DE2412525A1

DE2412525A1 - Verfahren zur herstellung von carboxylderivaten, insbesondere solche aus der gruppe halbsynthetischer penicilline

Info

Publication number: DE2412525A1
Application number: DE2412525A
Authority: DE
Inventors: Luis Falcao Da Fonseca
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1973-03-16
Filing date: 1974-03-15
Publication date: 1974-09-26
Also published as: CA1022159A; ATA217974A; JPS49125388A; ZA741758B; AR207562A1; ES424558A1; GB1449535A; AT343800B; FR2221456A1; IT1067250B; FR2221456B3

Description

Patentanwalt . .

Dipl.-Ing. E. Eder
Dipl.-Ing. K. Schieschke ' ' 9 A

8München 13, Elisabethstraße 34 > £.H

Anwaltsakte 8634-

INSTITUTO LUSO-FARiIACO, S.A.R.L. Rna do Quelhas, 8, Lissabon, Portugal-

Verfahren zur Herstellung von Carboxvlderivatan,·

insbesondere solche aus der Gruppe halbsynthetischer . Penicilline

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxylderivaten der allgemeinen Formel

R₁ - CH ~ CO - NH - CH - HC u NH- O = C H-i—Ca*- COOR₂ R₁ - CH - CO - NH - CH - HCT

II

NH₂' · : Ji H Ji - CH₂ - COOCH₃

c I

-COOR₂

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ORIGIMAi INSPECTED

oder ,

CE"--. CO-KH-CH-HC - CI-T£~

- CIL

COOE₂

in der R^ für eine der folgenden Gruppen steht* Ci ~ ~

Cl

) y'jt

und Rp eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

" ^CH2 "'■? ~

oder „

CH₂OCO - R,

III

OK

bedeutet, in der R^, R, und R^ jevreils für ein Wasserstoff atom oder für eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen und Rg eine der folgenden Gruppen bedeutet:

- CH₃; - GS₂ -

';- CH

; ■- (CH₂)₃ - CH₃;/- C "(CH^)₃; - CH (CH₂ -'CHj

oder

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ORIGINAL INSPECTED

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Derivat der allgemeinen Formel

- CH - CO - NH -r GH - HC

vir

,· : R₁- gh - co -m- gh-h

- COOCIL

COOI^

oder,-

R₁- 6H -' CO - NH - GH - HC -CH

-ι ;: :l I

■*

-1

COOB₂

in der R^ und Rp die obige Bedeutung besitzen und R^ für die CHö· Gruppe steht, hydrolisiert. Diese Hydrolyse wird in Gegenv/art eines sauren Mediums-durchgeführt, in einem -dipolaren protischen lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln mit den gleichen Eigenschaften, sowie bei Raumtemperatur oder darunter unter solchen Bedingungen, daß eine gleichzeitige Hydrolyse der Estergruppe nicht eintritt bzw. möglich ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, VIII oder IX v/erden ihrerseits erhalten, indem man eine Verbindung der

allgemeinen Formel::..;

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ORIGINAL INSPECTED

-' CH --CQ_:-"HH - CH - HC

¹V

	CH₃ ;	- ·
	3
CH	-' COO

R₁ - CH - CO

CH-HC " GE₀

COOCH₃

₁ - CH - CO -

Ii

COO^- Rc

•3SH - CH - HC CH,

Ii ¹V

^ O

- ca,

VI

COO

in der R.» und Ry die obige Bedeutung haben un d R„ für ein Alkali- oder tertiäres Ammoniumkation steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ,

X- CH₂ -C - R₁, (A) oderX -'CH₂ O CO-R^ (B);

in der R , R/., Rc und R^ die obige Bedeutung besitzen und ■x H y ο

X eine austauschbare Gruppe, beispielsweise ein Chlor- Bromoder Jodatom oder eine Acyloxy- oder Arylsulfonylgruppe ^

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ORtGINAL iNSPtCTED

bedeutet, in einem dipolaren aprotischen organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit einem dipolaren Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Alkali- oder Trialkylamaoniumjodid. ■ ■ bei einer Temperatur von 10 bis 50⁰C während einer Zeitspanne von nicht mehr als 15 h umsetzt.

