Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminobenzaldehydverbindungen der Formel
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in der Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenyl oder R1 und R2 zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen, heterocyclischen Ring und X Carbonyl oder Trifluormethyl bedeuten.
Stellen die Substituenten R1 und R2 Alkylgruppen dar, so können sie geradkettige oder verzweigte Alkylreste sein.
Beispiele für solche Alkylreste sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl oder n-Dodecyl. Stellen die R-substituenten Alkoxyalkylgruppen dar, so enthalten diese zweckmässig 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jeder der Alkyleinheiten. Bevorzugte Alkoxyalkylreste sind ,B-Meth- oxyäthyl oder ss-Äthoxyäthyl. Beispiele für Cycloalkyl in der Bedeutung von R1 und R2 sind Cyclopentyl oder vorzugsweise Cyclohexyl. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten in der Benzyl- bzw. Phenylgruppe sind z. B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Halogene, wie z. B. Fluor, Brom oder vor allem Chlor.
Beispiele für diese araliphatischen bzw. aromatischen Reste sind p-Methylbenzol, o- oder p-Chlorbenzyl, o- oder p-Nitrobenzyl, o- oder p-Tolyl, Xylyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl oder o- oder p-Nitrophenyl.
Wenn R1 und R2 zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest darstellen, so ist dieser beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidino, Pipecolino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino.
X ist vorzugsweise Carboxyl.
Im Vordergrund des Interesses stehen Aminophthalaldehydsäuren der Formel (1), in der X die Carboxylgruppe und R1 und R2 gleich sind und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Benzyl bedeuten. Unter diesen Aminophthalaldehydsäuren sind vor allem solche besonders hervorzuheben, in denen R1 und R2 beide Methyl oder Benzyl darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Z Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Phenyl oder vorzugsweise die Gruppe der Formel
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bedeutet und R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit Formamiden, wie z. B. Dimethyl- oder Diäthylformamid oder N-Methyl- oder N-Äthylformanilid, in Gegenwart eines Säurehalogenids umsetzt. Unter den Ausgangsstoffen der Formel (2) sind die Säureanhydride der Formel (2a) bevorzugt, die, wie es aus der Formel hervorgeht, auch als gemischte Anhydride, d. h. als Anhydride aus zwei verschiedenen Säuren, eingesetzt werden können.
Als Säurehalogenide können Säurebromide oder vorzugsweise Säurechloride der phosphorigen oder schwefligen Säure, der Phosphorsäure, der Schwefelsäure, der Kohlensäure oder Oxalsäure in Betracht kommen. Mit Vorteil verwendet man Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder vorzugsweise Phosgen oder insbesondere Phosphoroxichlorid.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (2a) und (2b) mit den Formamiden kann bei einer Temperatur zwischen -10 und +1200 C, vorzugsweise zwischen 20 und 100" C, vorgenommen werden. Es ist vorteilhaft, wasserfreie Bedingungen einzuhalten. Als Reaktionsmedium kann ein Überschuss des Formamids oder des Säurehalogenids verwendet werden, jedoch kann auch, insbesondere im Falle gasförmiger Säurehalogenide, ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel zugesetzt werden.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht:
Cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol; Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Dioxan, Diäthyläther, Glykoldimethyläther oder Tetrahydrofuran.
Diese Umsetzung wird in der Regel so durchgeführt, dass man zuerst das Formamid und das Säurehalogenid reagieren lässt und dann die Verbindung der Formel (2a) oder (2b) zugibt. Man kann jedoch auch alle Reaktionsteilnehmer, d. h.
die Verbindung der Formel (2a) oder (2b), das Formamid und das Säurehalogenid gleichzeitig zusammengeben. Die Isolierung des Endproduktes der Formel (1) erfolgt in allgemein bekannter Weise, z. B. durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in Eiswasser, gegebenenfalls unter Abstumpfen der Mineralsäuren mit einer alkalischen Verbindung, z. B. Alkalimetallhydroxiden oder Alkalimetallcarbonaten, Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages, Waschen und Trocknen sowie gegebenenfalls durch Extraktion mit geeigneten, organischen Lösungsmitteln und/oder Umkristallisieren des Produktes.
