einem polaren Lösungsmittel. wie Alkoholen, Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder bei niedrig siedenden Aminen in Gegenwart ihrer Salpeter-, Fluorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phophor- und Essig-Säuresalze oder deren Gemischen bei 0o bis 400C erfolgen.
  • Ein besonderer Vorteil dieses erfindungsgemäßen Verfahrens be--steht darin, daß die Verfahrensschritte fünf und sehs auch im sogenannten "Eintopfverfahren" durchgeführt werden können, indem man zu einer Lösung des Fluorsulfonylaroylchlorids in einem inerten polaren Lösungsmittel zuerst stöchiometrische Mengen des Amins der Formel VIII und dann das Amin der Formel X zugibt und 30 in guter Reinheit die gewünschten Verbindungen der Formel I erhält.
  • Die Erfindung nutzt erstmals die abgestufte Reaktivität der Aroylchloride und Benzolsulfofluoride gegenüber aliphatischen Aminen aus, wohingegen alle bisher bekannten Verfahren zunächst eine SuB-amidgruppe einführen und dann zur Knüpfung der Säureamidbindung komplizierte Verfahren benötigen.
  • Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele im einzelnen erläutert. eben den bereits bekannten Benzamiden der allgemeinen formel 1 (DI-OS 2 327 192, 1 595 915) und speziell der Formel II sollen die in den Beispielen neu beschriebenen Verbindungen den weiten Anwendungsbereich der Erfindung veranschaulichen.
  • Verfahrens schritt 1 Beispiel 1 Herstellung von o-Anissäure gemäß der Formel IV: 780 g o-Chlorbenzoesäure und 5 g Kupfer werden in 3 1 absolutem Methanol unter Rückfluß gekocht, während ständig ein Strom von Dimethylamin in die Gasphase geleitet wird. Nach 10 h gibt man weitere 5 g Kupferpulver zu und leitet so lange Dimethylamin ein, bis kein Gas mehr aufgenommen wird. Dann gibt man 10 g Natriumsulfid in 50 ml Wasser zu und saugt ab. Zu der eingeengtentösung gibt man anschließend Salzsäure, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Wasser unter Zugabe von Natriumacetat-Eisessig um.
  • Ausbeute: 603 g = 79 % der Theorie Schmp.: 990C Beispiel 2 Herstellung von 4-Chlor-2-metho=.y-benzoesäure gemäß Formel IV: 477 g 2,4-Dichlorbenzoesäure und 2,5 g Kupfer werden in 1,5 1 absolutem Methanol analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Nach Fällung der Kupfersalze wird die Säure aus viel Wasser mit Ameisensäure gefällt.
  • Ausbeute: 233 g = 50 % der Theorie Schmp. 146 700 (i-Propanol) JR (KBr) 1680; 1248; 772; 679 Beispiel 3 Herstellung von 2-Allyloxy-4-chlorbensoesäure gemäß Formel IV: 19,1 g 2,4-Dichlorbenzoesäure, 18g Allylalkohol, 22 g Morpholin und 0,5 g I(upfer werden 8 h unter Rückfluß gekocht. Nun löst man in 200 ml Wasser, fällt das Schwermetall mit Natriumsulfid aus, gibt 30 g Aktivkohle zu und saugt ab.
  • Man säuert schließlich mit Ameisensäure an, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um.
  • Ausbeute: 10,6 g = 50 % der Theorie Schmp.: 87 - 890C Äquivalentgewicht: Ber. 212.7; gef. 208 JR: 30230; 3025; 1695; 1666; 1261; 1249.
  • Beispiel~4 Herstellung von 2-Benzyloxy-4-chlorsalicylsäure gemäß Formel IV: 19,1 g 2, 2,4-Dichlorbenzoesäure, 50 ml Benzylalkohol, 22g Morpholin und 0,5 g Kupfer werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Den überschüssigen Benzylalkohol vertreibt man mit Wasserdampf. Man säuert mit Salzsäure an, saugt ab und kristallisiert aus Toluol um.