Einige dieser Verbindungen sind .Antibiotika mit einem breiten antibakteriellen Spektrum und gehören zu der Gruppe der ■halbsynthetischen Penicilline, die.in Folge ihrer leichten Absorption bei peroraler Applikation und in Folge der Hydrolysebedingungen im Körper hohe Konzentrationen im Blut und im Gewebe liefern. · ' ·■ ' '

BeisTDiel ' . '

Herstellung von D-3, 3-Dimethyl-6-(2-methylenämir&2-phenyl-■acetamida)-y-oxo-A-thia-l-azabicyclo -(5,-2,Q^he-ptan-g-carbon- · säüre-pivalovloxymethyl-ester.

Zu einer Lösung aus 19,2 g (0,05 Mol) Natrium-D-3,3-dimethyl-6-(2-methylenamin^-2-.phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-(5,2,0)-heT3tan-2-carboxylat und 5,5 g Triäthylamin-hydrochlorid in 75 cm^ Dimethylformamid in einem 250 cm -Kolben bei einer Temperatur von 40⁰C wurden 10 cm^ Chlormethylpivalat gegeben u ni das Ganze unter mechanischem Rühren während 5 h auf 30 C er\-rarmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Rühren in überschüssiges Eis-¥asser-Gemisch eingetropft. Dieses Gemisch wurde über Naöht bei 0 bis 3°C unter kontinuierlichem Rühren gehalten; der gebildete kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, die Kristalle wurden mit Wasser und Eis gewaschen und dann bei 30°C im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden 23,3 g (Ausbeute 98 %) D-3,3-dimethyl-6-(2-methylenainii*)-2-phenylacetamidö-7-oxo-'4-thia -1-azabicyclo- {3,2,0.)-heptan-2-carboieansäure-pivaloyloxymethylester, Fp 169-170⁰C, /~ο^7 _D ⁺ 52,3° (c= 1- % in Methylenchlorid) mit IR-Spektrua wie in der beigefügten Zeichnung gezeigt (Fig,1), ,-

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Analyse:

C. H " N . S

Ber.für C₂₅H₂₉O₆Ii₃S: 58,OS 6,15 8',84 6,76 % Get.: 58,10" 6,12 8,63 6,51 %

In einem Srleniaeyer-Kolben v/urden 4,75· g (0,01 Mol) 0.33 oben erhaltenen Esters bei Rauatesiparatur in. 4,75 cs^ Methanol, und 10 cm 1n Salzsäure in Isopropanol (hergesteXlt aus 0,1 Mol Salzsäure a 37 % aufgefüllt Mit Isopropanol auf. 100 cm ) gelöst. Das Gemisch, wurde bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt und ein ÜberschuS an Äth3rläther in kleinen Anteilen zugegeben, bis das Ganze D-3_r3-Biiaethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamid4 -7-OXo-^tM, -1-a^aljicyclo -(_s 3'j 2,0 )-heptan-2-carbonsäure-pivaloylox^siethylester-hydrochldrid ausgefallen v/ar. Man ließ den Hiederscnlag auskristallisieren; darauf wurden die Kristalle unter veraindertea Druck abfiltriert, mit Athyläther gewaschen und getrocknet. Fp 160-3°C; /]*Γ/ ψ +191° (c= 1 % in destilliertem Wasser mit IR-Spektruin wie in Fig. 2 der beigefügten Zeichnung.