Flüssige Endprodukte können ebenfalls durch Extraktion mit geeigneten, organischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, gewonnen und gegebenenfalls durch Destillation gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formeln (2a) und (2b) sind bekannt oder können nach konventionellen Methoden hergestellt werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel (2a) sind diejenigen, in denen Z den das N- gegebenenfalls substituierte 3-Alninobenzoesäureanhydrid bildenden Rest der Formel (3) bedeutet.
Die Benzoesäureanhydride können durch Erhitzen der entsprechenden Benzoesäureverbindungen mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder mit einem der oben genannten Säurehalogenide, vorzugsweise Phosphoroxichlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Alkalicarbonaten oder tertiären Stickstoffbasen, erhalten werden.
Als Beispiele für Ausgangsstoffe der Formeln (2a) und (2b) seien genannt:
3 -Dimethylaminobenzoesäureanhydrid
3-Diäthylaminobenzoesäureanhydrid 3 -Dipropylaminobenzoesäureanhydrid
3 -Dibenzylaminobenzoesäureanhydrid
3 -Dimethylaminobenzoesäure-essigsäureanhydrid 3 -Dimethylaminobenzotrifluorid
3-Diäthylaminobenzotrifluorid und
3 -Dibenzylaminobenzotrifluorid
Die neuen Verbindungen der Formel (1) stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen, Pig- menten, optischen Aufhellern, Pflanzenschutzmitteln und Arzneimitteln dar.
Insbesondere können sie als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Farbbildnern der Triarylmethan- und Latonreihe eingesetzt werden, wobei sich vor allem die Phthalaldehydsäuren für die Bildung von Laktonringen besser eignen als die entsprechenden Carbonsäureester.
In den folgenden Beispielen sind Prozente Gewichtsprozente.
Beispiel 1
18,6 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser zu 40 ml Dimethylformamid langsam zutropfen gelassen. Sodann wird diese Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man unter Eiskühlung 13,0 g 3-Dimethylaminobenzoesäureanhydrid zu, erwärmt das Reaktionsgemisch auf 50 C und hält es 5 Stunden bei dieser Temperatur. Danach erhöht man die Temperatur auf 75 C und rührt für weitere 5 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur giesst man die Reaktionslösung in 300 ml Wasser und stellt die wässrige Lösung mit 30%igem Ammoniakwasser auf pH 2-3 ein. Die saure Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird eingedampft, wonach der ölige Rückstand unter Behandlung mit siedendem Wasser und Tierkohle gelöst und die heisse Lösung filtriert wird.
Aus der wässrigen Lösung kristallisieren 1,7 g 2-Carboxy4-dimethylaminobenzaldehyd (5 -Dimethylamino-phthalde- hydsäure). Das kristalline Produkt wird abfiltriert und bei 60 C im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt ist mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Phthalaldehydsäure identisch.
Das gemäss dem Beispiel als Ausgangsprodukt eingesetzte 3-Dimethylaminobenzoesäureanhydrid wird wie folgt hergestellt:
82,6 g 3-Dimethylaminobenzoesäure werden während 5 Stunden bei Siedetemperatur mit einem fünffachen Überschuss an Essigsäureanhydrid behandelt. Hierauf wird das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wäscht man mit einer 5 %igen Natriumcarbonatlösung und filtriert anschliessend durch kalziniertes Natriumsulfat.
Durch Zugabe von Hexan zur Chloroformlösung fallen 37,7 g 3-Dimethylaminobenzoesäureanhydrid als schwach gelbliche Kristalle aus.
Beispiel 2
27 g Phosphoroxychlorid werden unter Kühlung in einem Eisbad zu 150 ml Dimethylformamid gegeben und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 47,5 g 3-Dimethylaminobenzotrifluorid zu und rührt die Reaktionslösung für 15 Stunden bei 60 C. Nach weiteren 3 Stunden bei 80" C wird die Reaktionslösung in 800 ml Eiswasser gegossen und mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 1 gestellt, wobei ein schwach gelbes, kristallines Produkt ausfällt.