  • Ausbeute: 12g = 46 % der Theorie Schmp.: 1200C Äquivalentgewicht: Ber. 262.8; gef. 257 JR (KBr) 3075; 2940; 2800; 2578; 1666, 1248; 842; 791; 772; 738; 697.
  • Beispiel 5 Herstellung von 4-Chlor-2-(2-methoxyäthoxy)benzoesäure gemäß Formel IV: Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 1 bei 10000 Reaktionstemperatur aus 38 g 2,4-Dichlorbenzoesäure und 1 g Kupfer in 200 ml Äthylenglycolmonomethyläther.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionslösung erfolgt nach bekannten Methoden.
  • Ausbeute: 24 g = 52 % der Theorie Schmp.: 900 (Wasser) Äquivalentgewicht: Ber. 2307, gef. 221 JR(KBr) 3444; 3275; 3112; 3090; 3050; 2990; 2928; 2930; 2890; 2818; 1920; 1735; 1725; 1240; 1228; 1195.
  • Verfahrensschritt 2 Beispiel 6 Herstellung von 5-Chlorsulfonyl-2-mathoxy-benzoesäure gemäß Formel V: Zu 903 ml Chlorsulfonsäure gibt man bei maximal 3000 867 g o-'Anissäure in kleinen Portionen unter gutem Rühren zu. Dann erwärmt man auf dem Wasserbad auf 50 - 60°C, hält 90 min. bei dieser Temperatur, gibt anschließend 515 ml Th Thionylchlorid langsam zu und hält zur Beendigung noch 2 h bei 60°C.
  • Die auf 40°C abgektililte Reaktionslösung gießt map langsam auf Eiswasser (in Portxnen zusetzen), und rührt anschließend 30 min.
  • bei - 5 bis OOC, saugt ab und wäscht mit 2ß 1 Eiswasser neutral.
  • Ausbeute: 1,414 kg = 5,66 Mol = 98 % der Theorie Schmp.: 140-5°C Eine Probe kann man aus Toluol umkristallisieren.
  • Schmp.: 1478oO; Zur weiteren Umsetzung kann das Rohprodukt eingesetzt werden.
  • JR (KBr) 3095;, 3015; 2950; 2895; 2630; 1710; 1675; 1375; 1248; 1180.
  • Beispiel 7 Herstellung von 4-Chlor-5-Chlorsulfonyl-2-methoxy-benzoesäure gemäß Formel V: 233 g 4-Chlor-2-methoxybenzoesäure werden analog Beispiel 6 mit 198 ml Chlorsulfonsäure und mit 113 ml Thionylchlorid behandelt.
  • Die Aufarbeitung erfolgt analog.
  • Ausbeute/ 267 g = 75 % der Theorie Schmp.: 168 (roh); 18800 (Prismen aus Toluol) JR (KBr) 1680; 1385; 1178; 627 Verfahrensschritt 3 Beispiel 8 Herstellung von 5-Fluorsulfonyl-2-methoxybenzoesäure gemäß Formel VI: 1,414 kg 5-Chlorsulfonyl-2-methoxybenzoesäure gibt man zu -fluorid 600 gKalium- in 2,5 1 Wasser. Unter Rühren erwärmt man auf dem Wasserbad 1 h auf 90 °C, läßt erkalten und saugt ab.
  • Rohausbeute: 1,213 kg = 92 % der Theorie Man Kristallisiert aus Alkohol/Wasser um.
  • Ausbeute: 1,052 kg = 76,a % der Theorie Schmp.: 162 °C (Nadeln) JR (KBr) 5096; 3037; 3007; 2960; 1710; 1710; 1402; 1214; 790; 781; 770.
  • Beispiel 9 Herstellung von 4-Chlor-5-fluorsulfonyl-2-methoxy-benzoesäure gemäß Formel IV: Aus 57 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-2-methoxybenzoesäure und 17,4 g Kaliumfluorid in 50 ml H2O erhält man unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 8 schließlich 42,5 g = 80% der Theorie der oben genannten Verbindung.