Analyse:

C H Ef S Cl

Ber. für C₂₂H₂₉OgN₃S, HCl: 52,84 6,05 8,40 6,41 7,09 %

Gef.: 52,86-6,00 8,32 6,45 7,13 %

DtpL--r.->."H. Edar ■DipL-ing-. :'.-Sch;s 8 Münciisn IC, Uisab3li«siraße

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Claims

DipL - "~- Ξ- r.der
Dipl.-!ng. K. Schloschke
8München13EHssbsih3traBe34 _ „ _

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Carboxyldarivaten der

allgemeinen Formel-

R₁ -GH - GO -HH - CH - HC C^

I I I ■

R₁-CH-CO-HH-CH-HG _^

^NH2 " * ^°—■ ^Nv ß - CH₂-COOCH,

⁰ /Nr

■ I "

" . - ;'■ COOR₂ - , -

oder o · -

R₁ - CH - CO - HH - CH - HC ^: . C

ι ι r

COOR₂ -

in der FL eine· der folgenden Gruppen bedeutet

- 2 409339/1043

ORIGINAJL INSPECTED

oder -

- OI

und Rp für eine Gruppe der allgemeinen Formel

P ■

•■■■-■■^;;;:V-

^oder -" ^CH2^0G0"-?

steht, in der R,, R^ und R- jev/eils für ein Wasserst off atom oder für eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen und Rg eine der folgenden Gruppen bedeutet
~ j - CH₂ -

. CH₃J- C(C^ )₃f - CH (CH₂ -

dadurch gekenn.-zeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

In₁ -, CH - CO - NH - CH - HC -C

-CH - COCf R

Κ-";'.Λ ■■■.-.■·

^; R₁ ■ - CH - CO - NH - -CH - HC

!;■·[ ·: :-■■ ■' ■: ν . ■ ■ .

C00CH3 .

\ coo

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ORIGINAL INSPECTED

oder

-'CH - CO - NH"-"cH - HC

N-
2 .

.C-

VI

COQ"* R₀ ⁴*

in der R^ die obige Bedeutung hat,- Ry eine Methylengruppe ist und Rg für ein Alkali- oder tertiäres Ammoniumkation steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

χ -.CiI₂ - c .--.;

(A)

oder, X - Cf

- R/

(B)

in der R-,, R^, R- und Rg die obige Bedeutung besitzen und X eine austauschbare Gruppe wie ein Chlor- Brom- oder Jodatom oder eine Acyloxy- oder Arylsulfonylgruppe ist zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

- CH- CO - NH - CH - HC

•Ν-

ν-

■CH - COOH₂

VIi

• #

m I.

-CO - NH- CH

- HC

H₂ - "

VIII-I

I f.-

-N Z - CH₂

■ COOR₂ '■■■"■■; '

- COOCH₃

• ι

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ORIGINAL INSPECTED

CH- CO - KH--CH - HG" --------

; R₁ - C

^;-";'^:_Ί■■:." i . I· I - · /IXi

■-.,•ι

in der R^, Rp u*i«i H^ Vis oben definiert sind., umse-czT; und die erhaltene Verbindung einer selektiven Säurenydrolyse unterwirft. . .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man die.jUmsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV", Y, VI mit einer Verbindung der- allgemeinen Formel A oder B bei einer Temperatur nicht über 50°C während einer Zeitspanne von nicht mehr als 15 h in. einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus einem dipolaren Lösungsmittel mit einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkali-odids oder Srdalkaiijodids durchführt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII, VIII oder IX aus einem dipolaren protischen. Lösungsmittel kristallisiert und die gebildeten Kristalle mit einem polaren Lösungsmittel wäscht und trocknet. ■ ' -
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder "2, dadurch g. e ke nn. ζ e i. chnet , daß man eine Verbindung · der allgemeinen Formel VII, VIII oder IX der Säurehydrolyse in einem dipolaren protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Lösungsmittelamit gleichen Eigenschaften durchführt, eine Reaktionszeit von nicht mehr als 15 min und eine Temperatur von nicht mehr als 40⁰C einhält und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, II oder III durch Zugabe eines nicht-polaren Lösungsmittels aus dem Reaktionsmedium ausfällt und isoliert.

Patenten

■ ' DIpL-Ing. EyEdef