DE2412525A1 - Verfahren zur herstellung von carboxylderivaten, insbesondere solche aus der gruppe halbsynthetischer penicilline - Google Patents
Verfahren zur herstellung von carboxylderivaten, insbesondere solche aus der gruppe halbsynthetischer penicillineInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Patentanwalt . .
Dipl.-Ing. E. Eder
Dipl.-Ing. K. Schieschke ' ' 9 A
Dipl.-Ing. K. Schieschke ' ' 9 A
8München 13, Elisabethstraße 34 > £.H
Anwaltsakte 8634-
INSTITUTO LUSO-FARiIACO, S.A.R.L.
Rna do Quelhas, 8, Lissabon, Portugal-
insbesondere solche aus der Gruppe halbsynthetischer
. Penicilline
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Carboxylderivaten der allgemeinen Formel
II
NH2' · : Ji H Ji - CH2 - COOCH3
c
I
-COOR2
409839/1043
ORIGIMAi INSPECTED
oder ,
CE"--. CO-KH-CH-HC - CI-T£~
- CIL
COOE2
in der R^ für eine der folgenden Gruppen steht*
Ci ~ ~
Cl
) y'jt
und Rp eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
" CH2 "'■? ~
oder „
CH2OCO - R,
III
OK
bedeutet, in der R^, R, und R^ jevreils für ein Wasserstoff
atom oder für eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen und Rg
eine der folgenden Gruppen bedeutet:
- CH3; - GS2 -
';- CH
; ■- (CH2)3 - CH3;/- C "(CH^)3; - CH (CH2 -'CHj
oder
409839/1043
ORIGINAL INSPECTED
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein
Derivat der allgemeinen Formel
- CH - CO - NH -r GH - HC
vir
,· : R1- gh - co -m- gh-h
- COOCIL
COOI^
oder,-
R1- 6H -' CO - NH - GH - HC -CH
-ι ;: :l I
■*
-1
COOB2
in der R^ und Rp die obige Bedeutung besitzen und R^ für die
CHö· Gruppe steht, hydrolisiert. Diese Hydrolyse wird in
Gegenv/art eines sauren Mediums-durchgeführt, in einem -dipolaren
protischen lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln mit den gleichen Eigenschaften, sowie bei
Raumtemperatur oder darunter unter solchen Bedingungen, daß eine gleichzeitige Hydrolyse der Estergruppe nicht eintritt
bzw. möglich ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, VIII oder IX v/erden ihrerseits erhalten, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel::..;
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ORIGINAL INSPECTED
-' CH --CQ:-"HH - CH - HC
1V
CH3 ; | - · | |
3 | ||
CH | -' COO | |
R1 - CH - CO
CH-HC " GE0
COOCH3
1 - CH - CO -
Ii
COO- Rc
•3SH - CH - HC CH,
Ii 1V
^ O
- ca,
VI
COO
in der R.» und Ry die obige Bedeutung haben un d R„ für ein
Alkali- oder tertiäres Ammoniumkation steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ,
X- CH2 -C - R1, (A) oderX -'CH2 O CO-R^ (B);
in der R , R/., Rc und R^ die obige Bedeutung besitzen und
■x H y ο
X eine austauschbare Gruppe, beispielsweise ein Chlor- Bromoder Jodatom oder eine Acyloxy- oder Arylsulfonylgruppe ^
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ORtGINAL iNSPtCTED
bedeutet, in einem dipolaren aprotischen organischen Lösungsmittel
oder in einem Gemisch aus einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel mit einem dipolaren Lösungsmittel gegebenenfalls
in Gegenwart von Alkali- oder Trialkylamaoniumjodid. ■ ■
bei einer Temperatur von 10 bis 500C während einer Zeitspanne
von nicht mehr als 15 h umsetzt.
Einige dieser Verbindungen sind .Antibiotika mit einem breiten
antibakteriellen Spektrum und gehören zu der Gruppe der ■halbsynthetischen Penicilline, die.in Folge ihrer leichten
Absorption bei peroraler Applikation und in Folge der Hydrolysebedingungen
im Körper hohe Konzentrationen im Blut und im Gewebe liefern. · ' ·■ ' '
BeisTDiel ' . '
Herstellung von D-3, 3-Dimethyl-6-(2-methylenämir&2-phenyl-■acetamida)-y-oxo-A-thia-l-azabicyclo -(5,-2,Q^he-ptan-g-carbon-
· säüre-pivalovloxymethyl-ester.
Zu einer Lösung aus 19,2 g (0,05 Mol) Natrium-D-3,3-dimethyl-6-(2-methylenamin^-2-.phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-(5,2,0)-heT3tan-2-carboxylat
und 5,5 g Triäthylamin-hydrochlorid in 75 cm^ Dimethylformamid in einem 250 cm -Kolben
bei einer Temperatur von 400C wurden 10 cm^ Chlormethylpivalat
gegeben u ni das Ganze unter mechanischem Rühren während 5 h auf 30 C er\-rarmt. Nach beendeter Reaktion wurde das
Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Rühren in überschüssiges
Eis-¥asser-Gemisch eingetropft. Dieses Gemisch wurde über Naöht bei 0 bis 3°C unter kontinuierlichem Rühren gehalten; der gebildete kristalline Niederschlag wurde abgesaugt,
die Kristalle wurden mit Wasser und Eis gewaschen und dann bei 30°C im Vakuum getrocknet. Erhalten wurden
23,3 g (Ausbeute 98 %) D-3,3-dimethyl-6-(2-methylenainii*)-2-phenylacetamidö-7-oxo-'4-thia
-1-azabicyclo- {3,2,0.)-heptan-2-carboieansäure-pivaloyloxymethylester,
Fp 169-1700C, /~ο^7
D + 52,3° (c= 1- % in Methylenchlorid) mit IR-Spektrua wie
in der beigefügten Zeichnung gezeigt (Fig,1), ,-
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Analyse:
C. H " N . S
Ber.für C25H29O6Ii3S: 58,OS 6,15 8',84 6,76 %
Get.: 58,10" 6,12 8,63 6,51 %
In einem Srleniaeyer-Kolben v/urden 4,75· g (0,01 Mol) 0.33
oben erhaltenen Esters bei Rauatesiparatur in. 4,75 cs^ Methanol,
und 10 cm 1n Salzsäure in Isopropanol (hergesteXlt aus
0,1 Mol Salzsäure a 37 % aufgefüllt Mit Isopropanol auf.