  • Schmp.: 192-3°C (Toluol) JR (KBr) 1680; 1400; 1208; 811.
  • Verfahrens schritt 4 Beispiel 10 Herstellung von 5-Fluorsulfonyl-2-methoxy-benzoylchlorid gemäß Formel VII: 1,075 kg 5-Fluorsulfonyl-2-methoxybenzoesäure werden in 1,5 1 Chlorbenzol und 20 ml Dimethylformamid unter Rühren suspendiert und auf 50 - 60 0C erwärmt. Unter gutem Rühren tropft man langsam 430 ml Thionylchlorid zu. Danach erwärmt man kurz auf 700C und füllt mit Petroläther auf 5 1 auf. Man kuhlt stark ab, saugt ab und wäscht mit 1 1 Petroläther nach.
  • Ausbeute : 1,118 kg = 96,2 % der Theorie Schmp.: 780C JR ( KBr) 3084; 3025; 2980; 2947; 2896; 2850; 2850; 1782; 1421; 1212; 1101.
  • Beispiel 11 Herstellung von 4-Chlor-5-fluorsulfonyl-2-methoxybenzoylchlorid gemäß Formel VII: Unter analogen Bedingungen erhält man aus der Säure gemäß Beispiel 9 die oben genannte Verbindung.
  • Schmp.: 740C JR (KBr) 3108; 3088; 3000; 2950; 1764; 1416; 1219; 775.
  • Verfahrensschritt 5 Beispiel 12 Herstellung von N-Diäthylamino-5-fluorsulfonyl-2-methoxybenzamid gemäß Formel IX: 127,3 g 5-Fluorsulfonyl-2-methoxybenzamid werden in 0,5 1 Essigester abs. gelöst. Bei maximal + 10°C gibt man 58,1 g N,N-Diäthyläthylendiamin in 0,2 1 abs. Essigester tropfenweise zu. Man rührt 30 min. bei Raumtemperatur und saugt ab.
  • Ausbeute: 171,3 g = 93% der Theorie Schmp.: 14700 JR (KBr) 3350; 3075; 2975; 2940; 2580; 2478; 1650; 1410; 1209; 770; 752.
  • Beispiele 13 bis 20 Herstellung von weiteren Verbindungen gemäß Formel IX analog Beispiel 12:
    - Lösungs- Schmelz- Aus-
    mittel mitte punkt beute
    13.
    so5 0
    2 1101 J)ichlor- 127 0 90%
    1 äthan
    FS02 CH3 02es
    14.
    0orri41-0H20H2 . 1101 Trichlor- 790C 67
    BSo290CH3
    3
    15.
    GONH-CH;Z-CH,-
    | l äthylen
    FS02+OCH3
    16.
    00NH0H20112I112)6 z 1101 E 109510j 95° 83s
    PSO29OCH3
    17.
    m CORH-CH2-CH2-N-(CH352 1101 Essig- 11000 85
    Fso29oa Ç
    Produkt |Lösungs- Schmelz- Aus-
    mittel punkt beute
    18.
    1101 . O . HCl Trichlor- Ö1 nicht
    äthylen äthylen
    FSC, OCHc
    19.
    " CONH-CE2~ . 1101 i,2 15700 97,'
    1 97
    BS°2 äthan CH3 äthan
    20.
    Ol g 00N 2-a52- . 1101 Trichlor- 13100 76,'
    äthylen
    BS02 -s 00113
    Verfahrensschritt 6 Beispiel 21 Herstellung von N(N'-Äthyl-2-pyrrolidinylmethylmethylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid gemäß Formel I: 125 g Ammoniumnitrat werden bei o°C unter Rühren mit ZE3 gesättigt.