Dieses wird abfiltriert und bei 50 C im Vakuum getrocknet.
Man erhält 12,6 g 2-Trifluormethyl-4-dimethylaminobenzaldehyd. Diese Verbindung schmilzt bei 81-83" C.
Analyse: C1OH1ONOF3 berechnet: C 55,4 H 4,6 N 6,4% gefunden: C 55,4 H 4,8 N 6,3%
The present invention relates to a process for the preparation of substituted aminobenzaldehyde compounds of the formula
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in which R1 and R2 are independently hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 carbon atoms or optionally substituted benzyl or phenyl or R1 and R2 together with the nitrogen atom connecting them have a 5- or 6-membered structure , heterocyclic ring and X is carbonyl or trifluoromethyl.
If the substituents R1 and R2 represent alkyl groups, they can be straight-chain or branched alkyl radicals.
Examples of such alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, n-hexyl, n-octyl or n-dodecyl. If the R-substituted alkoxyalkyl groups represent, these suitably contain 1 to 4 carbon atoms in each of the alkyl units. Preferred alkoxyalkyl radicals are B-methoxyethyl or ß-ethoxyethyl. Examples of cycloalkyl in the meaning of R1 and R2 are cyclopentyl or, preferably, cyclohexyl. Any substituents present in the benzyl or phenyl group are, for. B. alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl with 1 to 4 carbon atoms, nitro or halogens, such as. B. fluorine, bromine or especially chlorine.
Examples of these araliphatic or aromatic radicals are p-methylbenzene, o- or p-chlorobenzyl, o- or p-nitrobenzyl, o- or p-tolyl, xylyl, o-, m- or p-chlorophenyl or o- or p -Nitrophenyl.
If R1 and R2 together with the common nitrogen atom represent a heterocyclic radical, this is, for example, pyrrolidinyl, piperidino, pipecolino, morpholino, thiomorpholino or piperazino.
X is preferably carboxyl.
In the foreground of interest are aminophthalaldehyde acids of the formula (1) in which X is the carboxyl group and R1 and R2 are the same and denote alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclohexyl or benzyl. Of these aminophthalaldehyde acids, particular mention should be made of those in which R1 and R2 both represent methyl or benzyl.
The inventive method consists in that one compound of the formula
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wherein Z is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl, phenyl or preferably the group of the formula
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means and R1 and R2 have the meaning given, with formamides, such as. B. dimethyl or diethylformamide or N-methyl or N-ethylformanilide, in the presence of an acid halide. Among the starting materials of the formula (2), the acid anhydrides of the formula (2a) are preferred which, as can be seen from the formula, also as mixed anhydrides, i.e. H. as anhydrides from two different acids can be used.
Acid bromides or, preferably, acid chlorides of phosphorous or sulphurous acid, phosphoric acid, sulfuric acid, carbonic acid or oxalic acid can be considered as acid halides. Oxalyl chloride, oxalyl bromide, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or preferably phosgene or in particular phosphorus oxychloride are advantageously used.
The reaction of the compounds of the formulas (2a) and (2b) with the formamides can be carried out at a temperature between -10 and +1200 ° C., preferably between 20 and 100 ° C. It is advantageous to maintain anhydrous conditions an excess of the formamide or the acid halide can be used, but it is also possible, especially in the case of gaseous acid halides, to add a solvent which is inert under the reaction conditions.
Examples of suitable solvents are:
Cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as. B. cyclohexane, benzene, toluene or xylene; Chlorinated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride; Ethers such as dioxane, diethyl ether, glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran.
This reaction is usually carried out by first allowing the formamide and the acid halide to react and then adding the compound of the formula (2a) or (2b). However, one can also use all reactants, i. H.
the compound of formula (2a) or (2b), the formamide and the acid halide are brought together simultaneously. The end product of the formula (1) is isolated in a generally known manner, for. B. by pouring the reaction mixture into ice water, optionally blunting the mineral acids with an alkaline compound, e.g. B. alkali metal hydroxides or alkali metal carbonates, filtering off the precipitate formed, washing and drying and optionally by extraction with suitable organic solvents and / or recrystallization of the product.