100 cm ) gelöst. Das Gemisch, wurde bei Raumtemperatur
10 min lang gerührt und ein ÜberschuS an Äth3rläther in kleinen
Anteilen zugegeben, bis das Ganze D-3r3-Biiaethyl-6-(2-amino-2-phenylacetamid4
-7-OXo-^tM, -1-a^aljicyclo -(s 3'j 2,0 )-heptan-2-carbonsäure-pivaloylox^siethylester-hydrochldrid
ausgefallen v/ar. Man ließ den Hiederscnlag auskristallisieren;
darauf wurden die Kristalle unter veraindertea Druck abfiltriert,
mit Athyläther gewaschen und getrocknet. Fp 160-3°C;
/]*Γ/ ψ +191° (c= 1 % in destilliertem Wasser mit
IR-Spektruin wie in Fig. 2 der beigefügten Zeichnung.
Analyse:
C H Ef S Cl
Ber. für C22H29OgN3S, HCl: 52,84 6,05 8,40 6,41 7,09 %
Gef.: 52,86-6,00 8,32 6,45 7,13 %
DtpL--r.->."H. Edar
■DipL-ing-. :'.-Sch;s
8 Münciisn IC, Uisab3li«siraße
409839/1043
Claims (3)
- DipL - "~- Ξ- r.der
Dipl.-!ng. K. Schloschke
8München13EHssbsih3traBe34 _ „ _PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Carboxyldarivaten derallgemeinen Formel-R1 -GH - GO -HH - CH - HC C^I I I ■R1-CH-CO-HH-CH-HG _^NH2 " * ^°—■ Nv ß - CH2-COOCH,0 /Nr■ I "" . - ;'■ COOR2 - , -oder o · -R1 - CH - CO - HH - CH - HC : . Cι ι rCOOR2 -in der FL eine· der folgenden Gruppen bedeutet- 2 409339/1043ORIGINAJL INSPECTEDoder -- OIund Rp für eine Gruppe der allgemeinen FormelP ■•■■■-■■;;;:V-oder -" CH20G0"-?steht, in der R,, R^ und R- jev/eils für ein Wasserst off atom oder für eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen und Rg eine der folgenden Gruppen bedeutet
~ j - CH2 -. CH3J- C(C^ )3f - CH (CH2 -dadurch gekenn.-zeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelIn1 -, CH - CO - NH - CH - HC -C-CH - COCf RΚ-";'.Λ ■■■.-.■·; R1 ■ - CH - CO - NH - -CH - HC!;■·[ ·: :-■■ ■' ■: ν . ■ ■ .C00CH3 .\ cooA09839/1043ORIGINAL INSPECTEDoder-'CH - CO - NH"-"cH - HCN- - 2 ..C-VICOQ"* R0 4*in der R^ die obige Bedeutung hat,- Ry eine Methylengruppe ist und Rg für ein Alkali- oder tertiäres Ammoniumkation steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelχ -.CiI2 - c .--.;(A)oder, X - Cf- R/(B)in der R-,, R^, R- und Rg die obige Bedeutung besitzen und X eine austauschbare Gruppe wie ein Chlor- Brom- oder Jodatom oder eine Acyloxy- oder Arylsulfonylgruppe ist zu einer Verbindung der allgemeinen Formel- CH- CO - NH - CH - HC•Ν-ν-■CH - COOH2VIi• #m I.-CO - NH- CH- HCH2 - "VIII-II f.--N Z - CH2■ COOR2 '■■■"■■; '- COOCH3• ι409839/1043ORIGINAL INSPECTEDCH- CO - KH--CH - HG" --------; R1 - C;-";':_Ί■■:." i . I· I - · /IXi■-.,•ιin der R^, Rp u*i«i H^ Vis oben definiert sind., umse-czT; und die erhaltene Verbindung einer selektiven Säurenydrolyse unterwirft. . .2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man die.jUmsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV", Y, VI mit einer Verbindung der- allgemeinen Formel A oder B bei einer Temperatur nicht über 50°C während einer Zeitspanne von nicht mehr als 15 h in. einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus einem dipolaren Lösungsmittel mit einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkali-odids oder Srdalkaiijodids durchführt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII, VIII oder IX aus einem dipolaren protischen. Lösungsmittel kristallisiert und die gebildeten Kristalle mit einem polaren Lösungsmittel wäscht und trocknet. ■ ' -
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder "2, dadurch g. e ke nn. ζ e i. chnet , daß man eine Verbindung · der allgemeinen Formel VII, VIII oder IX der Säurehydrolyse in einem dipolaren protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Lösungsmittelamit gleichen Eigenschaften durchführt, eine Reaktionszeit von nicht mehr als 15 min und eine Temperatur von nicht mehr als 400C einhält und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, II oder III durch Zugabe eines nicht-polaren Lösungsmittels aus dem Reaktionsmedium ausfällt und isoliert.Patenten■ ' DIpL-Ing. EyEdef
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US10745417B2 (en) | 2016-08-12 | 2020-08-18 | The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation | Composition for hardening soft tissue |
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Cited By (3)
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