  • Während mit einem Ammoniakstrom die Sättigung aufrecht erhalten wird, tropft man 140 g N(N'-thyl-2-prolidinylmethyl)-2-methoxy-5-fluorsulfonyl-benzamidhydrochlorid in 165 ml Formamid zu, ohne + 5°C zu überschreiten. Man rührt 2 h bei 0°C und 12 h bei Raumtemperatur. Darauf gießt man in 1 1 Eiswasser und saugt ab. Man kristallisiert aus 1 1 Wasser mit 250 ml Methylcellosolve um.
  • Ausbeute: 98 g = 78 % der Theorie Schmp.: 177,9 - 179,4°C (Korr) JR 3375;, 3280; 3118; 3020; 2973; 2948; 2877; 2810; 1622; 1591; 1554; 1488; 1341; 1188; 1174.
  • Kristallisiert man aus verd. Salzsäure um, erhält man das Hydrochlorid.
  • Schm.: 235 - 600 Analog verläuft die Reaktion auch in flüssigem Ammoniak.
  • Beispiele 22 bis 29 Herstellung weiterer Verbindungen gemäß Formel I
    Verbindung Lösungs- Schmelz- Aus-
    mittel punkt beute
    22.
    H2NSO zu CONH-CH2CH2N (C2H5)2 Formamid 11878000 76%
    Methanol
    0H ÆCH3 Wasser 2:1
    3
    23.
    HNSO CONX-CH ax N (OH) Formamid - 17600 58%
    2 > 2 2 32 Aethanol
    Wasser 2 Wasser 1:1
    0113
    Verbindung Lösungs- Schmelz- Aus-
    mittel punkt beute
    24.
    H2N-S02. COIBE-CH2 Formamid 71%
    Pomnamid 209-210,7 71
    OCR, sOCH3 CH3 solve
    -3 Wasser 1:1
    25.
    H2IfS02 4 coim-oH2o112N J Dimethyl- 21200 70ffi0
    W OCH3 formamid Methylcello-
    solve
    26.
    H2N502 0112 N Dimethyl- 12600 68%
    H2RSOZ formamid Äthanol
    ClS > OCH3 Wasser
    27.
    H2NS02 COWHCH CH BT O Dimethyl- 980C 60%
    N 0
    li | 2 2 v formamid Äthanol
    Wasser 3:1
    28.
    H2NS02 t COIGHCH2CH2 \ H2)6 Formamid 1thaeol 192ob
    Ir N43H2)6 Äthanol 62%
    29.
    H,SO, Dimethyl- 1890C 67,so
    22 - 0011 aX 9 formamid i-Propanol
    I0011 = Wasser 1:2
    s tCH
    3
    Beispiele 30 bis 32 Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I ohne Isolierung der Zwischenstufe gemäß Formel IX: Zu 0,1 Mol 2-Alkoxy-5-fluorsulfonylbenzoylchlorid gemäß Formel VII in 50 ml Lösungsmittel tropft man bei maximal + 5°C 0,1 Mol des Amins gemäß Formel VIII zu, rührt 30 min. bei 50G und gibt dann mindestens 0,2 Mol des Amins gemäß Formel X zu oder leitet es gasförmig ein. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur erwärmt man 30 min. auf 60°O und gießt in 150 ml Eiswasser und 20 g Soda, saugt ab und kristallisiert um.
    Amin gemäß Formel VIII Amin ge- Lösungs- E Schmelz- Aus-
    1iLB rnit-tel punkt beute
    aomel Ii I
    30.
    H2ll0H2 - 5> n IED limethyl- 177°O 70 %
    Lormamiol
    C2H5
    31.
    31. |
    1121'1-0112-0112-N (0211 DXthy1- 3)1mt'hyl- 104es! 60 %
    2 2 5 amin formamid Benzol od.