Liquid end products can also be obtained by extraction with suitable organic solvents, e.g. B. chloroform, obtained and optionally purified by distillation.
The compounds of the formulas (2a) and (2b) are known or can be prepared by conventional methods. Preferred compounds of the formula (2a) are those in which Z denotes the radical of the formula (3) which forms the N- optionally substituted 3-alninobenzoic anhydride.
The benzoic anhydrides can be prepared by heating the corresponding benzoic acid compounds with acetic anhydride, acetyl chloride or with one of the above acid halides, preferably phosphorus oxychloride, in the presence of an acid-binding agent, such as. B. alkali carbonates or tertiary nitrogen bases can be obtained.
Examples of starting materials of the formulas (2a) and (2b) include:
3-dimethylaminobenzoic anhydride
3-Diethylaminobenzoic anhydride 3-Dipropylaminobenzoic anhydride
3-dibenzylaminobenzoic anhydride
3-Dimethylaminobenzoic acid acetic anhydride 3 -Dimethylaminobenzotrifluoride
3-diethylaminobenzotrifluoride and
3 -dibenzylaminobenzotrifluoride
The new compounds of formula (1) are valuable intermediates for the production of dyes, pigments, optical brighteners, crop protection agents and pharmaceuticals.
In particular, they can be used as starting materials for the production of color formers of the triarylmethane and latone series, the phthalaldehyde acids in particular being more suitable than the corresponding carboxylic acid esters for the formation of lactone rings.
In the following examples, percentages are percentages by weight.
example 1
18.6 ml of phosphorus oxychloride are slowly added dropwise to 40 ml of dimethylformamide while stirring and cooling with ice water. This mixture is then stirred for 2 hours at room temperature. Then, while cooling with ice, 13.0 g of 3-dimethylaminobenzoic anhydride are added, the reaction mixture is heated to 50 ° C. and kept at this temperature for 5 hours. The temperature is then increased to 75 ° C. and the mixture is stirred for a further 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution is poured into 300 ml of water and the aqueous solution is adjusted to pH 2-3 with 30% ammonia water. The acidic solution is extracted three times with chloroform. The chloroform solution is evaporated, after which the oily residue is dissolved by treatment with boiling water and animal charcoal and the hot solution is filtered.
1.7 g of 2-carboxy4-dimethylaminobenzaldehyde (5-dimethylamino-phthalaldehyde) crystallize out of the aqueous solution. The crystalline product is filtered off and dried at 60 ° C. in vacuo. This product is identical to the phthalaldehyde acid obtained in Example 1.
The 3-dimethylaminobenzoic acid anhydride used as the starting product according to the example is prepared as follows:
82.6 g of 3-dimethylaminobenzoic acid are treated with a five-fold excess of acetic anhydride at the boiling point for 5 hours. The excess acetic anhydride is then distilled off in vacuo and the residue is taken up in chloroform. The chloroform phase is washed with a 5% sodium carbonate solution and then filtered through calcined sodium sulfate.
By adding hexane to the chloroform solution, 37.7 g of 3-dimethylaminobenzoic anhydride precipitate as pale yellowish crystals.
Example 2
27 g of phosphorus oxychloride are added to 150 ml of dimethylformamide with cooling in an ice bath and then stirred for 1 hour at room temperature. Thereafter, 47.5 g of 3-dimethylaminobenzotrifluoride are added and the reaction solution is stirred for 15 hours at 60 ° C. After a further 3 hours at 80 ° C., the reaction solution is poured into 800 ml of ice water and adjusted to pH 1 with 10% sodium hydroxide solution, whereby a pale yellow, crystalline product precipitates.
This is filtered off and dried at 50 ° C. in vacuo.
12.6 g of 2-trifluoromethyl-4-dimethylaminobenzaldehyde are obtained. This compound melts at 81-83 "C.
Analysis: C1OH1ONOF3 calculated: C 55.4 H 4.6 N 6.4% found: C 55.4 H 4.8 N 6.3%