    Methanol
    32. TJasser
    H21T0H20H2N (C2Hs)- Piperi- imethyl- 7100 78 %
    o din formamid i-Propa-
    od."ceton nol 70 Q
    Wasser

Claims (8)

  1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von [N,N-Dialkylamino-alkyl] - 2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden der allgemeinen Formel I und deren Salze worin X Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R1, R2, R3 Wasserstoff, je eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 C-Atomen oder eine Benzylgruppe, die untereinander oder je mit R ringgeschlossen sein können, R4 eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppe, R5u. R6 Wasserstoff oder Alkyl- oder Alkenylgruppen, die untereinander ringgeschlossen sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-halogensubstituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel III mit einem Alkyl-, Alkenyl-, Benzyl- oder Alkoxyalkylalkohol in Gegenwart von Kupfer und einem sekundären aliphatischen Amin, wie z.B. Dimethylamin, oder einem cycloaliphtischen Amin, wie z.B. Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin, zu einer substituierten verätherten Salicylsäure der allgemeinen Formel IV umsetzt, dieæVerbindung chlorsulfoniert und anschließend Alkohol in Wasser oder einem niedrigen/mit einem Fluorid umsetzt und daraus in bekannter Weise das Säurehalogenid der Formel VII gewinnt das man darauf mit einer stöchiometrischen enge eines Amins der Formel VIII zu einem Hydrochlorid der allgemeinen Formel IX und dieses schließlich mit einem Amin der Formel X umsetzt, worin X, li, R1 R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannte Bedeutung haben.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fluorsulfonylsalicylätheramid der Formel IX mit einem Amin der Formel X in einem polaren Lösungsmittel, wie vorzugsweise Formamid oder Dimethylformamid, oder auch Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphosphatsäuretriamid oder einem niedrigen Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes der Salpeter-, Fluorwasserstoff- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosnhor-, Ameisen - oder Essigsäure oder deren Gemischen bei o° bis 40°C umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Fluorsulfonylaroylchlorids der Formel VII zu einem Hydrochlorid der Formel ZX mit stöchiometrischen Mengen des Amine der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel vornimmt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gelennzeichnet, daß man die Umsetzung des Fluorsulfonylaroylchlorids der Formel VII mit stöchiometrischen Mengen des Amins der Formel VIII in einem inerten wasserunlöslichen Lösungsmittel in Gegenwart einer wäßrigen Alkalicarbonat-Lösung bei maximal 10°C vornimmt.
  5. 5, V Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Fluorsulfonylaroylchlorids der Formel VII in Formamid oder Dimethylformamid zunächst mit stöchiometrischen Mengen des Amins der Formel VIII und anschließend mit dem Amin der Formel X chne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IX vornimmt.
  6. 6. Verfahren nadi einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die verätherte Chlorsulfonylsalicylsäure der ormel V, worin und die Bedeutungen nach Anspruch 1 Haben, mit einem Alkali- oder Ammoniumfluorid im Molverhältnis 1: 1,5 bis 1:2 in Wasser oder einem niedrigen Alkohol oder deren Gemischen nahe deren Siedetemperatur umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einem Alkali- oder Ammoniumbifluorid im Molverhältnis 1:0,8 bis 1:1 in Wasser oder einem niedrigen Alkohol oder deren Gemischen nahe deren Siedetemperatur vornimmt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 2-halogensubstituierten Benzoesäure der Formel III in Gegenwart von Kupfer bevorzugt mit Dimethylamin oder Morpholin vornimmt.
DE19742414498 1974-03-26 1974-03-26 Verfahren zur Herstellung von N- [(l-Äthyl-2pyrrolidinyl)-methyl] -2- alkoxy-5sulfamoylbenzamidderivaten Withdrawn DE2414498B2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742414498 DE2414498B2 (de) 1974-03-26 1974-03-26 Verfahren zur Herstellung von N- [(l-Äthyl-2pyrrolidinyl)-methyl] -2- alkoxy-5sulfamoylbenzamidderivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742414498 DE2414498B2 (de) 1974-03-26 1974-03-26 Verfahren zur Herstellung von N- [(l-Äthyl-2pyrrolidinyl)-methyl] -2- alkoxy-5sulfamoylbenzamidderivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2414498A1 true DE2414498A1 (de) 1975-10-02
DE2414498B2 DE2414498B2 (de) 1980-10-09

Family

ID=5911205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742414498 Withdrawn DE2414498B2 (de) 1974-03-26 1974-03-26 Verfahren zur Herstellung von N- [(l-Äthyl-2pyrrolidinyl)-methyl] -2- alkoxy-5sulfamoylbenzamidderivaten

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2414498B2 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004574A1 (de) * 1978-03-18 1979-10-17 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxy-3-naphthoesäureamide und deren Verwendung als Kupplungskomponenten in Diazotypiematerialien
EP0171636A1 (de) * 1984-08-14 1986-02-19 RAVIZZA S.p.A. Pharmakologisch aktive Piperazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0520815A2 (de) * 1991-06-27 1992-12-30 Nippon Chemical Industrial Company Limited Verfahren zur Herstellung von ortho-Alkoxybenzoesäure

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004574A1 (de) * 1978-03-18 1979-10-17 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxy-3-naphthoesäureamide und deren Verwendung als Kupplungskomponenten in Diazotypiematerialien
EP0171636A1 (de) * 1984-08-14 1986-02-19 RAVIZZA S.p.A. Pharmakologisch aktive Piperazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US4940793A (en) * 1984-08-14 1990-07-10 Ravizza S.P.A. Pharmacologically active piperazino derivatives
EP0520815A2 (de) * 1991-06-27 1992-12-30 Nippon Chemical Industrial Company Limited Verfahren zur Herstellung von ortho-Alkoxybenzoesäure
EP0520815A3 (en) * 1991-06-27 1993-03-03 Nippon Chemical Industrial Company Limited Method for producing ortho-alkoxybenzoic acid
US5344968A (en) * 1991-06-27 1994-09-06 Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. Method for producing o-alkoxybenzoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DE2414498B2 (de) 1980-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0039844A2 (de) Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Derivaten des (+)-Cyanidan-3-ols
DE2809720C2 (de)
DE2141616C3 (de) Oxazole- und Oxazine eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2414498A1 (de) Verfahren zur herstellung von - eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu - 2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
DE2429745C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Triacetonamin
DE69707860T2 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
DE2841644C2 (de)
DE69829613T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Heteroarylcarbonsäureamiden und -estern
DE2721643A1 (de) Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
DE2429746C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Triacetonamin
DE3002553A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6,7- dimethoxy-4-amino-2-eckige klammer auf 4-(2-furoyl)-1-piperazinyl eckige klammer zu chinazolinhydrochlorid
EP0694534A1 (de) 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH553193A (en) Prepn of 1 4-benzodiazepine 4-oxides from novel oximes
DE1643458C3 (de) N-(2-Alkoxybenzoyl)-p-aminobenzoesäure-aminoalkylester sowie deren quartäre Methylammoniumderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT367394B (de) Verfahren zur herstellung neuer indanderivate
DE1240873B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsaeure-hydroxamiden
DE2166118A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)-4-amino-5-halogenbenzamiden
CH597149A5 (en) 2-Carboxy- and 2-tri:fluoromethyl 4-amino-benzaldehyde derivs.
AT368153B (de) Verfahren zur herstellung des neuen n-(1'-allylpyrrolidin-2'-yl-methyl)-2-methoxy-4,5- azimidobenzamides und seiner saeureadditionssalze
DE1795489C (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1 H Benzo-2,3 thiazinon (4) dioxyds (2,2) Ausscheidung aus 1545900
DD216466A1 (de) Verfahren zur herstellung von glucopyranosylthionicotinonitrilen
DE2447201A1 (de) Verfahren zur herstellung von acetoacetamid-n-sulfofluorid
DD234001A1 (de) Verfahren zur herstellung von thiocarbonylimidoyllactamen

Legal Events

Date Code Title Description
8263 Opposition against grant of a patent
8230 Patent withdrawn